Ритуксимаб в лечении ревматических болезней. Cредства иммунотерапевтические Имеют ли противоревматические препараты хорошие побочные эффекты

Для цитирования: Насонов Е.Л. Эффективность и безопасность ингибиторов фактора некроза опухоли–a при ревматоидном артрите // РМЖ. 2008. №24. С. 1602

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое воспалительное заболевание суставов, распространенность которого в популяции составляет около 1%, а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Изучение РА приобретает общемедицинское значение, поскольку создает предпосылки для расшифровки фундаментальных механизмов развития и совершенствования фармакотерапии других распространенных заболеваний человека (атеросклероз, сахарный диабет 2 типа, остеопороз и др.), патогенетически связанных с хроническим воспалением .

Лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины . У многих пациентов даже раннее начало моно- или комбинированной терапии традиционными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) не всегда замедляет прогрессирование деструкции суставов, даже несмотря на положительную динамику клинических показателей активности воспаления . Все это явилось серьезным стимулом для совершенствования подходов к фармакотерапии РА, основанных на современных медицинских технологиях и расшифровке фундаментальных механизмов развития ревматоидного воспаления .

Особое значение в патогенезе РА и других хронических воспалительных заболеваний человека придают фактору некроза опухоли (ФНО)-a - наиболее хорошо изученному представителю группы так называемых «провоспалительных» цитокинов. ФНО-a проявляет многочисленные «провоспалительные» эффекты (рис. 1), которые имеют фундаментальное значение в иммунопатогенезе РА .

Прогресс биологии и медицины в конце XX века расширил возможности фармакотерапии РА . Были разработаны принципиально новые противовоспалительные лекарственные средства (ЛС), объединяющиеся общим термином «генно-инженерные биологические препараты» . К ним в первую очередь относятся ингибиторы ФНО-a , блокирующие биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне: химерные (инфликсимаб - ИНФ) и человеческие (адалимумаб - АДА) моноклональные антитела к ФНО-a и этанерцепт (ЭТН) (рис. 2), которые рассматриваются, как одни из наиболее эффективных ЛС для лечения РА .

ЭТН представляет собой гибридную молекулу состоящую из ФНО рецептора (Р) с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом Ig1 человека (рис. 2). Димерная структура ФНОР в молекуле ЭТН обеспечивает более высокую аффинность препарата к ФНО-a , что, в свою очередь, определяет более выраженную конкурентную ингибицию активности ФНО-a , по сравнению с мономерным растворимым ФНОР, присутствующим в биологических жидкостях. Наличие в молекуле ЭТН Fc фрагмента IgG способствует более длительному периоду жизни препарата в циркуляции, чем мономерного ФНОР. ЭТН конкурентно ингибирует связывание ФНО-a и ФНО-b (лимфотоксин-a ) с мембранным ФНОР, отменяя тем самым биологический эффект ФНО, а его эффективность доказана на различных экспериментальных моделях воспаления, включая артриты, напоминающие РА человека .

Фармакокинетика ЭТН не зависит от пола и возраста пациентов, не меняется на фоне комбинированной терапии с метотрексатом (МТ) . Необходимость в титровании дозы при поражении почек или печеночной недостаточности отсутствует. Клинически значимых лекарственных взаимодействий ЭТН с дигоксином и варфарином не отмечено.

Высокая эффективность и приемлемая безопасность ЭТН доказана в серии рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (РПКИ) и их открытой фазы , при их мета-анализе и в процессе длительного применения препарата в реальной клинической практике (данные национальных регистров) . Рассмотрим наиболее важные из них.

Важные результаты получены в исследовании TEMPO (Trial of Etanrecept and Methotrexate with radiological patients outcome) , в которое были включены 682 пациента с достоверным РА (средняя продолжительность болезни 6 лет). Открытая фаза этого исследования и анализ полученных результатов продолжаются по настоящее время. В контролируемой фазе исследования пациенты были рандомизированы на 3 группы. Группу 1 составили пациенты, получавшие монотерапию ЭТН, группу 2 - пациенты, получавшие монотерапию МТ (до 20 мг в нед.), группу 3 - пациенты, получавшие комбинированную терапию ЭТН и МТ. Установлено, что эффективность комбинированной терапии (ACR, DAS, DAS28 и HAQ) и частота развития ремиссии была существенно выше, чем монотерапии как ЭТН, так и МТ через 24, 52 и 100 нед. терапии (p<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

Недавно были проанализированы результаты 4-лет--него наблюдения за пациентами, продолжившими участие в открытой фазе исследования TEMPO, среди которых у 55 пациентов к лечению МТ был добавлен ЭТН, у 76 - МТ к ЭТН, а 96 - продолжили комбинированную терапию ЭТН и МТ . Исходно у пациентов, получавших монотерапию МТ или ЭТН, была умеренная активность заболевания, а у пациентов, получавших комбинированную терапию - низкая. К концу 4-го года частота ремиссии у пациентов группы 1 увеличилась с 23,6 до 41,8% (р<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0,05), а у пациентов группы 3 - с 37,6 до 50% (p<0,01).

Эти данные убедительно свидетельствует о высокой эффективности комбинированной терапии ЭТН и МТ в процессе длительного лечения у пациентов с РА, которая сохраняется и даже нарастает к концу 4-го года непрерывной терапии. Кроме того, при недостаточной эф-фективности МТ добавление ЭТН позволяет достигнуть хорошего клинического эффекта, что расширяет терапевтические возможности фармакотерапии РА в долгосрочной перспективе.

Хотя МТ рассматривается как «золотой стандарт» лечения РА, у многих пациентов лечение оказывается недостаточно эффективным, имеются противопоказания к лечению или развиваются побочные эффекты, диктующие необходимость отмены МТ . У ряда пациентов хорошей альтернативой МТ может быть сульфасалазин (СУЛЬФ), который относится к числу весьма эффективных БПВП. Это послужило основанием для проведения РКИ (The Etanercept Study 309 ), в которое вошли 254 пациента, рандомизированных (2:1:2) на 3 группы: монотерапия СУЛЬФ (n=50), монотерапия ЭТН (n=103) и комбинированная терапия ЭТН и СУЛЬФ (n=101) . Критериями включения в исследование были высокая активность болезни (≥6 болезненных и припухших суставов, утренняя скованность ≥45 мин., СОЭ≥28 мм/ч, СРБ≥20 мг/л), несмотря на лечение СУЛЬФ. Установлено, что монотерапия ЭТН и комбинированная терапия ЭТН и СУЛЬФ была достоверно более эффективна, чем монотерапия СУЛЬФ по критериям ACR (p<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

В открытом проспективном исследовании O`Dell J.R. и соавт. оценили эффективность комбинированной терапии ЭТН с наиболее часто применяемыми БПВП, такими как СУЛЬФ (n=50), гидроксихлорохин (n=50) и внутримышечные соли золота (n=19), у пациентов с неэффективностью монотерапии этими препаратами. Во всех группах пациентов отмечено достоверное снижение клинической активности по критериям ACR20, 50 и 70 (к 24 и 48 нед.) без существенного различия между группами. В целом клинический ответ по ACR20 наблюдался к 24 нед. у 67%, а к 48 нед. - у 54% пациентов. Частота побочных эффектов была сходной с данными, полученными в процессе других исследований, частота прерывания лечения из-за побочных эффектов составила 9%.

Представляют несомненный интерес данные Finckh A. и соавт. , которые провели детальный анализ когорты пациентов, получавших ингибиторы ФНО-a и другие БПВП (база данных Swiss Clinical Quality Management in Rheumatoid Arthritis). Всего в анализ было включено 1218 пациентов (из 2097, вошедших в базу данных), среди которых 842 получали ингибиторы ФНО-α в сочетании с МТ (31% ЭТН), 260 - в сочетании с лефлуномидом (32% ЭТН) и 116 - с другими БПВП (45% ЭТН). При этом достоверных различий между сравниваемыми группами пациентов как в отношении длительности лечения, эффективности (клинической и рентгенологической), так и частоты побочных эффектов не выявлено.

Эти данные указывают на потенциальную возможность монотерапии ЭТН (при невозможности назначить МТ) или комбинированной терапии МТ и другими БПВП.

Учитывая современную концепцию фармакотерапии РА, связанную с ранним агрессивным лечением БПВП, включая биологические агенты, в сочетании со тщательной оценкой эффективности, направленные на достижение ремиссии , исследования, касающиеся применения ЭТН при раннем РА, представляют особый интерес (табл. 1).

Совсем недавно было завершено многоцентровое международное исследование COMET (Combination of methotrexate and etanercept), в которое были включены пациенты (п=542), с ранним (длительность 3 мес. - 2 года) активным (DAS28>3,2 и увеличение СОЭ>28 мм/час РА или СРБ>20 мг/л), не получавших МТ . При этом у 92% пациентов была высокая активность заболевания (DAS28>5,1). Пациенты были рандомизированы на 2 группы. В первую вошли 274 пациента, получавшие ЭТН (50 мг/нед.) и МТ, а во вторую - только МТ. В зависимости от эффекта (число болезненных и припухших суставов) доза МТ увеличивалась до 20 мг/нед. в течение 8 нед., начиная с 7,5 мг/нед. Дли-тель-ность лечения составила 52 нед. Полученные результаты суммированы в таблице 2. К окончанию исследования ремиссия имела место у 50% пациентов, получавших комбинированную терапию ЭТН и МТ и только у 28% пациентов, получавших монотерапию МТ (p<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

Несмотря на то, что РА наиболее часто страдают люди среднего возраста, 10-33% пациентов с РА старше 65 лет. Однако данные, касающиеся эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-a у пациентов старших возрастных групп, ограничены, так как эти пациенты, как правило, не включаются в РКИ. Fleischman R.M. и соавт. ретроспективно проанализировали результаты нескольких РКИ и открытых исследований, в которые вошло 1128 пациентов, причем 197 (17%) из них - старше 65 лет. В сравниваемых группах не отмечено существенных различий по эффективности и токсичности терапии ЭТГ. Так, после первого года терапии ответ по ACR20 имел место у 69% пациентов менее 65 лет и у 66% пациентов старше 65 лет, ACR50 - у 40% пациентов в обеих группах, а ACR70 - у 17%. При этом частота побочных эффектов была сходной. Таким образом, эффективность и переносимость лечения ЭТН пациентов пожилого возраста была очень хорошей в течение 6 лет наблюдения .

В другом исследовании, выполненным той же группой авторов, в анализ были включены также пациенты, участвовавшие в исследовании TEMPO . Как и в предыдущем анализе, различий в эффективности в зависимости от возраста пациентов не установлено. Через 6 мес. эффект по ACR20/50/70 составил у пациентов старше 65 лет 70%,45%/15%, а моложе 65 лет - 65%/39%/1%, а через 72 мес. соответственно 79%/47%/11% и 73%/53%/29%. Переносимость терапии и частота побочных эффектов у лиц пожилого возраста и молодого возраста была сходной.

Учитывая данные о высокой частоте сопутствующих заболеваний у пациентов с РА, которые могут оказывать существенное влияние на прогноз, несомненный интерес представляет РПКИ, проведенное Weisman M.H. и соавт. . В этом исследовании (16 нед.) специально изучали влияние сопутствующей патологии в отношении безопасности лечения ЭТН. В исследование было включено 535 пациентов, имеющих, по крайней мере, одно коморбидное заболевание (сахарный диабет, ХОБЛ, недавно перенесенную пневмонию или рецидивирующие инфекции). Установлено, что в группе, получавшей ЭТН, наблюдается небольшое статистически не значимое увеличение частоты тяжелых побочных эффектов (8,6% vs 5,9%) у пациентов с диабетом (ОР=1,34) и ХОБЛ (ОР=1,58). Частота инфекционных осложнений была сходной (43,4 на плацебо vs 39,8% на ЭТН). Таким образом, наличие коморбидных заболеваний не оказывает существенного влияния на безопасность лечения ЭТН и не является противопоказанием для его применения.

Недавно Klareskog L. и соавт. проанализировали результаты длительного применения ЭТН у пациентов, участвующих в открытой фазе исследований этого препарата в США и Европе. Всего в анализ было включено 2054 пациента с ранним и развернутым РА, рефрактерным к БПВП (9763 пациенто-лет), принимавшие ЭТН в течение 3-10 лет. Установлено, что эффективность ЭТН сохраняется в течение длительного времени: ACR20 - 70-76% пациентов, ACR50- 48-58% и ACR70 - 31-37%.

Тактика лечения

Согласно рекомендациям ЭТН следует назначать в дозе 25 мг 2 раза в нед., что обеспечивает оптимальные фармакокинетические характеристики препарата. Однако позднее было показано, что ЭТН может быть использован в дозе 50 мг 1 раз в нед. . При неэффективности ЭТН в стандартной дозе увеличение дозы (50 мг 2 раза в нед.) не приводит к нарастанию эффекта .

В плане оптимизации терапии РА с использованием ЭТН (в том числе с точки зрения фармакоэкономических перспектив) представляет интерес исследование Kavanaugh A. и соавт. , которое ретроспективно проанализировали данные исследования TEMPO с целью уточнить возможные сроки развития эффекта на фоне лечения ЭТН. По данным авторов, на фоне лечения ЭТН и МТ наблюдается увеличение числа «ответчиков» на терапию к 24 нед. по сравнению с 12 нед.: у 37,5% пациентов по ACR20, у 46,8% - по ACR50 и 51,1% - по ACR70. Таким образом, для принятия решения вопроса о тактике лечения ЭТН целесообразно не ранее, чем через 24 нед. терапии.

По мере расширения применения ингибиторов ФНО-a в клинической практике все более актуальным становится вопрос о тактике ведения пациентов, «не отвечающих» на лечение ингибиторами ФНО-a . Материалы наблюдательных исследований и национальных регистров генно-инженерных биологических препаратов свидетельствуют о том, что при неэффективности ИНФ, переход на ЭТН (switch), позволяет получить клинический эффект у пациентов с первичной и вторичной неэффективностью или избежать развития побочных эффектов у пациентов, у которых основанием для прекращения лечения были токсические реакции.

Однако по данным проспективного исследования, проведенного Finckh А. и соавт., назначение ан-ти-В-кле-точная терапия (ритуксимаб) более эффективна, чем переход на другой ингибитор ФНО-a (включая ЭТН) , особенно, если это обусловлено неэффективностью ингибиторов ФНО-a . Эти данные хорошо соответствуют материалам РКИ, в которых убедительно доказана высокая эффективность ритуксимаба у пациентов, не отвечающих на лечение ингибиторами ФНО-a . На основании детального анализа всей совокупности имеющихся данных группа экспертов NICE в настоящее время не рекомендует смену ингибиторов ФНО-a и отдает предпочтение назначению ритуксимаба .

Побочные эффекты

В целом ЭТН отличается хорошей переносимостью даже при длительном приеме, а частота прерывания лечения из-за побочных эффектов по данным РКИ и открытых исследований не отличается от групп сравнения, за исключением инъекционных реакций, которые чаще развиваются на фоне лечения ЭТН . Обычно они возникают в первые месяцы терапии, длятся 3-5 дней, но крайне редко являются причиной прерывания лечения. Очевидно, что ЭТН не вызывает инфузионных реакций, что является преимуществом этого препарата по сравнению с ИНФ, который вводится внутривенно.

Не отмечено увеличение частоты побочных эф-фектов при назначении ЭТН в диапазоне доз от 10 мг и 25 мг 2 раза в нед. до 50 мг 1 раз в нед. и длительности терапии (до 9 лет), которая аналогична таковой у пациентов, получавших препарат в течение 1 года.

Однако анализ результатов применения ЭТН и других ингибиторов ФНО-a в реальной клинической практике, привлек внимание к проблеме редких побочных эффектов, основными из которых являются увеличение риска инфекционных осложнений, включая туберкулез, и оппортунистические инфекции, злокачественных новообразований (лимфома), аутоиммунных синдромов, демиелинизирующих заболеваний нервной системы, застойной сердечной недостаточности и некоторых других . Они рассматриваются как класс-спе-цифические побочные эффекты всех ингибиторов ФНО-a . Тем не менее положительные эффекты ингибиторов ФНО-a , существенно превосходят недостатки терапии, связанные с токсичностью. Кроме того, тяжелое течение РА, являющееся показанием для назначения ингибиторов ФНО-a , ассоциируется с неблагоприятным жизненным прогнозом, в том числе в связи с увеличением риска инфекционных и кардиоваскулярных осложнений. Традиционные БПВП также могут вызывать побочные реакции с большей частотой и неблагоприятными последствиями, чем ингибиторы ФНО-a .

Инфекционные осложнения

Анализ данных наблюдательных и постре-ги-стра-ционных исследований свидетельствует об увеличении риска бактериальных инфекций на фоне лечения ингибиторами ФНО-a (табл. 3), особенно в течение первых 6 мес. лечения этими препаратами . При этом, по данным ряда исследований, риск развития инфекционных осложнений выше на фоне лечения ИНФ, чем ЭТН.

С точки зрения безопасности лечения ингибиторами ФНО-a особенно важное клиническое значение имеет развитие туберкулеза, который в первую очередь связан с реактивацией латентной туберкулезной инфекции . При этом установлено, что риск развития туберкулезной инфекции на фоне лечения ЭТГ существенно ниже, чем ИНФ и АДА.

Например, по данным Британского регистра биологических препаратов, который включает 9882 пациента, получавших ингибиторы ФНО-a (5265 пациентов - ЭТН, 3569 пациентов - ИНФ и 2511 пациентов - АДА) и 2883 пациента, леченных стандартными БПВП, туберкулезная инфекция диагностирована у 29 пациентов (все получали ингибиторы ФНО-a ). При сравнении с ЭТН (ОР=1,0) риск развития туберкулеза составил 2,84 для ИНФ и 3,53 для АДА. Диссеминированный туберкулез развился у 1 пациента, получавшего ИНФ, и у 4 пациентов, леченных АДА .

Сходные результаты получены в многоцентровом проспективном 3-летнем исследовании (RATIO ), проведенном во Франции, по данным которого общая частота развития туберкулеза на фоне лечения ингибиторами ФНО-a составила 39,3/100000 пациентов-год, что было достоверно выше, чем в популяции - 8,7/100000 пациенто-лет. При этом на фоне лечения ЭТН частота инфекции составила только 6,6/100000 пациенто-лет, в то время как при применении ИНФ и АДА - 71,5/100000 пациенто-лет. Предварительный анализ показал, что к факторам риска развития туберкулеза относятся возраст (ОР=1,04), проживание в эндемических районах (ОР=7,2) и использование ИНФ и АДА по сравнению с ЭТН (ОР=10,05; p=0,006 и ОР=8,63; р=0,02 соответственно) .

Полагают, что развитие туберкулеза вскоре после назначения ингибиторов ФНО-a связано с реактивацией латентной инфекции, а в более позднее время - с первичным инфицированием микобактерией. На фоне лечения ИНФ туберкулез развивается раньше (в среднем через 12-32 нед.), чем ЭТН (в среднем через18-79 нед.) . В другом исследовании было показано, что у пациентов, получавших ИНФ, 43% случаев туберкулезной инфекции развилось в течение первых 90 дней лечения, в то время как на фоне ЭТН только у 10% пациентов .

Исследования, касающиеся влияния ингибиторов ФНО-a на течение инфекции вирусом гепатита В и С, немногочисленны. Полагают, что ингибиторы ФНО-α могут, с одной стороны, замедлять клиренс вируса гепатита В, но, с другой стороны - подавлять воспаление печени, вызванное вирусом гепатита С . Имеются данные о благоприятном эффекте ЭТН (в комбинации с интерфероном-a и рибавирином) на течение инфекции вирусом гепатита С . Тем не менее у носителей вируса гепатита С на фоне лечения ЭТН (и другими ингибиторами ФНО-a ) необходимо более тщательно мониторировать уровень печеночных ферментов.

Демиелинизирующие заболевания

Связь между лечением ингибиторами ФНО-a и развитием демиелинизирующих заболеваний нервной системы весьма вероятна, хотя и не является строго доказанной. Среди 77152 пациентов, получавших ЭТН, выявлено 17 случаев развития демиелинизирующих заболеваний, что составляет 31 случай на 100 тыс. пациенто-лет, в то время как в общей популяции частота этой патологии - 4-6 случаев на 100 тыс. пациенто-лет. . Поэтому назначение ингибиторов ФНО-a у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями в анамнезе не рекомендуется.

Сердечно-сосудистая система

Учитывая фундаментальную роль ФНО-a в развитии сердечной недостаточности , было проведено 2 РПКИ (исследования RENAISSANCE и RECOVER), в которых оценивалась эффективность ЭТН при этой патологии . В обоих исследованиях отмечена небольшая тенденция к увеличению летальности у пациентов, получавших ЭТН. Однако при суммарной оценке результатов этих исследований (исследование RENEWAL) связи между лечением ЭТН, риском летальности и развитием декомпенсации не отмечено. Таким образом, хотя роль ингибиторов ФНО (за исключением ИНФ в высоких дозах) в развитии сердечной недостаточности не доказана , у пациентов с сердечной недостаточностью или снижением фракции выброса левого желудочка рекомендуется назначать ЭТН с осторожностью и избегать назначения высоких доз ингибиторов ФНО-α .

Другой аспект этой проблемы связан с высоким риском развития раннего атеросклеротического поражения сосудов и связанных с ним осложнений (инфаркт миокарда и инсульт) при РА . В связи с этим привлекают к себе внимание данные о том, что на фоне лечения ингибиторами ФНО-a (включая ЭТН) наблюдается снижение риска развитие кардиоваскулярных катастроф , в первую очередь у пациентов, «отвечающих» на лечение этими препаратами .

Гепатотоксичность

Риск гепатоксических реакций на фоне лечения ингибиторами ФНО-a минимальный, причем большинство случаев описано на фоне приема ИНФ. Согласно анализу базы данных CORDONA связи между лечением ЭТН и повышением печеночных ферментов не отмечено, в то время как на фоне приема ИНФ и АДА отмечено 2,5-кратное повышение риска этого осложнения .

Цитопения

Развитие цитопении наблюдается крайне редко, но является основанием для мониторинга количества лейкоцитов, особенно при комбинированной терапии ЭТН и миелотоксичными препаратами.

Аутоиммунные реакции

На фоне лечения ингибиторами ФНО-a наблю-да-ется развитие аутоиммунных серологических реакций (АНФ, анти-ДНК, антитела к кардиолипину, ну-клео-сомам и гистону), очень редко волчаноч-нопо-добных синдромов . В целом аутоиммунные реакции существенно чаще возникают на фоне лечения ИНФ, чем ЭТН.

Злокачественные новообразования

Данные, касающиеся риска развития злокачественных новообразований (в первую очередь лимфом) на фоне лечения ингибиторами ФНО-a, противоречивы. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-пер-вых, у пациентов РА, которым показано назначение ин-ги-биторов ФНО-a , наблюдается увеличение риска развития лимфом . Во-вторых, некоторые пре-параты, применяемые в комбинации с ингибиторами ФНО-a для лечения РА, обладают способностью увеличивать риск возникновения лимфом .

Анализ данных наблюдательных исследований свидетельствует о том, лечение ингибиторами ФНО-a ассоциируется с небольшим увеличением риска меланомы и других злокачественных новообразований кожи (ОР=2,2 и 1,5, соответственно) . Таким образом, вопрос о назначении ЭТН у пациентов с риском развития злокачественных новообразований должен решаться индивидуально. Комбинированная терапия ЭТН и циклофосфамидом не рекомендуется, поскольку это может приводить к увеличению риска развития опухолей .

Литература
1. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. Архив 2004; 5: 5-7
2. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит. Москва, «АНКО», 2001, 328 стр
3. Насонов Е.Л. В.Н.. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Издательство «Алмаз», Москва, 2006, 118 стр
4. Brown AK, Quin MA, Karim Z, et al. Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease-modifying antirheumatiic drug-induced remission: evidence from an imaging study may explain structural progression. Arthritis Rheum 2006; 54: 3761-3673
5. Ferinstein GS. Evolving concept of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356-360
6. Beayert R; Fiers W. Tumor necrosis factor and lymphotoxin. In: Mire-Sluis AR, Thorpe R., editors. Cytokines. 1st ed. London: Academic Pr; 1998. pp. 235-60.
7. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Role of cytokines in rheumatoid arthritis. Annu. Rev. Immunol. 1996; 14:397-440.
8. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита в эру генно-инженерных биологических препаратов. Терапевтический Архив, 2007, 5, 5-8
9. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8-12
10. Насонов ЕЛ. Лечение ревматоидного артрита: современное состояние проблемы. РМЖ 2006; 14 (8); 573-577
11. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) and biologic therapy: a medical revolution. Postgrad Med J 2007; 83: 251-269
12. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. Клин. Фармакол. Терапия 2001;1:64-70
13. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 7-9.
14. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, et al. Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of action: a comprehensive review. Pharmacol Therapeut 2008; 117:244-279
15. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA, et al. Soluble tumor necrosis factor (TNF) receptors are effective therapeutic agents in lethal endotoxemia and function simultaneously as both TNF carriers and TNF antagonists. J Immunol. 1993;151:1548-61.
16. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Etanercept. A review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2007; 67:1211-1241.
17. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK, et al. The pharmacokinetics of etanercept in healthy volunteers. Ann Pharmacother. 2000;34:161-4.
18. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomizеd, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:478-486
19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med. 1999;340:253-9.
20. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD et al. Etanercept added to background methotrexate therapy in patients with rheumatoid arthritis, continued observation. Arthritis Rheum 2003; 48: 1493-1499
21. Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW, et al. Long term safety and efficact of etanercept in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001; 28: 1238-1244
22. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2004;363:675-81.
23. van der Heijde D, Klareskog L, Rodrigiez-Valvelde V, et al. Comparison of etanercept and metоptrexate, alone and combined, in the treatment of rheumatoid arthritis. Two-year clinical and radiographic results from the TEMPO study, a doble-blind, randomized trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1063-1074
24. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R, et a. Disease remission and sustained halting of radiographic progression with combination etanercept and methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: 3928-3939
25. Landewe R, van der Heijde D, Klareskog L, et al. Disconnect between inflammation and joint destruction after treatment with etanercept and methotrexate with radiographic and patients ourcomes. Arthritis Rheum 2006; 54: 3119-3125
26. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J, et al. The safety and efficacy of adding etanercept to methotrexate or methotrexate to etanercept in moderately active rheumatoid arthritis patients previously treated with monotherapy. Ann Rheum Dis 2008; 67: 182-188
27. Kameda H, Ueki Y, Saito K, et al. The comparison of effecacy and safety between etanercept (ETN) plus methotrexate (MT) combonation therapy and ETN monotherapy in MTX-refractory Japanese patients with rheumatoid arthritis; 24-week results frpm JESMR study. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 184
28. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V, et al. A long-term, open-label trial of the safety and efficacy of etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis not treated with other disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1578-1584
29. van Riel PLC, Taggat AJ, Sany J, et al. Efficacy and safety of combination etanercept and methotrexate versus etanercept alone in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: the ADORE study. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1478-1483
30. van Riel PLC, Freundlich B, MacPeek D, et al. Patient-reported outcome in a trial of etanercept monotherapy versus combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the ADORE trial. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1104-1110
31. Combe B, Codreanu C, Fiocco U, et al. Etanercept and sulfasalazine, alone and combaned, in patients with active rheumatoid arthritis despite receiving sulfasalazine: a double-blind comparison. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1357-1362.
32. O`Dell JR, Petersen K, Leff R, et al. Etanercept in combination with sulfasalazine, hydroxychloroquine, or gold in the treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 213-218.
33. Finckh A, Dehler S, Gabay C et al. The effectiveness of leflunomide as co-therapy of TNF inhibitors in rheumatоid arthritis. A population based study. Ann Rheum Dis 2008; January 29 on line.
34. Ikeda K, Cox S, Emery P. Biological therapy in early arthritis - overtreatment or the way to go? Arthritis Res Therapy 2007; 9: 211
35. Machold KP, Nell VPK, Stamm TA, Smolen JS. Traditional DMARD therapy: is it sufficient: Arthritis Res Ther 2006;8:21 on lone
36. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. Comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1586-93.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW et al. Etanercept versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two -year radiographic and clinical outcome. Arthritis Rheum 2002; 46; 1443-1450
38. Genovese MC, Bathon JM, Fleishmann RM, et al. Long term safety, efficacy, and radiographic outcome with etanercept treatment in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1223-1242
39. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW, et al. Efficacy and safety of over 9 years of etanercept (Enbrel) therapy in North American patients with early and long-standing rheumatoid arthritis. Amer Coll Rheum. Annual Sci Meet 2006 Nov 11-15; Washington DC (abst)
40. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW, et al. Etanercept (Enbrel) in patients with rheumatoid arthritis with recent oncet versus established disease improvement in disability. J Rheumatol 2004; 31: 1532-1557
41. Emery P, Breedveld FC, Hall S, et al. Comparison of methotrexate monotherapy with a combination of methotrexate and etanercept in active early, moderate to severe rheumatoid arthritis (COMET): a randomized, double-blind, parallel treatment trial. Lancet 2008; July 16, on line.
42. Moots R, Kekow J, Sato R, et al Assessment of early treatment with combination of etanercept and methotrexate on functional status among patients with active rheumatoid arthritis: the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):188
43. Breedveld F, Emery P, Ferraccioli G, et al. Clinical response and remission at 12, 24, and 52 weeks with the combination of etanercept and methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis in the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 320
44. Anis A, Zhang W, Emery P, et al. Work-related outcome in early active rheumatoid arthritis: results from the COMET trial. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):79
45. Fleishman RM, Baumgartner SW, Tindall EA, et al. Response to etanercept (Enbrel) in eldery patients with rheumatoid arthritis: a retrospective analysis of clinical trial results. J Rheumatol 2003; 30: 691-696.
46. Bathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde DM, et al. Safety and efficacy of etanercept treatment in eldery subjects with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006; 33: 234-243.
47. Weisman MH, Paulus HE, Burch FX, et al. A placebo-controlled, randomized, double-blind study evaluating the safety of etanercept in patients with rheumatoid arthritis and concominant comorbid diseases. Rheumatology 2007; 46: 1122-1125.
48. Baumgatner SW, Fleishman RM, Moreland LW et al. Etanercept (Enbrel in patients with rheumatoid arthritis with early onset versus established disease: improvement in disability. J Rheumat 2004; 31: 1532-1537
49. Keystone E, Freundlich B, Schiff M, et al. Patients with moderate rheumatoid arthritis achive better disease activity states with etanercept treatment than patients with severe rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):186.
50. Klareskog L, Moreland LW, Cohen SB, et al. Safety and efficacy of over 10 years of continuous etanercept therapy in patients with rheumatoid arthritis in North America and Europe. Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II): 175
51. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P, et al. A systemic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and economic of their cost-effectiveness. Helth Technol Assess 2006; 10 (42)
52. Cartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, et al. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: a systemic review and metaanalysis. J Rheumatol 2006; 33: 2398-2408
53. Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E et al. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systemic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC musculoskeletal disorders 2008; 9:52
54. Donahue KE et al. Systemic review: comparative effectiveness and harm of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008; 148: 124-131
55. Nixon R, Bansback N, Brennan A. The efficacy of inhibiting tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis and adjusted indferect comparisons. Rheumatology 2007, on line
56. Zink A, Strangfeld A, Schneider M, et al. Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observation cohort study. Arthritis Rheum 2006; 54: 3399-3407
57. Hyrich KM, Symmons DPM, Watson KD, et al. Comparison of the response to infliximab or etanercept monotherapy with the response to cotherapy with methotrexate or another disease-modifying antirheumatic drug in patients with rheumatoid arthritis. Results from the BSBR. Arthritis Rheum 2006; 54: 1786-1794
58. Krisatensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice. Results of a five-years observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in Southern Sweden. Arthritis Rheum 2006; 54: 600-606
59. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM, et al. Once-weekly administration of 50mg etanercept in patients with active rheumatoid arthritis: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005;50:353-63.
60. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM, et al. Efficacy and safety of etanercept 50 mg twice a week in patients with rheumatoid arthritis who had a suboptimal response to etanercept 50 mg once a week. Arthritis Rheum 2008; 58: 1921-1930.
61. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernandez-Cruz B, et al. Dose escalation of the anti-TNF-a agents in patients with rheumatoid arthritis. A systemic review. Rheumatology 2006
62. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D, et al. Improvement in clinical response between 12 and 24 weeks in patients with rheumatoid arthritis on etanercept therapy with or without methotrexate. Ann Rheum Dis 5 June 2008. on line
63. Lutt JR, Deodhar A. Rheumatoid arthritis. Strategies in the management of patients showing an Inadequate response to TNFa antagonist. Drug 2008; 68: 591-606
64. Iannone F, Trotta F, Montecucco C, et al. Etanercept maintains the clinical benefit achieved by infliximab in patients with rheumatoid arthritis who discontinued infliximab because of side effect. Ann Rheum Dis 2007; 66: 249-252
65. Cohen G, Courvoiser N, Cohen JD, et al. The efficiency of switching from infliximab to etanercept and vice-versa in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 795-800
66. Di Poi E, Perrin A, Morassi MP, et al. Switching to etanercept in patients with rheumatoid arthritis with no response to infliximab. Clin Exp Rheumatol 2007; 25: 85-87
67. Haraoui B, Keystone EC, Thorne JC, et al. Clinical outcome of patients with rheumatoid arthritis after swithing from infliximab to etanercept. J Rheumatol 2004; 31: 2356-2359
68. Cantini F, Niccoli L, Porciello G, et al. Switching from ingliximab or adalimumab to etanercept 500 mg/once weekly in resistant or intollerant patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2005; 52 (Suppl 9): S384 (abst)
69. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V, et al. Therapy of patients with rheumatoid arthritis: outcome of infliximab failures switching to etanercept. Arthritis Rheum 2007; 57: 448-453
70. Koike T, Harigai M, Inokuma S, et al. Safety and effectiveness of switching from infliximab to etanercept in patients with rheumatoid arthritis: results from a large Japanese post marketing surveillance. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II):181
71. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
72. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. Which subgroup of rheumatoid arthritis patients benefit most from switching tp Rituximab versus alternative anti-TNF agents after previous failure to anti-TNF agents? Ann Rheum Dis 2008; 67 (Suppl II):
73. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for theumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy. Results of multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793-2806
74. Rheumatoid arthritis - adalimumab, etanercept and infliximab (sequential use). http;//www.nice.org.uk/guidance/index
75. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. Ann Rheum Dis 2007; 66 (Suppl III):iii2-iii22
76. Stone JH. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: an overview of adverse effects. UpToDate 2008, May 31, version 16.2
77. Askling J, Dixon W. The safety of anti-tumor necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 138-144
78. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. The risk of infection associated with tumor necrosis factor a antagonist. Making sence of epidemiologic evidence. Arthritis Rheum 2008; 58: 919-928
79. Козлов РС, Якушин СБ, Насонов ЕЛ. Инфекционные осложнения терапии блокаторами фактора некроза опухоли: предупрежден - значит вооружен. Клиническая Микробиология и антимикробная химиотерапия, 2006, 8:314-324
80. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ, et al. Mycobacterium tuberculosis infection in a corticosteroid-treated rheumatic disease patient population. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:9-13.
81. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compared with controls: a population-based study. Arthritis Rheum 2002; 46:2287-2293.
82. Kroesen, S, Widmer, AF, Tyndall, A, Hasler, P. Serious bacterial infections in patients with rheumatoid arthritis under anti-TNF-alpha therapy. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:617.
83. Crum, NF, Lederman, ER, Wallace, MR. Infections associated with tumor necrosis factor-alpha antagonists. Medicine (Baltimore) 2005; 84:291.
84. Gomez-Reino, JJ, Carmona, L, Valverde, VR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48:2122.
85. Listing, J, Strangfeld, A, Kary, S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52:3403.
86. Curtis, JR, Patkar, N, Xie, A, et al. Risk of serious bacterial infections among rheumatoid arthritis patients exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56:1125.
87. Curtis, JR, Xi, J, Patkar, N, et al. Drug-specific and time-dependent risks of bacterial infection among patients with rheumatoid arthritis who were exposed to tumor necrosis factor alpha antagonists. Arthritis Rheum 2007; 56:4226.
88. Dixon, WG, Watson, K, Lunt, M, et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006; 54:2368.
89. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalisation for pneumonia: associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006; 54: 628-634
90. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339-1344.
91. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M, et al. Serious infection following antitumor necrosis factor alpha therapy in patients with rheumatoid arthritis: lessons from interpreting data from observational studies. Arthritis Rheum 2007; 56:2896-2904.
92. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001; 345:1098.
93. Brassard, P, Kezouh, A, Suissa, S. Antirheumatic Drugs and the Risk of Tuberculosis. Clin Infect Dis 2006; 43:717.
94. Wallis, RS, Broder, MS, Wong, JY, et al. Granulomatous infectious diseases associated with tumor necrosis factor antagonists. Clin Infect Dis 2004; 38:1261.
95. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-9.
96. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF therapy: results from the BSP biologics register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2008; 67: (Supp II) :178
97. Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52(7):1986-92.
98. Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. The risk of tuberculosis with anti-TNF is higher with monoclonal antibodies than with the soluble receptor. Results of the French 3-year prospective ratio observation. Ann Rheum Dis 2008; 67: (Suppl II): 52
99. Guidotti, LG, Ishikawa, T, Hobbs, MV, et al. Intracellular inactivation of the hepatitis B virus by cytotoxic T lymphocytes. Immunity 1996; 4:25.
100. Guidotti, LG, Ando, K, Hobbs, MV, et al. Cytotoxic T lymphocytes inhibit hepatitis B virus gene expression by a noncytolytic mechanism in transgenic mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:3764.
101. Nelson, DR, Lim, HL, Marousis, CG, et al. Activation of tumor necrosis factor-alpha system in chronic hepatitis C virus infection. Dig Dis Sci 1997; 42:2487.
102. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D, et al. Safety of anti-tumor necrosis factor-a therapy in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C virus infection. J Rheumatol 2008, Aug 1. on line.
103. Marotte H, Fontanges E, Bailly F, et al. Etanercept treatment for three month is safe in patients with rheumatologic manifestations associated with hepatitis C virus. Rheumatology 2007; 46: 97-99
104. Mohan, N, Edwards, ET, Cupps, TR, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44:2862.
105. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли Сердечная недостаточность, 2000; 1(4): 139-143
106. Mann, D, McMurray, J, Packer, M, et al. Targeted anticytokine therapy in patients with chronic heart failure: results of the randomized etanercept worldwide evaluation (RENEWAL). Circulation 2004; 109:1594.
107. Anker, SD, Coats, AJ. How to RECOVER from RENAISSANCE? The significance of the results of RECOVER, RENAISSANCE, RENEWAL and ATTACH. Int J Cardiol 2002; 86:123.
108. Gabriel, SE. Tumor necrosis factor inhibition: a part of the solution or a part of the problem of heart failure in rheumatoid arthritis?. Arthritis Rheum 2008; 58:637.
109. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН,2003; 7, 6-10
110. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит - модель атеротромбоза РМЖ 2005; 13: 509-512
111. Jacobsson LTH, Turesson C, Culfe A, et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2005; 32: 1213-1228
112. Jacobsson LTN, Turesson C, Nilsson J-A, et al. Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 670-675
113. Dixon WG, Watson KD, Lunt M, et al. Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor a therapy. Results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2007; 56: 2905-2912
114. Furst DE, Sokolove J, Greenberg J, et al. Risk of elevated liver enzyme (LFTS) with THF inhibitors in rheumatoid arthritis: analysis in 6861 patients with 22552 visits. Ann Rheum Dis 2008; 67: 52
115. Haraoui B, Keystone E. Musculoskeletal manifestations and autoimmune diseases related to new biologic agents. Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 96-100
116. Mongey A-B, Hess EV. Drug insight: autoimmune effects of medications - whatёs new? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 136-144`
117. Georgescu, L, Quinn, GC, Schwartzman, S, Paget, SA. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with the disease state or methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997; 26:794.
118. Gridley, G, McLaughlin, JK, Ekbom, A, et al. Incidence of cancer among patients with rheumatoid arthritis. J Natl Cancer Inst 1993; 85:307.
119. Ebeo, CT, Girish, MR, Byrd, RP, et al. Methotrexate-induced pulmonary lymphoma. Chest 2003; 123:2150.
120. Wolfe, W, Michaud, K. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: Analyses from a large US observational study. Arthritis Rheum 2007; 56:2886.
121. Stone, JH, Holbrook, JT, Marriott, MA, et al. Solid malignancies among patients in the Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum 2006; 54:1608.

Е.Л. Насонов
ГУ Институт ревматологии РАМН

Аутоиммунные заболевания включают более 80 нозологических форм, относятся к числу наиболее распространенных и тяжелых болезней человека. Частота аутоиммунных заболеваний в популяции достигает 8%. Аутоиммуннитет составляет основу широкого спектра ревматических болезней, включая ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), системную склеродермию, системные васкулиты и др. Для лечения аутоиммунных заболеваний в целом, и ревматических болезней в частности используется широкий спектр препаратов, обладающих противовоспалительной (глюкокортикоиды - ГК), цитотоксической или иммуносупрессивной (в низких дозах) активностью, большая часть из которых создавались для лечения злокачественных новообразований или подавления отторжения трансплантата. Рациональное применение этих препаратов в сочетании с экстракорпоральными методами очищения крови в период обострения, позволило существенно улучшить непосредственный и отдаленный прогноз, однако во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развития угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое аутоиммунное ревматическое заболевание, распространенность которого в популяции достигает 1,0%, а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Хотя в конце 20 века в лечении РА достигнут существенный прогресс, фармакотерапия этого заболевания, по-прежнему, остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины .

В настоящее время "золотым" стандартом фармакотерапии РА является метотрексат (МТ) и лефлуномид, эффективность и безопасность которых соответствует современным критериям "медицины, основанной на доказательствах". Однако, терапия "стандартными" БПВП (в первую очередь МТ) в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни, действительно позволила улучшить непосредственный (подавление боли и воспаления суставов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, тем не менее в целом результаты лечения РА до недавнего времени не внушали оптимизма. Примерно у половины больных БПВП недостаточно эффективно контролируют клинические проявления РА и прогрессирование деструктивного процесса в суставах, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.

Бурный прогресс биологии и медицины в конце 20 века нашел свое яркое практическое отражение в расширении возможностей фармакотерапии РА и других воспалительных ревматических заболеваний. С помощью методов биотехнологии были созданы принципиально новые противовоспалительные препараты, объединяющиеся общим термином "генно-инженерные биологические агенты" ("bio-logics"), применение которых, благодаря расшифровке ключевых механизмов иммунопатогенеза этого заболевания, теоретически хорошо обосновано и позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии РА . Среди широкого спектра "провоспалительных" медиаторов, принимающих участие в развитии РА, особое внимание привлечено к фактору некроза опухоли (ФНО)-а, который рассматривается как основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и остеокласт-опосредованной костной деструкции при артритах. Не удивительно, что именно ФНО-а в настоящее время является важнейшей "мишенью" для так называемой "антицитокиновой" терапии РА и других воспалительных заболеваний суставов, таких как анкилозирующий спондилит и псориатический артрит. Это послужило основанием для разработки группы препаратов - так называемых ингибиторов ФНО-а, блокирующих биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне .

Самый значительный клинический опыт накоплен в отношении препарата Инфликсимаб (Ремикейд) - химерных моноклональных антител к ФНО-а. Другим представителем класса ингибиторов ФНО-а является адалимумаб (Хумира) -первый и пока единственный препарат, представляющий собой полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-а. Результаты проведенного анализа, соответствующие критериям "медицины, основанной на доказательствах", свидетельствуют о том, что инфликсимаб и адалимумаб являются эффективным препаратами для лечения РА, резистентного к терапии "стандартными" БПВП, включая МТ (рис. 1). Учитывая современную концепцию фармакотерапии РА, основанную на необходимости ранней агрессивной терапии, анализ результатов применения инфликсимаба и адалимумаба в качестве "первых" БПВП (в сочетании с МТ) при "раннем" РА, представляют особый интерес. Установлено, что у больных с "ранним" РА на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и МТ или адалимумабом и МТ у большего числа пациентов удается достичь состоянии "ремиссии", и добиться существенного замедления прогрессирования деструкции суставов, чем на фоне монотерапии МТ.

Рис. 1.

Однако, несмотря на то, что ингибиторы ФНО продемонстрировали чрезвычайно высокую эффективность при РА в процессе контролируемых исследований, в реальной клинической практике около 30-40% пациентов "рефрактерны" к терапии этими препаратами, менее, чем у половины - удается достичь полной или частичной ремиссии, а около трети вынуждены прекращать лечение из-за развития вторичной неэффективности или побочных эффектов через 2-3 года терапии (рис. 2). Необходимо принимать во внимание, что лечение ингибиторами ФНО может сопровождаться развитием инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулезной инфекции (рис. 3).

Среди разнообразных иммунных нарушений, лежащих в основе развития аутоиммунных заболеваний, изучение дефектов В - клеточной регуляции вызывает особый интерес, в том числе и с точки зрения разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению (рис. 4). Напомним, что В лимфоциты - клетки иммунной системы, участвующие в развитии и поддержании адаптивного иммунитета, образуются из гемопоэтических предшественников в костном мозге в течение всей жизни человека, участвуют в поддержании иммунологической толерантности к собственным антигенам (аутоантигенам). Дефект В клеточной толерантности, приводит к синтезу аутоантител, которые, активируя эффекторные звенья иммунного ответа, индуцируют развитие воспаления и деструкции тканей организма человека. Однако значение В клеток в развитии аутоиммунных заболеваний не исчерпывается только синтезом "патогенных" аутоантител. Установлено, что нарушения В клеточной ко-стимуляции Т лимфоцитов играют фундаментальную роль в развитии аутоиммунных патологических реакций и могут развиваться на самых ранних стадиях патологического процесса до клинической манифестации заболевания (рис. 5). Данные экспериментальных исследований свидетельствуют о фундаментальной роли В-лимфоцитов в иммунопатогенезе РА (рис 6 и 7). При изучении экспериментального артрита у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (NOD-SCID), развивающимся при переносе синовиальной ткани от пациентов с активным РА, было показано, что В - лимфоциты участвуют в активации CD4+ Т - клеток по Th1 типу в воспаленной синовиальной ткани, выполняя функцию специфических антиген-презентирующих клеток. В - клетки, синтезирующие РФ, обладают уникальной способностью взаимодействовать с иммунными комплексами и "презентировать" широкий спектр аутоантигенов, а активированные В - клетки экспрессируют костимуляторные молекулы (B7 и CD40), необходимые для полноценной активации Т-клеток. Обсуждается и эффекторная роль В - клеток в развитии суставной деструкции при РА, которая реализуется за счет синтеза "провоспалительные" цитокинов (ФНО, ИЛ-1 и лимфотоксин), а также ИЛ-6 и ИЛ-10, которые оказывают дополнительное стимулирующее действие на В-лимфоциты. Кроме того, по данным клинических и эпидемиологических исследований у пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями наблюдается увеличение риска развития В клеточных не-Ходжскинских лимфом. Все это вместе взятое делает В клетки перспективными терапевтическими "мишенями" при аутоиммунных заболеваниях .

Рис. 4. В лимфоцит

Рис. 5. Роль В клеток в развитии аутоиммунитета

T Cell Activation in Rheumatoid Synovium Is B Cell Dependent Seisuke Takemura, Piotr A. Klimiuk, Andrea Braun, Jörg J. Goronzy, and Cornelia M. Weyand J Immunol 2001 167: 4710-4718.
Antigen-Specific B Cells Are Required as APCs and Autoantibody-Producing Cells for Induction of Severe Autoimmune Arthritis Shannon K. O’Neill, Mark J. Shlomchik, Tibor T. Glant, Yanxia Cao, Paul D. Doodes, and Alison Finnegan J Immunol 2005 174: 3781-3788.

Рис. 7. Активация Т-клеток в ревматоидной синовиальной ткани зависит от В-клеток

Первым и пока единственным анти-В клеточным препаратом, разрешенным к применению в клинической практике, является ритуксимаб (Rituximab, МабТера "Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.") - химерные моноклональные антитела к CD20 антигену В клеток (рис 8). Препарат применяется в медицине с 1997 года для лечения В клеточных не-Ходжскинских лимфом, а в последние годы и широкого круга аутоиммунных заболеваний.

Рис. 8. РИТУКСИМАБ (Rituximab, MabThera, Roche)

Выбор CD20 молекулы в качестве мишени для моноклональных антител связан с особенностями дифференцировки В клеток, которые в процессе созревания от стволовых клеток в плазматические клетки проходят несколько последовательных стадий, для каждой из которых характерна экспрессия определенных мембранных молекул (рис. 9). Экспрессия CD20 наблюдается на мембране "ранних" и зрелых В-лимфоцитов, но не стволовых, "ранних" пре-В, дендритных и плазматических клеток. поэтому их истощение не отменяет регенерацию пула В-лимфоцитов и не влияет на синтез "нормальных" антител плазматическими клетками. Кроме того, CD20 не высвобождается с мембраны В-лимфоцитов и отсутствует в циркулирующей (растворимой) форме, которая потенциально могла бы мешать взаимодействию анти-CD20 антител с В клетками. Полагают, что способность ритуксимаба элиминировать В клетки реализуется за счет нескольких механизмов, в том числе комплемент-зависимой и антитело-зависимой клеточной цитотоксичности, а также индукции апоптоза. Механизмы, определяющие высокую эффективность ритуксимаба при РА и других аутоиммунных заболеваниях, суммированы на рис. 10.

Рис. 9. CD20: идеальная мишень для фармакологической интервенции.

Рис. 10. Предполагаемые механизм действия ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях.

• Ослабление антиген-презентирующей функции В клеток в отношении индукции пролиферации и синтеза цитокинов CD4+ Т клетками
• Деструкция аберрантных ростковых центров: снижение образования аутоантиген-специфичных В клеток памяти, плазматических клеток и синтеза антител
• Истощение предшественников плазматических клеток: подавление синтеза антител и образования иммунных комплексов
• Модуляция активности других аутореактивных клеток за счет нарушения функции Т клеток
• Активация Т регуляторных клеток (CD4+ CD25+)

В настоящее время возможность эффективного контроля аутоиммунных патологических состояний путем истощения (и/или модуляции функции) В клеток, доказана в клинических исследованиях. Об этом свидетельствует высокая эффективность ритуксимаба при РА, что послужило основанием для регистрации препарата для лечения этого заболевания. В настоящее время проведены и продолжаются исследования, подтвердившие высокую эффективность ритуксимаба при РА как у больных резистентных к терапии "стандартными" БПВП, так и ингибиторами ФНО-а (рис 11-13), что позволяет рассматривать ритуксимаб как высоко эффективный базисный противовоспалительный генно-инженерный биологический препарат (рис. 14) При этом повторные курсы терапии ритуксимабом столь же эффективны как и первый (рис. 16-20), а терапевтический эффект первого курса сохраняется в среднем 40-50 недель (рис. 21). Эти данные свидетельствуют о том, что применение ритуксимаба позволяет максимально индивидуализировать лечение РА и тем самым повысить эффективность и безопасность фармакотерапии в целом. На фоне повторных курсов ритуксимаба не отмечено нарастания частоты побочных эффектов (рис. 22), включая инфекционные осложнения (рис. 23 и 24), а частота (и интенсивность) инфузионных реакций достоверно снижается (рис. 25).

Рис. 11. Программа исследований ритуксимаба при РА

Рис. 12.

Рис. 13. Эффективность ритуксимаба при РА по данным рандомизированных контролируемых исследований

Рис. 14. Ритуксимаб соответствует критериям генно-инженерного биологического БПВП

Рис. 15. Повторные курсы ритуксимаба (сентябрь 2006)

Рис. 16. Длительность применения ритуксимаба

Рис. 17. Динамика активности заболевания у пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО

Рис. 18. Пациенты (n=96) с не эффективностью ингибиторов ФНО: АСR (24 недели)

Рис. 19. Пациенты (n=97) с не эффективностью ингибиторов ФНО: EULAR (24 недели)

Рис. 20. Пациенты (n=57) с не эффективностью БПВП: EULAR (24 недели)

Рис. 21. Средний промежуток времени между курсами

Рис. 22. Побочные эффекты

Рис. 23. Инфекционные осложнения

Рис. 24. Частота инфекционных осложнений

• 702 пациента (67%) имели эпизоды >1 инфекции
• Наиболее часто ВДП, включая фарингит (32%), и мочевая инфекция (11%)
• Нет опортунистических инфекций, реактивации вирусной инфекции или туберкулеза

Рис. 25. Частота острых инфузионных реакций

Недавно группа авторитетных Европейских и Американских ревматологов разработали рекомендации по применению ритуксимаба при РА (рис. 26), в которых подчеркивается, что основным показанием для назначения в настоящее время является неэффективность ингибиторов ФНО-а . Кроме того, ритуксимаб может назначаться пациентам, имеющим противопоказания для лечения ингибиторами ФНО-а, особенно при наличии в анамнезе лимфопролиферативных опухолей, а также при ревматоидном васкулите (рис. 27). У пациентов с неэффективностью ингибиторов ФНО-а, назначение ритуксимаба в большей степени подавляет активность воспаления суставов (уменьшение DAS28), чем замена одного ингибитора ФНО на другой (рис. 28 и 29). Предварительный анализ результатов применения ритуксимаба у пациентов с не эффективностью одного ингибитора ФНО-а, свидетельствует не только о клинических, но и существенных фармакоэкономических преимуществах лечения ритуксимабом по сравнению с назначением другого ингибитора ФНО-а.

Рис. 27. Место ритуксимаба в лечении ревматоидного артрита

Рис. 29. Динамика активности заболевания на фоне лечения ритуксимабом по сравнению с ингибиторами ФНО

На рис. 30 суммированы основные данные, касающиеся эффективности препарата при этом заболевании, с позиции медицины, основанной на доказательствах.

Рис. 30. Эффективность ритуксимаба при РА
Основные положения

• Монотерапня (Уровень доказательности lb)
• Комбинированная терапия (Уровень доказательности 1а)
• Эффективность и длительность эффекта комбинированной терапии выше, чем монотерапии (Уровень доказательности lb)
• У «ответчиков» длительность эффекта после одного курса ритуксимаба длится более 6 мес (Уровень доказательности III)
• У пациентов с недостаточным эффектом БПВП и ингибиторов ФНО, лечение ритуксимабом замедляет прогрессированне деструкции суставов (Уровень доказательности lb)

В последние годы очень быстро накапливается клинический опыт применения ритуксимаба для лечения других аутоиммунных заболеваний человека, включая СКВ, болезнь Шегрена, системные васкулиты, идиопатические воспалительные миопатии, катастрофический анти-фосфолипидный синдром и др. (рис. 31). Следует особо подчеркнуть, что в большинстве случаев ритуксимаб с успехом применяли у пациентов с очень тяжелым течением болезней, которые были резистентны к стандартной глюкокортикоидной и цитотоксической терапии, внутривенному иммуноглобулину, экстракорпоральным методам очищения крови, нередко по жизненным показаниям .

Рис. 31. Заболевании, при которых продемонстрирована эффективность Ритуксимаба

Не вызывает сомнения, что ритуксимаб является чрезвычайно эффективным и относительно безопасным препаратом для лечения РА и других тяжелых аутоиммунных заболеваний. Его внедрение в клиническую практику по праву можно считать крупным достижением медицины начала 21 века, которое имеет не только важное клиническое, но и теоретическое значение, поскольку способствует расшифровке фундаментальных звеньев патогенеза аутоиммунных заболеваний человека. Фактически ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в основе которого лежит модуляция В клеточного звена иммунитета.

Таким образом, начало 21 века ознаменовалось бурным прогрессом в лечении аутоиммунных ревматических заболеваний, в первую очередь РА. Внедрение генно-инженерных биологических агентов позволяет надеяться, что в недалеком будущем излечение или, по крайней мере, достижение длительной ремиссии у пациентов, страдающих этими заболеваниями, станет реальностью.

ЛИТЕРАТУРА
1. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в 21 век. Клин. медицина 2005; 6: 8-12
2. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123-1127
3. Насонов Е.Л. Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли) в ревматологии: новые данные. РМЖ 2004; 20: 1123-1127
4. Насонов Е.Л. Перспективы применения полностью человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли (Adalimumab -Humira) при ревматоидном артрите. Клин Фармакол. Фармакотерапия 2007; 1: 71-74
5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Updated consensus statement ob biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007; Ann Rheum Dis 2007; 66:2-22
6. Насонов ЕЛ. Перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите. Клин. Фармакол. терапия 2006; 1-5:55-58
7. Насонов Е.Л. Новые направления терапии ревматоидного артрита: перспективы применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб). РМЖ 2006; 25: 1778-1782
8. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC, et al. Consensus statement on the use of rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-150.
9. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, et al. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417-1423
10. Соловьев С.К., Котовская М.А., Насонов Е.Л. Ритуксимаб в лечении системной красной волчанки. РМЖ 2005; 13: 1731-1735
11. Насонов Е.Л. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека. РМЖ, 2007; 15(26):1958-1963

Для цитирования: Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-a - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита // РМЖ. 2000. №17. С. 718

ММА имени И.М. Сеченова

Р евматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний, частота которого в популяции достигает 1% . Его главные признаки - почти постоянные боли в суставах и прогрессирующее нарушение их функций, приводящие, как правило, к снижению качества жизни и ранней инвалидности. Фактически 50% больных РА становятся инвалидами в течение пяти лет, а 10% - в течение первых двух лет болезни. Хронический воспалительный процесс, увеличивающий риск развития сопутствующих заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы костей скелета и др.), токсические эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.) или осложнения неадекватной глюкокортикоидной (ГК) терапии - все эти факторы ведут к уменьшению продолжительности жизни пациентов, страдающих этим заболеванием . Только у 10% больных имеет место доброкачественное моноциклическое течение РА с редкими эпизодами обострений. У двух третей пациентов заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с неполными ремиссиями и частыми обострениями, а у остальных развивается “злокачественный” вариант течения: с быстрым множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой терапии и тяжелыми, потенциально смертельными, нарушениями функции внутренних органов. У многих больных РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при инсулинзависимом сахарном диабете, лимфогранулематозе IV стадии или трехсосудистом поражении коронарных артерий. В целом продолжительность жизни больных РА снижается на 5-10 лет, а стандартизованный уровень смертности составляет 2,26. Все это позволяет рассматривать РА, как одно из самых тяжелых хронических заболеваний.

Патогенез ревматоидного артрита

РА - мультифакториальное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого участвует множество факторов: внешней среды, иммунных, генетических, гормональных и др. . Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений. Однако с максимальной интенсивностью воспаление затрагивает именно синовиальную оболочку суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. Именно прогрессирующее неконтролируемое синовиальное воспаление, в развитии которого принимают участие резидентные синовиальные клетки (фибробласты, макрофаги, денндритные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, Т- и В-лимфоциты) и отличает РА от других болезней воспалительного характера как ревматической, так и неревматической природы.

Основное значение в патогенезе РА придают двум тесно взаимосвязанным процессам: антиген-специфической активации CD4+Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующейся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН) g и ИЛ-17, ИЛ-18, и дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. и антивоспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-рецепторы, ИЛ-4), с преобладанием продукции первых над вторыми .

Фактор некроза опухоли-a

В последние годы в иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину - фактору некроза опухоли-a (ФНО-a). Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны, играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой - выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека . Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или СD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфно-ядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-a с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые, в свою очередь, регулируют активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления, и индуцируют программированную гибель клеток (апоптоз) .

Клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы);

Индуцирует экспрессию молекул адгезии, что определяет трансэндотелиальную миграцию лейкоцитов по направлению к полости сустава;

Стимулирует синтез провоспалительных медиаторов, таких как простагландины, фактор активации тромбоцитов, супероксидных радикалов металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вызывающих повреждение кости и хряща;

Индуцирует синтез провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-СКФ) и хемокинов (ИЛ-8, RANTES, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок-1a),

Стимулирует рост новых сосудов (неоангиогенез) и пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного пануса.

По данным экспериментальных исследований, подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов. У трансгенных линий мышей, несущих модифицированный трансген ФНО-a человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО-a, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО-a.

Клиническими исследованиями показано, что в синовиальной ткани, жидкости и сыворотке больных РА отмечено увеличение концентрации ФНО и растворимых ФНО-рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Блокирование синтеза ФНО с помощью моноклональных антител приводит к подавлению синтеза ИЛ-1 и других провоспалительных медиаторов, включая ГМ-КСФ, ИЛ-6 и ИЛ-8 в культуре синовиоцитов больных РА.

Все это дает основания предположить, что именно ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а следовательно, и наиболее важной мишенью для антивоспалительной терапии .

Моноклональные антитела к ФНО-a в лечении РА

В настоящее время для лечения РА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и иммуноактивных препаратов, наряду с моно- или комбинированной терапией базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин и др.) и глюкокортикоидами (ГК). К весьма важным, существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие побочных реакций или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающей в процессе их длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА могут принимать метотрексат (МТ) в течение 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот показатель не превышает 25%. Таким образом, в процессе лечения больных РА врач сталкивается с несколькими тесно взаимосвязанными трудноразрешимыми проблемами, такими как первичная неэффективность, вторичная резистентность и развитие побочных эффектов, требующих прерывания лечения . Все это потребовало разработки новых методов лечения РА, в которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-a.

Первым внедренным в клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА, являются моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a: Инфликсимаб (Ремикейд ), которые ранее обозначались как сА2. Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабильной (Fv) области высокоафинных нейтрализующих мышиных моноклональных антител к ФНО-a (А2), соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО-a K d - 100pM и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-a.

Фармакологическое действие

Наиболее очевидный механизм действия мАТ - связывание и ингибирование синтеза провоспалительных медиаторов. Действительно, на фоне лечения наблюдается снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и клинических проявлений активности болезни, других медиаторов воспаления (ИЛ-8, раИЛ-1, рCD14, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, оксид азота, коллагеназа, стромелизин), играющих роль в развитии воспаления и тканевой деструкции при РА, а также уровня растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и Е-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия. Примечательно, что снижение уровня растворимых молекул адгезии хорошо коррелировало с клинической эффективностью терапии. По данным иммуноморфологических исследований синовиальных биоптатов, на фоне лечения наблюдается снижение экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на клетках воспалительного инфильтрата, количества Т-лимфоцитов и поступления нейтрофилов в полость суставов. Поскольку взаимодействие ФНО-ФНО-Р регулирует клеточный апоптоз, предполагается также, что ингибирование синтеза ФНО-a может модулировать апоптоз синовиальных клеток и тем самым сдерживать развитие синовиальной гиперплазии. Не исключается роль и другого механизма, связанного с увеличением синтеза ИЛ-10 или модуляции экспрессии клеток с фенотипом Th1 и Th2.

Клинический эффект

Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Ремикейда, наблюдается выраженная положительная (более чем на 50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ . Длительность эффекта после однократного введения Ремикейда колебалась от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших предварительные заключения о высокой эффективности мАТ при РА (табл.2).

Анализ результатов этих исследований показал, что средняя длительность клинического эффекта после однократного введения Ремикейда составляет 3 нед при введении 1мг/кг, 6 нед - 3 мг/кг и 8 нед - 10 мг/кг препарата . Учитывая эти данные, а также исходя из предположения о том, что клинический эффект Ремикейда можно пролонгировать с помощью базисных противоревматических препаратов, было проведено несколько плацебо-контролируемых исследований, посвященных оценке возможностей комбинированной терапии Ремикейда с метотрексатом (МТ), который в настоящее время рассматривается, как наиболее эффективный (“золотой стандарт”) базисный противоревматический препарат, использующийся для лечения РА. В эти испытания были включены пациенты с сохраняющейся активностью болезни, несмотря на применение высоких (10 мг/нед и более) доз МТ. В первое 12-недельное исследование было включено 28 пациентов, леченных МТ (не менее 3 мес в стабильной дозе 10 мг/нед в течение не менее 4 нед) и продолжающих принимать препарат в стабильной дозе 10 мг/нед, которые получали Ремикейд в дозе 0, 5, 10 и 20 мг/кг или плацебо. Клинический эффект, по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР), был достигнут достоверно чаще у пациентов, получавших Ремикейд (81% - у 12 из 21 пациента), чем плацебо (14% - у 1 из 7 пациентов). В другом исследовании было показано, что лечение Ремикейдом приводит к выраженной положительной динамике суставного синдрома (среднее число воспаленных суставов снизилось с 30,1 до 13,0) и концентрации СРБ с 3,0 до 1,1 к 12 нед лечения. Длительность клинического эффекта зависела от дозы: 12 нед у 33% больных, получавших 5мг/кг Ремикейд, и у 64% больных, принимвших Ремикейд в дозе 10-20 мг/кг. Всем пациентам Ремикейд (10 мг/кг) вводили повторно (3 раза с 8-недельным интервалом). У двух третей на фоне лечения сохранялась ремиссия в течение 40 последующих недель. В еще одном исследовании оценивали эффективность 3 доз Ремикейда (1, 3 и 10 мг/кг) у 101 пациента с активным РА, которые получали МТ (7,5 мг/нед) или плацебо. Клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут у 60% пациентов, причем сочетанное лечение МТ позволило усилить и пролонгировать клинический эффект Ремикейда. Это было особенно заметно при использовании Ремикейда в низких дозах. Так, например, клинический эффект при введении 1мг/кг Ремикейда сохранялся при сочетанном применении МТ более 16 нед по сравнению с 3-4 нед без МТ. У пациентов, получавших высокие дозы Ремикейда в сочетании с МТ, клинический эффект был достигнут более чем у 80% пациентов и у 60% сохранялся более 26 нед. По критериям Паулюса, 50% улучшение при введении 10 мг/кг Ремикейда сохранялось более 13 нед у больных, получавших МТ, и только 6 нед у пациентов, получавших плацебо. Примечательно, что, по данным фармакологических исследований, на фоне лечения МТ сохранялся более высокий уровень препарата в крови больных, особо заметный у пациентов, получающих низкие дозы Ремикейда. Все это указывает на синергизм противовоспалительной активности Ремикейда и МТ.

Совсем недавно были представлены предварительные результаты применения Ремикейда у 428 больных с активным РА, рефрактерным к высоким (более 12,5 мг/кг в нед) дозам МТ. Пациенты получали Ремикейд (3 и 10 мг/кг) или плацебо в каждые 4 и 8 нед в течение 30 нед. В то время как в группе получавших плацебо клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут только у 20% пациентов, на фоне лечения Ремикейдом эффект был достигнут в 52% случаев. Примечательно, что эффективность лечения напрямую не коррелировала с дозой препарата и кратностью введения. Сходные закономерности были получены и при использовании более “жестких” критериев оценки эффективности. Так, 50% улучшение, по критериям АКР, имело место у 28% больных, получавших Ремикейд, и только у 5%, леченных плацебо, а 70% улучшение - у 12% пациентов, получавших препарат, и ни у кого, леченных плацебо.

Группа ведущих ревматологов, принявших участие в международном симпозиуме по проблеме применения анти-ФНО терапии при РА, разработала предварительные показания и противопоказания для проведения терапии Ремикейдом при РА (табл.3).

Побочное действие

Учитывая важнейшую физиологическую роль ФНО-a в иммунорегуляции, анализ побочных эффектов специфического ингибирования синтеза ФНО-a с помощью мАТ, таких как увеличение чувствительности к некоторым инфекциям и развитие злокачественных новообразований, имеет особое значение с точки зрения внедрения этого метода лечения в широкую клиническую практику. В то же время следует подчеркнуть, что у больных РА (особенно тех, у кого наблюдается тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с высокой воспалительной активностью) наблюдаются такие нарушения в системе иммунитета, которые приводят к увеличению чувствительности к инфекциям и повышают риск развития некоторых злокачественных новообразований. Именно эти пациенты и являются наиболее вероятными кандидатами для проведения терапии мАТ к ФНО-a. Анализ результатов клинических испытаний Ремикейда показал, что у леченных больных не наблюдается увеличения частоты инфекций, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. То же самое продемонстрировано и в отношении злокачественных новообразований. Тем не менее, учитывая тот факт, что лечение проводилось у относительно небольшой группы больных и в течение непродолжительного времени, истинная частота и риск этих осложнений требуют дальнейшего изучения.

На фоне лечения Ремикейдом зарегистрирован своеобразный побочный эффект, связанный с увеличением уровня антител к ДНК (анти-ДНК) в сыворотках больных, наблюдаемый примерно у 10% пациентов. Однако развитие классических клинических признаков системной красной волчанки на фоне лечения Ремикейдом не зарегистрировано, и клиническое значение этого побочного эффекта пока неясно. В целом, анализ результатов 10 контролируемых исследований антител не выявил достоверного увеличения частоты осложнений (внезапная смерть, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования) у больных, леченных Ремикейдом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение 3 лет наблюдения .

Определенные проблемы могут возникать в связи с иммуногенностью моноклональных антител, индуцирующих синтез антител против вводимых моноклональных антител. Очевидно, что синтез этих антител может приводить к снижению эффективности лечения, индуцировать образование иммунных комплексов или аллергических реакций. По данным ряда авторов, синтез антител против имеет место у 0-25% пациентов, получавших Ремикейд, реже - при использовании высоких, нежели низких доз препарата. Особенно высока частота обнаружения антител у пациентов, получающих повторные инфузии Ремикейда, которая достигает 50%. Примечательно, что сочетанное применение МТ может снижать иммуногенность Ремикейда. На фоне монотерапии Ремикейдом антитела были обнаружены у 53% больных, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, у 21% - 3 мг/кг и только у 7% - 10 мг/кг, а на фоне сочетанного применения МТ - в 17, 7 и 0% случаев соответственно. Таким образом, модификация дозы препарата и сочетанное применение МТ позволяют существенно снизить иммуногенность Ремикейда, а следовательно, улучшить результаты лечения, как в плане эффективности, так и частоты побочных эффектов.

Заключение

Внедрение в клиническую практику мАТ к ФНО-a явилось одним из наиболее крупных достижений в лечении РА последнего десятилетия. На фоне применения Ремикейда удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам, и замедлить рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение Ремикейдом в сочетании с МТ, а возможно, и с другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами.