Развитие гбн. Лечение гемолитической болезни у новорожденных. Что нам дает эта информация

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) – болезнь, связанная с несовместимостью крови плода с материнской кровью. О причинах этого состояния, диагностике и лечении патологии и пойдет речь в этой статье.

Причины

Несовместимость материнской крови и крови плода может быть связана с резус-фактором и групповой несовместимостью. Известно, что существует 4 разных группы крови: 0 (I), А (II), В (III) и АВ (IV). У 85% европейцев в крови имеется Rh-фактор, а 15% населения Европы являются резус-отрицательными.

ГБН в 3-6% случаев развивается при резус-несовместимости, когда у резус-отрицательной матери развивается резус-положительный плод: возникает резус-конфликт. Несовместимость по групповым антигенам (АВО-конфликт) развивается при наличии у плода А (II) гр. крови (2/3 случаев) или В (III) (около 1/3 случаев) и 0 (I) гр. у матери. При групповой несовместимости ГБН протекает легче, чем при резус-конфликте.

Во всех этих случаях эритроциты у плода имеют отличающиеся антигенные качества. Если такие эритроциты преодолеют плацентарный барьер и попадут в кровь матери, то материнский организм начинает выработку антител к этим эритроцитам.

При попадании этих специфических антител в организм плода может начаться процесс разрушения эритроцитов (гемолиз), что приведет к развитию не только анемии, но и опасной для плода желтухи.

Сенсибилизация матери (приобретение повышенной чувствительности к определенному антигену) происходит не только в период беременности: в значительно большей степени эритроциты плода попадают в материнский организм в процессе родов. Поэтому риск развития ГБН для первого ребенка меньше (антитела еще не успели выработаться в материнском организме), чем для последующих детей.

Следует учитывать, что сенсибилизация может происходить и при прерывании беременности (выкидыше или искусственном медицинском аборте), так как резус-фактор образуется у плода уже с 5 недели беременности. Сенсибилизация может наступить при переливании женщине резус-несовместимой крови (даже если переливание проводилось в раннем детском возрасте).

Далеко не всегда при резус-несовместимости крови у супругов развивается ГБН у ребенка. Младенец может унаследовать от одного из родителей резус-фактор, а может и не унаследовать его.

Поэтому ГБН по причине резус-несовместимости развивается у 0,5% родившихся младенцев, в то время как резус-несовместимость у супругов отмечается в 20 раз чаще. Кроме того, при низком уровне рождаемости не у каждой матери развивается столь выраженная сенсибилизация, чтобы у плода возникла тяжелая ГБН. Имеет значение для развития заболевания и степень проницаемости плаценты.

При возникновении ГБН по системе АВО число предшествующих беременностей не имеет значения, так как сенсибилизации может способствовать множество факторов.

Механизм развития ГБН

Разрушение эритроцитов приводит не только к анемии плода или младенца, но и к значительному повышению уровня билирубина в крови. В норме непрямой билирубин связывается с альбумином (разновидность белков крови) и превращается в прямой билирубин. Но слишком большое количество непрямого билирубина, выделяющегося из разрушенных эритроцитов, не успевает связываться с альбумином крови и продолжает циркулировать и нарастать в крови.

Непрямой билирубин является токсичным для нервной системы. При достижении уровня выше 340 мкмоль/л у доношенных младенцев и выше 200 мкмоль/л у недоношенных он способен проникать через гематоэнцефалический барьер и поражать головной мозг (прежде всего кору и подкорковые ядра). В результате развивается билирубиновая энцефалопатия, или ядерная желтуха.

Непрямой билирубин опасен не только для нервной системы: это тканевой яд, вызывающий дегенеративные изменения во многих органах вплоть до омертвения клеток. При поражении печени в крови повышается также уровень прямого билирубина, развивается сгущение желчи, застой ее в желчных протоках и реактивный гепатит.

В результате разрушения эритроцитов у ребенка развивается анемия, в ответ на что появляются нетипичные очаги кроветворения. Во внутренних органах откладываются продукты распада эритроцитов. Развивается дефицит микроэлементов (меди, железа, и др.).

Симптоматика

Различают такие клинические формы ГБН:

• Отечная (наиболее тяжелая форма, развивающаяся в 2% случаев), возникает внутриутробно, может привести к выкидышу и мертворождению. В случае прогрессирования приводит к гипоксии, тяжелой , нарушению , снижению уровня белков крови и отеку тканей. Иногда эту форму именуют «общей водянкой плода».

Плод погибает внутриутробно, или младенец рождается в очень тяжелом состоянии, с выраженными отеками.

Кожные покровы бледные, с желтушным оттенком. Ребенок вялый, резко снижен тонус мышц, значительно и селезенки, выражены явления легочно- . Уровень гемоглобина ниже 100 г/л. При этой форме новорожденные погибают в течение 1-2 суток после рождения.

• Желтушная форма развивается наиболее часто,в 88% случаев. Это среднетяжелая клиническая форма болезни. Основными проявлениями ее являются: быстро и рано (в первые сутки жизни, редко – на вторые) развивающаяся желтушность кожных покровов, анемия, увеличение печени и селезенки. Характерным является апельсиновый оттенок желтушности. Нарастает она буквально по часам. Чем раньше желтуха появляется, тем тяжелее течение заболевания.

При нарастании уровня билирубина усиливается сонливость и вялость ребенка, отмечается снижение мышечного тонуса, появляется монотонный крик. При увеличении концентрации непрямого билирубина до критических показателей (чаще на 3-4 сутки) появляются признаки ядерной желтухи: тянущие судороги, выбухание большого родничка, напряжение мышц затылка, монотонный плач, появляется симптом «заходящего солнца» (небольшая часть радужки глаза видна над нижним веком).

Критический показатель уровня билирубина:

Для 10% доношенных младенцев с ГБН является превышение 340 мкмоль/л;

Для 30% малюток – свыше 430 мкмоль/л;

Для 70% новорожденных – свыше 520 мкмоль/л.

В редких случаях даже такой высокий уровень непрямого билирубина, как 650 мкмоль/л, не приводит к развитию ядерной желтухи.

При отсутствии лечения ребенок может погибнуть на 3-6 сутки жизни. При ядерной желтухе у выживших деток может отмечаться нарушение интеллекта вплоть до идиотии, нарушение физического развития.

К 7-8 суткам жизни на фоне проводимой терапии развивается застой желчи: у ребенка появляется зеленоватый оттенок кожи, темный цвет мочи и обесцвеченный кал, в крови повышается прямой билирубин. В анализе крови отмечается анемия, которая может сохраняться до 2-3 мес. Длительно удерживается и желтушность кожных покровов. При отсутствии поражения нервной системы выздоровление хоть и длительное, но все же полное.

• Анемическая форма встречается в 10% случаев ГБН. Она отличается доброкачественным течением. Проявления болезни появляются сразу же после рождения или на первой неделе жизни. Характерную бледность кожи в некоторых случаях выявляют не сразу – на 2-3 неделе, уже при тяжелой степени анемии.

Общее состояние ребенка страдает мало. При осмотре выявляется увеличение размеров печени и селезенки. Концентрация непрямого билирубина иногда несколько повышается. Прогноз, как правило, благоприятный.

ГБН, возникшая в результате конфликта по группе крови АВО, протекает чаще всего в легкой форме, но при несвоевременной диагностике может привести к билирубиновой энцефалопатии.

При сочетании резус-несовместимости и несовместимости по АВО, то есть при двойной несовместимости, ГБН протекает легче, чем при изолированном резус-конфликте.

Диагностика

Существует антенатальная (дородовая) и постнатальная (послеродовая) диагностика вероятности ГБН.

Антенатальная проводится при резус-несовместимости крови супругов и с учетом акушерско-гинекологического анамнеза женщины (выкидыши, аборты, мертворождения, переливания крови). Она определяет возможность иммунного конфликта.

Антенатальная диагностика включает в себя:

• За время вынашивания плода не меньше 3 раз исследуют кровь резус-отрицательной женщины на наличие антирезусных антител. Большее значение имеет не величина титра антител, а характер изменений титра, особенно резкие колебания его.
• При выявлении риска возникновения иммунного конфликта проводится исследование околоплодных вод для определения уровня белка, микроэлементов (меди, железа), глюкозы, иммуноглобулинов.
• УЗИ позволяет подтвердить развитие ГБН плода: об этом свидетельствуют утолщение плаценты и быстрый ее рост (в результате отека), многоводие, увеличенные размеры печени и селезенки плода.

Постнатальная диагностика ГБН проводится с учетом:

• клинических симптомов болезни при первом осмотре после рождения младенца и в динамике (желтуха, увеличение селезенки и печени, анемия);
• лабораторных исследований: повышенный уровень непрямого и его нарастание, обнаружение молодых несозревших клеток крови – эритробластов, повышение числа ретикулоцитов в крови, уменьшение в динамике количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, положительный результат пробы Кумбса (выявление антирезусных и антиэритроцитарных антител с помощью серологического анализа крови). Лабораторные исследования проводятся в динамике.

Лечение

При лечении тяжелых форм ГБН показано обменное переливание свежей (не более 3-дневной давности) донорской крови с целью предотвращения повышения уровня билирубина до жизнеопасной концентрации (20 мг%). Переливание крови проводится по строгим показаниям.

При наличии риска развития ГБН проводится анализ пуповинной крови. Если уровень билирубина в ней выше 3 мг% и проба Кумбса положительна, то переливание должно быть проведено незамедлительно.

При отсутствии анализа пуповинной крови и имеющемся подозрении на ГБН проводится проба Кумбса и определение уровня билирубина в крови младенца.

Через катетер в пуповинную вену вводится резус-отрицательная кровь из расчета 180-200 мл/кг массы тела новорожденного (тем самым заменяют 95% крови младенца). После вливания каждых 100 мл крови вводится 1-2 мл кальция глюконата. С целью профилактики инфицирования пупочной вены младенцу назначают 3-дневный курс антибиотиков.

По истечении 96 часов жизни ребенка переливание крови проводится в зависимости от общего состояния малыша. При уровне билирубина 20 мг%, выраженной анемии и положительном результате пробы Кумбса – переливание проводится. Если же проба отрицательная, то контролируется дальнейшее содержание билирубина в крови.

После переливания крови контролируются показатели билирубина каждые 6 часов. При обнаружении продолжающегося гемолиза переливание может быть проведено повторно.

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - заболевание, обусловленное несовместимостью крови матери и плода по различным антигенам, имеющимся в крови у последнего (наследуется от отца) и отсутствующим в крови матери. Чаще всего заболевание развивается при несовместимости крови матери и плода по резус-антигену (1 случай на 200-250 родов). Следует учесть, что имеется несколько типов резус-антигена, обозначаемых по Винеру - Rh 0 , Rh " , Rh " . По предложению Фишера-Рейса, типы резус-антигена стали обозначать соответственно буквами D, Е и С. Обычно резус-конфликт развивается при несовместимости по Rh 0 , т. е. (D)-антигену, по другим типам - реже. Причиной гемолитической болезни может быть и несовместимость по антигенам системы АВО.

Гемолитическая болезнь новорожденных возможна при несоответствии крови матери и плода и по другим антигенам: М, N, S, P или систем Лютеран (Lu), Леви (L), Келл (Кеll), Дюфи (Fy) и др.

Патогенез . При несоответствии крови матери и плода в организме беременной женщины вырабатываются антитела, которые затем проникают во время беременности через плацентарный барьер в кровь плода и вызывают разрушение (гемолиз) его эритроцитов. В результате усиленного гемолиза происходит нарушение билирубинового обмена. Нарушению последнего способствует недостаточность печени в виде незрелости ферментной системы глюкуронилтрансферазы. Последняя ответственна за конъюгацию непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой и превращение его в нетоксичный прямой билирубин (билирубин-глюкуронид).

Возможны следующие варианты проникновения антител через плаценту:

1. во время беременности, что приводит к врожденным формам ГБН (рождение мацерированных плодов, отечная, анемическая, желтушная формы);
2. во время родов, что ведет к развитию послеродовой желтушной формы;

Антирезус-антитела образуются у 3-5 % женщин с резус-отрицательной кровью при беременности плодом с резус-положительной кровью. Обычно дети при резус-конфликте рождаются с ГБН от 2-3-й беременности, реже от 1-й беременности в случаях сенсибилизации в прошлом переливаниями крови без учета резус-фактора. У некоторых женщин количество антител может быть незначительно и антитела не проникают через плаценту, при этом у резус-сенсибилизированной женщины может родиться здоровый резус-положительный ребенок после рождения ею детей, страдавших ГБН. При АВО-несовместимости заболевание развивается уже при 1-й беременности.

Тяжесть ГБН неодинакова, зависит от количества антител, проникших от матери к плоду, компенсаторных возможностей организма плода. Гемолитическая болезнь новорожденных проявляется в 3 основных формах: анемической, желтушной, отечной.

Клиника . Гемолитическая болезнь новорожденных может проявиться в следующих вариантах:

1. ребенок погибает в период внутриутробного развития (на 20-30-й неделе);
2. рождается с универсальным отеком;
3. в форме рано развившейся тяжелой желтухи или
4. тяжелой анемии.

Общими симптомами для всех форм заболевания являются нормохромная анемия гиперрегенераторного характера с наличием в крови молодых форм эритроцитов (эритробластов, нормобластов, увеличенного количества ретикулоцитов), увеличение печени и селезенки.

Отечная форма болезни развивается при длительном действии изоантител во время беременности; плод не погибает, так как токсические продукты выводятся через плаценту в организм матери. Вследствие приспособительных реакций плода образуются очаги экстрамедуллярного кроветворения, увеличиваются селезенка (в 5-12 раз), печень, сердце, железы внутренней секреции. Нарушаются функции печени, особенно белковообразовательная, повышается проницаемость сосудов, развивается гипоальбуминемия. Все это ведет к выраженным отекам подкожного жирового слоя, накоплению жидкости в полостях (плевральной, брюшной) и увеличению массы плода почти в 2 раза против возрастной нормы. Резко выражены анемия (Нb 35-50 г/л, эритроцитов 1-1,5 x 10 12 /л), эритробластемия. Плацента резко увеличена, отечна. Обменные нарушения в некоторых случаях могут быть причиной смерти плода до рождения или во время родов. Отечная форма отличается крайне тяжелым течением и в большинстве случаев заканчивается летальным исходом. Ребенок, родившийся живым, умирает в течение ближайших минут или часов.

В настоящее время удается спасти некоторых детей с общим врожденным отеком путем осторожного применения заменных переливаний крови.

Желтушная форма развивается при воздействии изоантител на достаточно зрелый плод. Ребенок обычно рождается в срок, с нормальной массой тела, без видимых изменений цвета кожи. ГБН развивается через несколько часов поcле рождения. Уже в 1-2-е сутки его жизни выявляется желтуха, которая быстро усиливается; реже ребенок рождается с желтушной окраской кожи. Такую же окраску имеют околоплодные воды и первородная смазка. У всех детей с желтушной формой болезни отмечается увеличение печени, селезенки, лимфатических узлов, иногда сердца; повышение содержания билирубина в пуповинной крови - выше 51 мкмоль/л (у здоровых новорожденных он колеблется в пределах 10,2-51 мкмоль/л, составляя в среднем 28,05 мкмоль/л по Ван-ден-Бергу). В последующие 72 ч у детей с ГБН уровень билирубина интенсивно нарастает, почасовой прирост - от 0,85 до 3,4 мкмоль/л.

Определить почасовой прирост билирубина можно по формуле:

Незрелость ферментных систем печени новорожденного приводит к накоплению в крови непрямого билирубина. Непрямой билирубин является цитоплазматическим ядом и приводит к повреждению гепатоцитов (клеток печени), мышечных клеток миокарда, но особенно нейронов (нервных клеток).

Интенсивное нарастание содержания непрямого билирубина (почасовой прирост от 0,85 до 3,4 мкмоль/л), если не принять меры по его снижению, довольно скоро (через 24-48 ч) приводит к его чрезмерному накоплению и появлению у ребенка резко выраженной желтухи с симптомами билирубиновой интоксикации и поражением центральной нервной системы (ядерная желтуха, или билирубиновая энцефалопатия), которая сопровождается ухудшением состояния ребенка: появляется вялость, ребенок хуже сосет, появляются частые срыгивания, рвота, нередко отмечаются тонические судороги (на 4-5-й день жизни), ригидность затылочных мышц, глазодвигательные нарушения и спазмы взора (симптом "заходящего солнца" - непроизвольный поворот глазных яблок книзу, в связи с чем между верхним краем роговицы и верхним веком видна полоска склеры); дыхание становится уреженным и нерегулярным, развиваются приступы цианоза, снижаются врожденные рефлексы Моро, Робинсона, Бабкина. Кроме того, происходит отложение кристаллического билирубина в мозговом слое почек - развивается билирубиновый инфаркт почек. Нарушение функции печени при ГБН проявляется не только нарушением образования прямого билирубина, но и снижением синтеза протромбина и белка. Уровень протромбина в крови снижается. Время кровотечения увеличивается. Нагрузка печени продуктами гемолиза часто приводит к нарушению фазы экскреции с развитием механической желтухи - так называемого синдрома сгущения желчи. При этом синдроме кал обесцвечен (обычно у детей с этой формой кал ярко-желтого цвета), печень еще более увеличивается, в крови повышается уровень прямого билирубина, в моче много желчных пигментов (реакция Гмелина положительная).

Токсические свойства непрямого билирубина начинают проявляться в том случае, когда он не связан с альбумином плазмы крови (снижена билирубинсвязывающая способность плазмы крови) и поэтому легко проникает за пределы сосудистого русла. При достаточном количестве альбумина в крови поражение мозга начинает развиваться при уровне билирубина, значительно превышающем критический.

Опасность поражения ЦНС в виде билирубиновой интоксикации (ядерной желтухи) появляется при повышении уровня непрямого билирубина у доношенного ребенка выше 306-340, у недоношенного - от 170 до 204 мкмоль/л. Возникающая билирубиновая энцефалопатия может привести к летальному исходу уже через 36 ч после рождения ребенка. Дети, остающиеся живыми, значительно отстают в психическом развитии.

В дальнейшем отмечается умеренная задержка общего развития ребенка. Вследствие угнетения механизмов иммунной защиты у таких детей легко развиваются пневмонии, омфалит, сепсис. Билирубиновая интоксикация, осложнения инфекционных заболеваний, анемия, изменения во внутренних органах обусловливают тяжелое течение врожденной желтушной формы ГБН с большим числом летальных исходов. Своевременное лечение больных позволяет предупредить неблагоприятные исходы этой формы ГБН.

Анемическая форма протекает, как правило, относительно легко. Она развивается в результате непродолжительного воздействия небольшой дозы изоантител матери на плод; при этом повреждения плода невелики, продукты гемолиза отводятся плацентой в организм матери. После рождения и прекращения функции плаценты при достаточной функции печени желтуха отсутствует, ребенок нормально развивается при наличии анемии. Эти случаи встречаются редко. Основным симптомом этой формы болезни является бледность кожных покровов в сочетании с низким количеством гемоглобина и эритроцитов, увеличением незрелых форм эритроцитов (эритробластов, нормобластов, ретикулоцитов). Печень и селезенка увеличены. Анемия развивается в конце 1-й - начале 2-й недели жизни, понижается содержание гемоглобина и эритроцитов, появляются анизоцитоз, полихромазия, эритробластоз. Печень и селезенка увеличены.

Обычно бледность кожных покровов отчетливо выявляется с первых дней жизни, но в более легких случаях она маскируется физиологической эритемой и транзиторной желтухой и отчетливо выявляется только к 7-10-му дню жизни. При дробных переливаниях резус-отрицательной крови быстро наступает выздоровление ребенка.

Развитие гемолитической болезни новорожденных не всегда определяется высотой титра изоиммунных антител у беременных. Имеет значение степень зрелости организма новорожденного - более тяжелое течение заболевания отмечают у недоношенных детей.

Гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с несовместимостью крови матери и ребенка по антигенам системы АВО , встречается с той же частотой, что и ГБН, обусловленная резус-несовместимостью. ГБН, связанная с групповой несовместимостью, возникает в случаях, если мать имеет 0(I) группу крови, а ребенок А(II) или В(III). Обычно заболевание возникает при 1-й беременности. Клинически гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с АВО-несовместимостью, протекает в легкой форме (в 90 % случаев), напоминая по течению транзиторную желтуху. Однако при частоте один случай на 2000-2200 родов заболевание может протекать в форме тяжелой желтухи и осложняться билирубиновой энцефалопатией, если своевременно не будут проведены активные мероприятия по снижению уровня билирубина, включая заменное переливание крови.

Причиной тяжелого течения процесса в таких случаях оказываются сопутствующие острые и хронические заболевания матери во время беременности, вызывающие повышение проницаемости плацентарного барьера для изоантител. ГБН, связанная с групповой несовместимостью, в форме отека не наблюдается.

Ранняя диагностика . Выделяют беременность, "угрожаемую" по развитию гемолитической болезни у плода. Предположение о возможности развития ГБН должно возникнуть при обследовании беременной в женской консультации. Резус-отрицательная кровь у матери и резус-положительная у отца, указания в анамнезе матери на переливание крови без учета резус-фактора должны вызывать предположение о возможности ГБН у будущего ребенка. Наличие отягощенного анамнеза (мертворождения, самопроизвольные выкидыши, рождение младенцев с ГБН, отставание в психическом развитии детей от предыдущих беременностей) заставляет думать о возможности тяжелого течения ГБН у ожидаемого ребенка и взятия такой женщины на особый учет с необходимостью проведения комплекса специальных исследований. В первую очередь должна быть обследована кровь женщины с резус-отрицательной принадлежностью на наличие резус-антител: при обнаружении последних должны быть проведены профилактические мероприятия, направленные на ослабление явлений изоиммунизации.

Диагноз заболевания у внутриутробного плода может быть установлен на основании результатов исследования околоплодных вод, полученных с помощью амниоцентеза (их оптической плотности, содержания в них билирубина).

Важным является установление диагноза ГБН с оценкой тяжести заболевания сразу после рождения ребенка. Критериями наличия заболевания являются: резус-отрицательная кровь матери и резус-положительная кровь у новорожденного с наличием в крови у матери резус-антител; при групповой несовместимости - наличие 0(I) группы у матери и А(II) или В(III) - у ребенка с определением в сыворотке крови матери высокого титра изоиммунных α- или β-агглютининов в белковой среде.

Таблица 1. Дифференциально-диагностические симптомы при Rh- и AВ0-несовместимости

Как правило, в случае крайне тяжелого течения ГБН диагноз не вызывает затруднений даже при отсутствии анамнестических данных; околоплодные воды и родовая смазка окрашены в желтый или зеленый цвет, ребенок отечный, желтушный или бледный, значительно увеличены печень и селезенка.

В случаях, когда состояние неясно, для раннего диагноза и прогноза заболевания имеет значение клинический анализ крови новорожденного, особенно пуповинной, так как изменения в ней при ГБН выявляются значительно раньше, чем другие клинические признаки заболевания.

На наличие ГБН указывают следующие показатели пуповинной крови:

1. гемоглобин ниже 166 г/л;
2. наличие эритробластов и нормобластов в количестве более 10 на 100 лейкоцитов;
3. положительная проба Кумбса при резус-конфликте; при конфликте по системе АВО проба Кумбса отрицательная;
4. содержание билирубина выше 51 мкмоль/л по Ван-ден-Бергу;
5. снижение уровня белка крови до 40-50 г/л.

Если пуповинная кровь для исследования не была взята, то при возникновении подозрения на наличие гемолитической болезни в связи с ранним появлением желтухи (в первые сутки после рождения) необходимо оценить тяжесть гемолитической болезни по данным почасового прироста билирубина.

Трудно бывает рано установить диагноз в случаях, когда ГБН вызвана другими антигенами. Для этого проводится исследование сыворотки крови матери на наличие антител к редким антигенам. Пока выясняется причина, вызвавшая заболевание, лечение должно быть направлено на борьбу с интоксикацией непрямым билирубином.

Дифференциальный диагноз . В диференциально-диагностическом отношении следует в основном иметь в виду гипербилирубинемии с повышением непрямого билирубина и гипербилирубинемии, при которых существует гемолиз, т. е. которые протекают с эритробластозом и ретикулезом в периферической крови:

• вследствие врожденных или приобретенных дефектов мембраны эритроцитов с типичными изменениями их морфологии, как сфероцитоз, элиптоцитоз, стоматоцитоз и пикноцитоз;
• в результате энзиматических дефектов эритроцитов - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (наиболее частое энзиматично-метаболическое заболевание), пируваткиназы и пр.

Основными дифференциально-диагностическими критериями являются положительные тесты Кумбса или Мунка-Андерсена при гемолитической болезни новорожденного и доказывание энзиматической недостаточности. Сюда относятся и талассемии, и диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия. Для подтверждения диагноза альфа-талассемии значение имеет фамильный анамнез ребенка и, в основном, установление посредством гемоглобинового электрофореза гемоглобина Барта. Установлению диагноза при диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии способствуют характерные изменения факторов свертывания крови или глобальные тесты, как протромбиновое время, тромбиновое, гепариновое время, число тромбоцитов, фрагментированные эритроциты.

Менее известными и более трудно диагностируемыми являются метаболические эндокринные гипербилирубинемии. Синдром Криглера-Найяра (семейная негемолитическая гипербилирубинемия с ядерной желтухой) характеризуется гипербилирубинемией непрямого типа без данных на гемолиз и передается как аутосомно-рецессивное заболевание. У родителей наблюдается пониженная способность к конъюгации билирубина без желтухи. Желтуха у ребенка проявляется уже в первые дни после рождения, иногда с весьма высокими величинами билирубина. В связи с этим может возникнуть необходимость и в обменном переливании крови.

Транзиторная семейная неонатальная гипербилирубинемия или синдром Люцейя-Дрисколла проявляется в повышении непрямого билирубина без данных, указывающих на гемолиз. Считают, что она возникает под влиянием ингибирующего воздействия какого-то фактора, по всей вероятности, стероида у беременных, нарушающего нормальную конъюгацию билирубина. При резко выраженной желтухе у некоторых детей необходимо обменное переливание крови.

Желтуха регулярно сопутствует гипотиреоидизму новорожденных с их характерным видом, гипотонией, грубым голосом, большим животом и в основном с отставанием в развитии костных ядер и специфическими отклонениями уровня тиреоидных гормонов. У детей наблюдается гипербилирубинемия непрямого типа, встречаемая у новорожденных с гипопитуитаризмом или анэнцефалией. Резко выраженную желтуху при этих двух группах заболеваний связывают с наличием гипотиреоидизма.

Многие лекарственные средства, гормоны и другие вещества и состояния играют роль в появлении гипербилирубинемии у новорожденных детей, как, например, сульфаниламиды, витамин К, в особенности в больших дозах, новобиоцин, гипоксия, ацидоз и пр. Три α-20-β-прегнадиол и молоко некоторых матерей также являются причиной этого болезненного состояния.

У новорожденных, матери которых больны сахарным диабетом, гипербилирубинемия с повышением непрямого билирубина без гемолиза наблюдается чаще и выражена сильнее, чем у здоровых новорожденных. Она появляется к 3-му дню после рождения, когда повышается и гематокрит, чем в настоящее время объясняется гипербилирубинемия у этих детей.

Желтуха и анемия может наблюдаться при сепсисе, цитомегалии, токсоплазмозе, врожденном инфекционном гепатите, сифилисе и других заболеваниях.

Лечение ГБН - комплексное, направленное на быстрейшее удаление из организма новорожденного токсических продуктов гемолиза, главным образом непрямого билирубина, а также антител, способствующих продолжению гемолитического процесса, и на повышение функциональной способности различных систем и органов, особенно печени и почек.

Наиболее эффективным методом борьбы с гипербилирубинемией при тяжелых и средней тяжести формах заболевания является раннее обменное переливание крови из расчета 150-180 мл/кг массы новорожденного. При резус-конфликте переливают одно-группную резус-отрицательную кровь, при АВО-конфликте - эритроциты 0(I) группы, суспендированные в плазме АВ(IV) группы. Для обменного переливания кровь донора (стабилизаторы 7, 5) должна быть свежей, не более 3 сут хранения после забора.

Показанием к обменному переливанию крови является:

• увеличение содержания билирубина в плазме крови в первые сутки до 171,04 мкмоль/л
• нарастание билирубина в крови на 0,85 мкмоль/л в час

Рано примененное обменное переливание крови позволяет корригировать анемию, вывести значительную часть сенсибилизированных эритроцитов, что, в свою очередь, ограничивает развитие гемолитического процесса и устраняет некоторое количество билирубина до его распределения в более значительных количествах в экстраваскулярном пространстве. При наличии тяжелой анемии (гематокрит 35% или меньше) применяют обменное переливание крови - 25-80 мг/кг массы тела эритроцитной массы через 30 мин после рождения с целью увеличить гематокрит до 40%. Указывается на возможность появления гиповолемии у таких детей. Поэтому рекомендуется перед тем, как приступить к манипуляциям с целью изменения объема крови, провести тщательное измерение венозного и артериального давления.

Наиболее целесообразно и технически легко выполнимо проведение обменного переливания через пупочную вену (первые 3-5 дней жизни). Через катетер, введенный в пупочную вену, сначала выпускают 10 мл крови, затем вводят такое же количество крови донора, продолжительность процедуры - 1 ½ — 2 ч (скорость операции по замене крови - 2-3 мл/мин), в конце трансфузии вводят на 50 мл крови больше, чем выводят. После замены каждых 100 мл крови ребенку необходимо ввести внутривенно 1 мл 10 % раствора кальция хлорида. После переливания крови проводится дезинтоксикационная терапия: обильное введение жидкости внутрь, внутривенное переливание плазмы, альбумина, глюкозы (100-250 мл).

В связи с тем, что лимонная кислота консервированной крови для обменного переливания весьма быстро метаболизируется в печени до бикарбонатов, у большей части детей не наблюдается никаких затруднений во время самой трансфузии без ощелачивания, если ее производить очень медленно. Однако после трансфузии у некоторых новорожденных развивается алкалоз, который может продолжаться в течение 72 ч. Опасно производить вливание крови, консервированной с помощью кислоты, так как это может повлиять непосредственно на миокард и вызвать остановку сердечной деятельности. В связи с этим у детей, находящихся в состоянии шока или значительного метаболического ацидоза, рекомендуется применять алкализированную кровь. С другой стороны, не следует забывать, что с введением алкализирующих средств существует опасность повышения осмолярности с его последствиями. Устранение 60 мл плазмы из крови донора перед обменным переливанием крови уменьшает кислотность и нагрузку цитратами и нормализует гематокрит.

Некоторые авторы рекомендуют использовать при обменном переливании гепаринизированную кровь. Следует отметить, что содержание ионизированного кальция, электролитов, кислотно-щелочной баланс и уровень сахара крови не изменяются. Но как последствие при применении гепарина значительно повышается уровень неэстерифицированных жирных кислот, которые могут заменить билирубин в комплексе альбумин-билирубин. Следует иметь в виду также и возможные изменения коагуляционных параметров у новорожденного. Наиболее важным недостатком гепаринизированной крови при ее использовании для обменного переливания является то, что ее следует применить не позже 24-ого часа от момента взятия ее от донора и консервирования.

Из изложенного следует, что обменное переливание крови у новорожденных сопряжено с рядом осложнений, если не учитывать биохимические изменения, которые могут наступить во время этой манипуляции.

Для улучшения функции печени применяют фенобарбитал. Лечение фенобарбиталом обусловлено его индуцирующим действием на активность глюкоронилтрансферазы и установленной повышенной способностью лигандина связывать билирубин в гепатоците. Его применяют уже с первого-второго дня в дозе 5 мг/кг массы тела 2-3 раза в сутки, некоторыми клиницистами рекомендуется до 10 мг/кг массы тела в сутки. Считают, что это лечение не может дать результата при уже проявленной желтухе.

При нарушении билирубинвыделительной функции печени и развитии "синдрома сгущения желчи" можно назначить внутрь 5-10% раствор магния сульфата по 5 мл 2-3 раза в день, 10-20% раствор ксилита, холосас, сорбит. Эффективным также является дуоденальное зондирование с целью желчного дренажа. Однако лечение с помощью агара, активированного угля и сернокислой магнезии с целью редукции энтерогепатальной циркуляции и резорбции билирубина отвергается большинством авторов на основе повседневной практики, поскольку не дает положительных результатов.

Ребенку назначают: кормление донорским молоком, прикладывание к груди не ранее 10-12-го (по показаниям и позже) дня жизни, аденозитрофосфорную кислоту (АТФ) по 0,5 мл внутримышечно, метионин, аскорбиновую кислоту, пиридоксин, цианокобаламин, токоферол по 10 мг через рот. Внутрь назначают также преднизолон по 1-1,5 мг/кг в течение 7-8 дней.

Показана также фототерапия (облучение новорожденных лампами "синего или голубого" света): сеансы по 3 ч с интервалами 1-2 ч, т.е. до 12-16 ч в сутки (фототерапия занимает от 2 до 6 сут). Под действием света билирубин окисляется, превращаясь в биливердин и другие нетоксические вещества.

В настоящее время фототерапия является наиболее подходящим методом регулирования уровня билирубина у новорожденных. Данные статистики показывают, что после внедрения фототерапии в практику число обменных переливаний крови уменьшилось значительно. В основе метода лежит фотоизомеризация билирубина-IХ-α и получение фотобилирубина, весьма быстро выделяющегося с желчью. Этот процесс осуществляется в коже и ее капиллярной сети на глубине 2 мм. Показаниями к проведению этого лечения являются в основном гипербилирубинемия недоношенных при Rh- и АВО-несовместимости, обычно после обменного переливания крови. Имеются сообщения о более благоприятном эффекте фототерапии, чем обменном переливании крови у новорожденного с негемолитической гипербилирубинемией. Индикации для включения фототерапии указаны на табл. 2, в которой каждый отдельный случай оценивается в зависимости от постнатального возраста, массы тела при рождении, патологии при рождении и уровня билирубина.

При наличии перинатальной гипоксии, респираторного дистресса, метаболического ацидоза (рН 7,25 или ниже), гипотермии (ниже 35°), низкого сывороточного белка (50 г/л и ниже), церебральных нарушений, массы тела при рождении меньше 1500 г и симптомов клинического ухудшения следует применить фототерапию и обменное переливание крови, как при последующей, более высокой билирубиновой группе, указанной в табл.2.

Таблица 2. Основные направления при лечении гипербилирубинемий (по Brown и сотр.)

Однако при более продолжительном применении фототерапия ведет к ряду побочных явлений: поражение сетчатки, отклонения эмбриогенеза (опыты на животных), тробмоцитопения, бледность кожных покровов и синдром "медного ребенка", наблюдающийся при данных, указывающих на холостаз. Предполагается, что задержка какого-то продукта, полученного при фототерапии, является причиной этого специфического цвета кожи у ребенка. Как побочные явления описывают также и наличие зеленых фекалий и потерю жидкостей и некоторых солей с фекалиями.

В практике необходимо иметь в виду следующие предохранительные меры:

• Перед применением фототерапии следует, по возможности, определить этиологию гипербилирубинемий во избежание пропуска угрожающего жизни состояния
• Осуществлять защиту глаз и гонад
• Контролировать температуру ребенка
• Контролировать водный баланс (2 раза в день измерять у ребенка температуру, количество и удельную массу мочи, гематокрит) и при необходимости вводить большее количество жидкости
• Исследовать билирубин каждые 12 ч, а при показаниях и чаще, не рассчитывая на оценку тяжести желтухи по цвету кожи
• Контролировать число тромбоцитов
• Исследовать гематокрит, в особенности при гемолитической болезни
• Применять питательную смесь без лактозы при диспептических фекалиях, содержащих увеличенное количество редуцирующих веществ

Вопрос о повторных заменных переливаниях крови решается по темпам нарастания уровня билирубина в динамике. У доношенных новорожденных такие показания возникают при почасовом приросте содержания билирубина более 5,13 мкмоль/л, или следует ориентироваться на уровень билирубина, который превышает критические цифры (по шкале Полачека): уровень непрямого билирубина у доношенных свыше 306 и у недоношенных - свыше 204 мкмоль/л.

При развитии у ребенка анемии (снижение гемоглобина ниже 80 г/л) проводят антианемическое лечение путем дробных переливаний крови по 20-25 мл 2-3 раза. Дети с ГБН нуждаются во внимательном уходе, правильном вскармливании.

Если ребенок не получал заменного переливания крови, то его необходимо в течение первых 2-3 нед кормить донорским молоком, ориентируясь при этом не только на содержание резус-антител в молоке матери, но и на тяжесть течения болезни.

Детей, леченных заменными переливаниями крови, кормить молоком матери можно начинать в более ранние сроки (с 5-7-го дня жизни).

После проведенного лечения в остром периоде заболевания, при выписке из родильного дома или больницы ребенку необходимо с 3-недельного возраста до 2 мес каждые 10-14 дней делать анализ крови и при снижении гемоглобина провести курс лечения витамином В 12 по 50 мкг через день, 10-12 инъекций на курс. Детям с поражением центральной нервной системы назначают курс витамина В 12 - по 50 мкг через день, на курс 20 инъекций.

Прогноз . Дети, перенесшие гемолитическую болезнь новорожденных и своевременно леченные достаточными по объему обменными переливаниями крови, в дальнейшем обычно хорошо развиваются. При легкой и средне-тяжелой формах желтухи прогноз благоприятный. Больные ГБН в форме тяжелой желтухи с гипербилирубинемией выше "критических" цифр в остром периоде, не леченные своевременно заменными переливаниями крови, могут погибнуть в течение первых дней жизни. У оставшихся в живых при развитии в остром периоде ядерной желтухи в дальнейшем обнаруживается органическое поражение ЦНС, которое проявляется отставанием в физическом и психическом развитии, поражением слуха и нарушением речи.

Дети с остаточными явлениями в состоянии ЦНС нуждаются в восстановительной терапии. За ними должен быть налажен хороший уход, им проводится массаж, назначается медикаментозная терапия - глутаминовая кислота, витамины комплекса В (В 6 , В 1 , В 12), аминалон.

Профилактические мероприятия для предупреждения ГБН или уменьшения ее тяжести должны проводиться уже в женской консультации и заключаются в следующем:

1. Определение резус-фактора и группы крови у всех беременных женщин
2. Всех женщин с резус-отрицательной кровью и с 0(I) группой необходимо брать на учет, собирать у них подробный анамнез, выяснять, не делали ли им в прошлом переливание крови без учета резус-фактора. У всех этих женщин регулярно (1 раз в месяц) необходимо определять титр резус-антител. При неблагоприятном (по ГБН) анамнезе, высоком титре антител проводят досрочное (за 2 нед) родоразрешение.
3. В настоящее время успешно проводят десенсибилизацию с резус-отрицательной кровью путем ряда специальных мероприятий: в последние 3 мес беременности - это подсадка кожного лоскута от мужа, введение первобеременной (если у ребенка резус-положительная кровь) сразу после родов (в течение первых 72 ч после рожддения) антирезус-гамма- иммуноглобулина (200-250 мкг), приготовленного из крови резус-отрицательных женщин, родивших резус-положительного ребенка. Этим путем ставится цель обезвредить Rh-фактор как антиген.
4. Беременных с резус-отрицательной кровью, у которых быстро нарастает титр антител, особенно если предыдущие беременности заканчивались неблагополучно, за 3-4 нед до родов следует помещать в специализированный родильный дом для контроля за течением беременности. У беременных с высоким титром антител, находящихся в стационаре, необходимо следить в динамике за уровнем билирубина у плода. При высоких титрах билирубина может оказаться необходимым более раннее родоразрешение, если будет констатирована оптимальная степень зрелости плода (что возможно при современных исследованиях), позволяющая ему справиться с внеутробной жизнью. Описаны случаи проведения внутриутробного обменного переливания крови у плода.
5. При резус-отрицательной крови необходимо сохранять первую беременность, так как обычно первый ребенок рождается нормальным, угроза ГБН у детей таких женщин возрастает при повторных беременностях.

Желтуха - визуальное проявление гипербилирубинемии. Билирубин -один из конечных продуктов катаболизма протопорфиринового кольца гема, -накапливаясь в организме в большом количестве, вызывает желтую окраску кожи, слизистых оболочек. При распаде 1 г гемоглобина образуется 34 мг билирубина. У взрослых появляется при уровне билирубина более 25 мкмоль/л, у доношенных новорожденных - 85 мкмоль/л, а у недоношенных - более 120 мкмоль/л.

Транзиторное повышение концентрации билирубина в крови в первые 3-4 дня после рождения отмечается практически у всех новорожденных детей. Примерно у половины доношенных и большинства недоношенных это сопровождается развитием желтушного синдрома. Важной задачей медицинского работника в период наблюдения за состоянием здоровья новорожденного ребенка является разграничение физиологических особенностей и патологических нарушений билирубинового обмена.

Физиологическая желтуха

Клинические критерии:

появляется спустя 24-36 часов после рождения;

нарастает в течение первых 3-4 дней жизни;

начинает угасать с конца первой недели жизни;

исчезает на второй-третьей неделе жизни;

общее состояние ребенка - удовлетворительное;

не увеличены размеры печени и селезенки;

обычная окраска кала и мочи.

Лабораторные критерии:

концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) - < 51 мкмоль;

концентрация гемоглобина в крови соответствует норме;

максимальная концентрация общего билирубина на 3-4 сутки в периферической или венозной крови: ≤240 мкмоль/л у доношенных и ≤ 150 мкмоль/л у недоношенных;

общий билирубин крови повышается за счет непрямой фракции;

относительная доля прямой фракции составляет менее 10%.

Патологическая гипербилирубинемия

Имеются при рождении или появляются в первые сутки либо на второй

неделе жизни;

Сочетаются с признаками гемолиза (анемия, высокий ретикулоцитоз, в мазке крови - ядерные эритроидные формы, избыток сфероцитов), бледностью, гепатоспленомегалией;

Длятся более 1 нед. у доношенных и 2 нед. - у недоношенных детей;

Протекают волнообразно (желтизна кожных покровов и слизистых оболочек нарастает по интенсивности после периода ее уменьшения или исчезновения);

Темп прироста (нарастания) неконъюгированного билирубина (НБ, непрямой билирубин) составляет >9 мкмоль/л/ч или 137 мкмоль/л/сут.

Уровень НБ в сыворотке пуповинной крови - >60 мкмоль/л или 85 мкмоль/л- в первые 12 ч жизни, 171 мкмоль/л- на 2-е сутки жизни, максимальные величины НБ в любые сутки жизни превышают 221 мкмоль/л

Максимальный уровень билирубиндиглюкуронида (БДГ, прямой билиру-

бин) - >25 мкмоль/л

Ухудшение общего состояния ребенка на фоне прогрессирующего нарастания желтухи,

Темный цвет мочи или обесцвеченный стул

Физиологическая желтуха - диагноз исключения патологических желтух.

Выделяют четыре основных механизма развития патологической гипербилирубинемии:

1.Гиперпродукция билирубина за счет гемолиза;

2.Нарушение конъюгации билирубина в гепатоцитах;

3.Нарушение экскреции билирубина в кишечник;

4.Сочетанное нарушение конъюгации и экскреции.

В связи с этим с практической точки зрения целесообразно выделять четыре типа желтух :

1) гемолитические;

2) коньюгационные;

3) механические;

4) печеночные.

Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН) - изоиммунная гемолитическая анемия, возникающая в случаях несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам, при этом антигены локализуются матери и плода, в антитела на них вырабатываются в организме матери. ГБН в России диагностируется приблизительно у 0,6% всех новорожденных.

Классификация ГБН предусматривает установление:

Вида конфликта (резус-, АВ0-, другие антигенные системы);

Клинической формы (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отечная, желтушная, анемическая);

Степеней тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);

Осложнений (билирубиновая энцефалопатия - ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения - гипогликемия и др.);

Сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.)

Этиология. Возникновение конфликта возможно, если мати антиген-отрицательна, а плод антиген-положителен. Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов, а также многочисленные частные и общие с другими тканями эритроцитарные антигены. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус- или АВО-антигенам. Установлено, что антигенная система резус состоит из 6 основных антигенов (синтез которых определяют 2 пары генов, расположенных на первой хромосоме), обозначаемых либо С, с; D, d; Ε, е (терминология Фишера), либо Rh", hr", Rho, hr0, Rh", hr" (терминология Виннера). Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор (Rho-фактор, по терминологии Виннера), а так называемые резус-отрицательные эритроциты его не имеют. Несовместимость по АВО-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0(1) и группе крови ребенка А (II). Если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т.е. мать О (I) Rh(-), а ребенок А (II) Rh(+) или В (III) Rh (+), то, как правило, она обусловлена А- или В-антигенами. К резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибилизация резус-отрицательной матери к резус-О-антигену. Сенсибилизирующими факторами являются прежде всего предыдущие беременности (в том числе эк топические и закончившиеся абортами), а потому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности. При АВО-конфликте этой закономерности не отмечено, и АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, но при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода.

Патогенез.

К попаданию антиген-положительных эритроцитов плода в кровоток антиген-отризательной матери предрасполагают предшествующие аборты, выкидыши, внематочная беременность, роды и т.п. При этом орагнизм матери вырабатывает антирезусные или групповые антитела. Неполные антизритроцитарные антитела,относящиеся к иммуноглобулинам класса G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно захватываются макрофагами печени, селезенки, костного мозга и преждевременно гибнут, при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия. Если гемолиз не слишком интенсивен при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выраженности желтухи. Считается, что если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела проникали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. В большинстве же случаев плацента предотвращает проникновение аллоиммунных антител к плоду. В момент родов барьерные свойства плаценты резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении и появление ее в первые часы и дни жизни. Антиэритроцитарные антитела могут поступать ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.

Особенности патогенеза при отечной форме ГБН. Гемолиз начинается с 18-22 нед. беременности, имеет интенсивный характер и приводит к выраженной анемии плода. В результате развивается тяжелая гипоксия плода, которая вызывает глубокие метаболические нарушения и повреждения сосудистой стенки, происходит снижение синтеза альбумина, альбумин и вода перемещаются из крови плода в интерстиций тканей, что формирует общий отечный синдром.

Особенности патогенеза при желтушной форме ГБН. Гемолиз начинается незадолго до родов, быстро и значительно повышается уровень билирубина, что приводит к накоплению его в липидных субстанциях тканей, в частности в ядрах головного мозга, увеличению нагрузки на глюкуронилтрансферазу печени и повышению экскреции конъюгированного (прямого) билирубина, что приводит к нарушению экскреции желчи.

Особенности патогенеза анемической формы ГБН. Анемическая форма ГБН развивается в случаях поступления небольших количеств материнских антител в кровоток плода незадолго до родов. При этом гемолиз не носит интенсивного характера, а печень новорожденного достаточно активно выводит билирубин.

Хотя гипербилирубинемия с НБ приводит к поражению самых разных органов и систем (головной мозг, печень, почки, легкие, сердце и др.), ведущее клиническое значение имеет повреждение ядер основания мозга. Максимально выржено прокрашивание базальных ганглиев, бледного шара, каудальных ядер, скорлупы чечевичного ядра, реже могут быть изменены извилина гиппокампа, миндалины мозжечка, некоторые ядра зрительного бугра, оливы, зубчатое ядро и др.; это состояние, по предложению Г.Шморля (1904), получило название «ядерная желтуха».

Клиническая картина.

Отечная форма - наиболее тяжелое проявление резус-ГБН, Типичным является отягощенный анамнез матери - рождение предыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недонашиваемость, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды - голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согнуты в коленных суставах, необычно далеко расположены от туловища; «ореол» вокруг свода черепа. Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. В норме масса плаценты составляет 1/6-1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Характерен полигидроамнион. Как правило, матери страдают тяжелым гестозом в виде преэклампсии, эклампсии. Уже при рождении у ребенка имеются: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выраженный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значительные гепато- и спленомегалия (следствие эритроиднойметаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца. Асцит, как правило, значительный даже при отсутствии общего отека плода. Отсутствие желтухи при рождении связано с выделением НБ плода через плаценту. Очень часто сразу после рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран. Причину гипоплазии легких видят в приподнятой диафрагме при гепатоспленомегалии, асците. Нередок у детей с отечной формой ГБН геморрагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт). У меньшей части этих детей выявляют декомпенсированный ДВС-синдром, но у всех - очень низкий уровень в плазме крови прокоагулянтов, синтез которых осуществляется в печени. Характерны: гипопротеинемия (уровень белка сыворотки крови падает ниже 40-45 г/л), повышение уровня в пуповинной крови БДГ (а не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. Анемия у таких детей бывает настолько тяжелой, что в сочетании с гипопротеинемией, повреждением сосудистой стенки может привести к сердечной недостаточности. У выживших после активного лечения детей с врожденной отечной формой ГБН (около половины таких детей умирают в первые дни жизни) нередко развиваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

Желтушная форма - наиболее часто встречающаяся форма ГБН. При рождении могут быть желтушно прокрашены околоплодные воды, оболочки пуповины, первордная смазка. Характерно раннее развитие желтухи, которую замечают либо при рождении, либо в течение 24-36 часов жизни новороденного. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН. Желтуха имеет преимущественно тепло-желтый цвет. Интенсивность и оттенок желтушной окраски постепенно меняются: вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Характерны также увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание склер,слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность живота. По мере повышения уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижаются физиологичные для новорожденныхрефлексы, появляются другие признаки билирубиновой интоксикации.При анализе крови выявляют разной степени выраженности анемию, псевдолейкоцитоз за счет увеличения количества нормобластов и эритробластов, нередко тромбоцитопению, реже лейкемоидную реакцию. Значительно повышено и количество ретикулоцитов (более 5%).

При несвоевременно начатом или неадекватном лечении желтушная форма ГБН может осожнится билирубиновой энцефалопатией и синдромом сгущения желчи. Синдром сгущения желчи диагностируется в том случае, когда желтуха приобретает зеленоватый оттенок, печень увеличивается в размерах по сравнению с предыдущими осмотрами, увеличивается интенсивность окраски мочи.

Билирубиновая энцефалопатия (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 ч жизни, и обычно ее первые проявления диагностируют на 3-6-й день жизни. Первыми признаками БЭ являются проявления билирубиновой интоксикации - вялость, снижение мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, монотонный, неэмоциональный крик, быстрое истощение физиологических рефлексов, срыгивания, рвота. Затем появляются классические признаки ядерной желтухи - спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий «мозговой» высокочастотный крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашистый тремор рук, судороги; симптом «заходящего солнца»; исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, симптом Грефе; остановки дыхания, брадикардия, летаргия. Исходом БЭ будут атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы; глухота; детский церебральный паралич; задержка психического развития; дизартрия и др.

Факторами риска билирубиновой энцефалопатии являются гипоксия, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), недоношенность, гипо- или гипергликемия, ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, судороги, нейроинфекции, гипотермия, голодание, гипоальбуминемия, некоторые лекарства (сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон).

Анемическая форма диагностируется у 10-20% больных. Дети бледные, несколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки, в периферической крови - разной степени выраженности анемию в сочетании с нормобластозом, ретикулоцитозом, сфероцитозом (при АВО-конфликте). Иногда наблюдается гипогенераторная анемия, т.е. нет ретикулоцитоза и нормобластоза, что объясняется торможением функции костного мозга и задержкой выхода из него незрелых и зрелых форм эритроцитов. Уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии появляются в конце первой или даже на второй неделе жизни.

Диагностика.

Исследования, необходимые для диагностики ГБН, представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Исследования беременной и плода при подозрении на

гемолитическую болезнь плода.

У всех женщин с резус-отрицательной кровью не менее трех раз исследуют титр антирезусных антител. Первое исследование проводят при постановке на учет в женскую консультацию. Оптимально далее провести повторное исследование 18-20 нед., а в III триместре беременности производить его каждые 4 недели. итр резус-антител у матери не позволяет точно предсказать будущую тяжесть ГБН у ребенка, и большую ценность имеет определение уровня билирубина околоплодных водах. Если титр резус-антител 1:16-1:32 и больший, то в 6-28 нед. проводят амниоцентез и определяют концентрацию билирубиноподобных веществ в околоплодных водах. Если оптическая плотность при фильтре 450 мм более 0,18, обычно необходимо внутриутробное заменное переливание крови. Его не проводят плодам старше 32 нед. гестации. Другим методом диагностики врожденной отечной формы ГБН является ультразвуковое исследование, выявляющее отек плода. Он развивается при дефиците уровня гемоглобина у него 70-100 г/л.

Поскольку прогноз при ГБН зависит от собержания гемоглобина и концентрации билирубина в сыворотке крови, в первую очередь необходимо определить эти показатели для выработки дальнейшей врачебной тактики, а затем провести обследование для выявления причин анемии и гипербилирубинемии.

План обследования при подозрении на ГБН:

1. Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка.

2. Анализ периферической крови ребенка с оценкой мазка крови.

3. Анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов.

4. Динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке кро-

ви ребенка.

5. Иммунологические исследования.

Иммунологические исследования. У всех детей резус-отрицательных матерей в пуповинной крови определяют группу крови и резус-принадлежность, уровень билирубина сыворотки. При резус-несовместимости определяют титр резус-антител в крови и молоке матери, а также ставят прямую реакцию Кумбса (желательно агрегат-агглютинационную пробу по Л.И.Идельсону) с эритроцитами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери, анализируют динамику резус-антител в крови матери во время беременности и исход предыдущих беременностей. При АВО-несовместимости определяют титр аллогемагглютининов (к антигену эритроцитов, имеющемуся у ребенка и отсутствующему у матери) в крови и молоке матери, в белковой (коллоидной) и солевой средах, для того чтобы отличить естественные агглютинины (имеют большую молекулярную массу и относятся к иммуноглобулинам класса М, через плаценту не проникают) от иммунных (имеют малую молекулярную массу, относятся к иммуноглобулинам класса G, легко проникающим через плаценту, а после рождения - с молоком, т.е. ответственны за развитие ГБН). При наличии иммунных антител титр аллогемагглютининов в белковой среде на две ступени и более (т.е. в 4 раза и более) выше, чем в солевой. Прямая проба Кумбса при АВО-конфликте у ребенка, как правило, слабоположительная, т.е. небольшая агглютинация появляется через 4-8 мин, тогда как при резус-конфликте выраженная агглютинация заметна уже через 1 мин. При конфликте ребенка и матери по другим редким эритроцитарным антигенным факторам (по данным разных авторов, частота такого конфликта составляет от 2 до 20% всех случаев ГБН) обычно положительна прямая проба Кумбса у ребенка и непрямая - у матери, а также отмечается несовместимость эритроцитов ребенка и сыворотки матери в пробе на индивидуальную совместимость.

Изменения в периферической крови ребенка: анемия, гиперретикулоцитоз, при просмотре мазка крови - избыточное количество сфероцитов (+++, +++++), псевдолейкоцитоз за счет повышенного количества в крови ядерных форм эритроидного ряда.

План дальнейшего лабораторного обследования ребенка включает регулярные определения уровня гликемии (не менее 4 раз в сутки в первые 3-4 дня жизни), НБ (не реже 2-3 раз в сутки до момента начала снижения уровня НБ в крови), плазменного гемоглобина (в первые сутки и далее по показаниям), количества тромбоцитов, активности трансаминаз (хотя бы однократно) и другие исследования в зависимости от особенностей клинической картины.

Таблица 4.

Обследования при подозрении на ГБН.

Диагностические критерии ГБН:

Клинические критерии:

*Динамика желтухи

Появляется в первые 24 часа после рождения (обычно - первые 12 часов);

Нарастает в течение первых 3-5 дней жизни;

Начинает угасать с конца первой-начала второй недели жизни;

Исчезает к концу третьей недели жизни.

*Особенности клинической картины

Кожные покровы при АВ0-конфликте, как правило, ярко желтые, при Rh-конфликте могут иметь лимонный оттенок (желтуха на бледном фоне),

Общее состояние ребенка зависит от выраженности гемолиза и степени гипербилирубинемии (от удовлетворительного до тяжелого)

В первые часы и дни жизни, как правило, отмечается увеличения размеров печени и селезенки;

обычно - нормальная окраска кала и мочи, на фоне фототерапии может быть зеленая окраска стула и кратковременное потемнение мочи.

Лабораторные критерии:

Концентрация билирубина в пуповинной крови (момент рождения) – при легких формах иммунологического конфликта по Rh и во всех случаях AB0-несовместимости - <=51 мкмоль/л; при тяжелых формах иммунологического конфликта по Rh и редким факторам – существенно выше 51 мкмоль/л;

Концентрация гемоглобина в пуповинной крови в легких случаях – на нижней границе нормы, в тяжелых – существенно снижена;

Почасовой прирост билирубина в первые сутки жизни больше 5,1 мкмоль/л/час, в тяжелых случаях – более 8,5 мкмоль/л/час;

Максимальная концентрация общего билирубина на 3-4 сутки в периферической или венозной крови: >> 256 мкмоль/л у доношенных, >>171 мкмоль/л у недоношенных;

Общий билирубин крови повышается преимущественно за счет непрямой фракции,

Относительная доля прямой фракции составляет менее 20%;

снижение уровня гемоглобина, количества эритроцитов и повышение количества ретикулоцитов в клинических анализах крови в течение 1-й недели жизни.

На основании клинических и лабораторных данных выделяют три степени тяжести:

а) Легкая форма гемолитической болезни (1-я степень тяжести) характеризуется некоторой бледностью кожи, незначительном снижением концентрации гемоглобина в пуповинной крови (до 150 г/л), умеренным повышением билирубина в пуповинной крови (до 85,5 мкмоль/л), почасовым приростом билирубина до 4-5 мкмоль/л, умеренное увеличение печени и селезенки менее 2,5 и 1 см соответственно, незначительной пастозностью подкожно-жировой клетчатки.

б) Среднетяжелая форма (2-я степень тяжести) характеризуется бледностью кожных покровов, снижением гемоглобина пуповинной крови в пределах 150-110 г/л, повышением билирубина в пределах 85,6-136,8 мкмоль/л, почасовым приростом билирубина до 6-10 мкмоль/л, пастозностью подкожно-жировой клетчатки, увеличением печени на 2,5 - 3,0 см и селезенки на 1,0 – 1,5 см.

в) Тяжелая форма (3-я степень тяжести) характеризуется резкой бледностью кожных покровов, значительным снижением гемоглобина (менее 110 г/л), значительным повышением билирубина в пуповинной крови (136,9 мкмоль/л и более), генерализованными отеками, наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных, свидетельствующих о сопутствующей пневмо- или кардиопатии.

Дифференциальную диагносику ГБН проводят с наследственными гемолитическими анемиями (сфероцитоз, эллиптоцитоз, стоматоцитоз, дефициты некоторых ферментов эритроцитов, аномалии синтеза гемоглобина), для которых характерно отсроченное (после 24 часов жизни) появление вышеперечисленных клинических и лабораторных признаков, а также изменение формы и размеров эритроцитов при морфологическом исследовании мазка крови, нарушение их осмотической стойкости в динамке, изменение активности ферментов эритроцитов и типа гемоглобина.

Примеры формулировки диагноза.

Гемолитическая болезнь на почве резус-конфликта, отечно-желтушная форма, тяжелая, осложненная синдромом сгущения желчи.

Гемолитическая болезнь на почве конфликта по системе АВО, желтушная форма, средней тяжести, неосложненная.

Современные принципы профилактики и лечения.

Лечение гемолитической болезни плода проводят при резус –изоиммунизации в период внутриутробного развития плода с целью коррекции анемии у плода, предупреждение массивного гемолиза, сохранение беременности до срока достижения плодом жизнеспособности. Применяют плазмаферез и кордоцентез с внутриутробной трансфузией эритроцитарной массы (используют «отмытые» эритроциты 0(II) группы крови, резус-отрицательные).

Тактика ведения при ГБН.

Важным условием для профилактики и лечения гипербилирубинемии у новорожденных является создание оптимальных условий для ранней неонатальной адаптации ребенка. Во всех случаях заболевания новорожденного необходимо заботиться о поддержании оптимальной температуры тела, обеспечении его организма достаточным количеством жидкости и питательных веществ, профилактике таких метаболических нарушений, как гипогликемия, гипоальбуминемия, гипоксемия и ацидоз.

В случаях наличия клинических признаков тяжелой формы гемолитической болезни в момент рождения ребенка у женщины с Rh-отрицательной кровью (выраженная бледность кожи, желтушное прокрашивание кожи живота и пуповины, отечность мягких тканей, увеличение размеров печени и селезенки) показано экстренное проведение операции ЗПК не дожидаясь лабораторных данных. (В этом случае используется техника частичного ЗПК, при которой производится замена 45-90 мл/кг крови ребенка на аналогичный объем донорской эритроцитарной массы 0(1) группы, резус-отрицательной)

В остальных случаях тактика ведения таких детей зависит от результатов первичного лабораторного обследования и динамического наблюдения

С целью предупреждения ЗПК новорожденным с изоиммунной ГБН по любому из факторов крови (проба Кумбса – положительная), у которых отмечается почасовой прирост билирубина более 6,8 мкмоль/л/час, несмотря на проводимую фототерапию, целесообразно назначать стандартные иммуноглобулины для внутривенного введения. Препараты иммуноглобулина человеческого новорожденным с ГБН вводятся внутривенно медленно (в течение 2-х часов) в дозе 0,5-1,0 г/кг (в среднем, 800 мг/кг) в первые часы после рождения. При необходимости повторное введение осуществляется через 12 часов от предыдущего.

Тактика ведения детей с ГБН в возрасте более 24 часов жизни зависит от абсолютных значений билирубина или динамики этих показателей. Необходимо оценить интенсивность желтухи с описанием количества прокрашенных билирубином зон кожи.

При этом следует помнить о наличии относительного соответствия между визуальной оценкой желтухи и концентрацией билирубина: чем большая поверхность кожи имеет желтую окраску, тем выше уровень общего билирубина в крови: Прокрашивание 3-й зоны у недоношенных и 4-й зоны у доношенных новорожденных требуют срочного определения концентрации общего билирубина крови для дальнейшей тактики ведения детей.

Шкала показаний к заменному переливанию крови (Н.П.Шабалов, И.А.Лешкевич).

По оси ординат - концентрация билирубина в сыворотке крови (в мкмоль/л); по оси абсцисс - возраст ребенка в часах; пунктирная линия - концентрации билирубина, при которых необходимо ЗПК у детей с отсутствием факторов риска билирубиновой энцефалопатии; сплошные линии - концентрации билирубина, при которых необходимо ЗПК у детей с наличием факторов риска билирубиновой энцефалопатии (при АВО- и резус-конфликте соответственно)

ГБН вследствие иммунологическо­го конфликта при несовместимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам является наиболее частой причиной патологической неонатальной желтухи. В связи с этим у любого новорожденного с патологической желтухой надо прежде всего исключить или подтвердить наличие ГБН.

Этиология. Известно 14 основных эритроцитарных групповых систем, объединяющих более 100 антигенов. ГБН обычно вызывает несовместимость плода и матери по резус- или АВО-антигенам.

Установлено, что резус-антигенная система содержит основные антиге­ны, обозначаемых либо С, с; D, d; Е, е (терминология Фишера), либо Rh", hr" и т. д. (терминология Виннера).

Резус-положительные эритроциты содержат D-фактор (Rho-фактор, по терминологии Виннера), а резус-отрицательные эритроциты его не имеют. D-антиген – липопротеин, расположенный на внутренней поверхности плазмен­ной мембраны эритроцитов, а когда пишут d-антиген, имеют в виду отсутствие D-антигена. Резус-положительные лица могут быть гомозиготы (DD) – 44% или гетерозиготы (Dd) – 56%, т. е. 25 % детей от резус-отрицательных матерей и резус-положительных отцов будут резус-отрицательными.

К резус-ГБН приводит обычно предшествующая беременности сенсибилизация резус-отрицательной матери к резус-D-антигену.

Сенсибилизирующими факторами являются прежде всего предыдущие беременности (в том числе эктопические и закончившиеся абортами), а потому резус-ГБН, как правило, развивается у детей, родившихся не от первой беременности.

АВ-антигены расположены на наружной поверхности плазмен­ной мембраны эритроцитов. АВО-несовместимость плода и матери отмечается в 1-3% случаев несовместимости плода и матери. Несовместимость по АВ0-антигенам, приводящая к ГБН, обычно бывает при группе крови матери 0 (I) и группе крови ребенка А (II).

Если ГБН развивается при двойной несовместимости ребенка и матери, т.е. мать 0 (I) Rh-отрицательная, а ребенок А (II) Rh-положительный или В (III) Rh-положительный, то, как правило, она обусловлена А- или В-антигенами.

АВО-ГБН может возникнуть уже при первой беременности, при нарушении барьерных функций плаценты в связи с наличием у матери соматической патологии, гестоза, приведших к внутриутробной гипоксии плода. Сенсибилизация к АВ-антигенам может происходить без гемотрансфузий и беременностей, а в повсе­дневной жизни – с пищей, при некоторых инфекциях, профилактических прививках (например, дифтерийным анатоксином).

Патогенез . Эритроциты плода регулярно обнаруживают в кровотоке матери, начиная с 16-18 недели беременности. Во время первой беременности проникшие в кровоток матери эритроциты плода (даже в количестве 0,1 мл), имеющие D-антиген (отсутствующий у матери) запускают синтез вначале Rh-антител, отно­сящихся к Ig М (которые через плаценту не проникают), а затем – антител класса Ig G, которые уже могут проникать через плаценту.

Во время беременности первичный иммунный ответ у матери снижен. После рождения ребенка и в связи с появлением большого коли­чества эритроцитов ребенка в кровотоке матери, проникших туда в родах, и из-за снятия иммуносупрессии происходит активный синтез резус-антител. Поэтому введение экзогенных резус-антител (анти-D-иммуноглобулин) в течение 24-72 часов после родов или аборта (D-антигены появляются у эмбриона в начале второго месяца гестационного возраста) – эффективный ме­тод снижения резус-сенсибилизации и частоты резус-ГБН на 95%.

На ранних этапах ГБН анемия – макроцитарная и гиперрегенераторная, с высоким уровнем в крови эритропоэтина и ретикулоцитов, но к 3-й неделе жизни анемия становится, нормоцитарной и гипорегенераторной с низкими уровнями эритропоэтина и ретикулоцитов.

Особенно рано наступает угнетение эритропоэза у детей с ГБН, получивших внутриутробное заменное переливание крови.

Основным повреждающим фактором при ГБН является осложнение повышенного гемолиза – НЕКОНЪЮГИРОВАННАЯ ГИПЕРБИЛИРУБИНЕМИЯ .

Гемолиз эритроцитов при ГБН происходит в макрофагах пе­чени, селезенки, костного мозга, хотя при тяжелых формах болезни гемолиз может быть и внутрисосудистым. Неполные антиэритроцитарные антитела, относящиеся к Ig G, повреждают мембрану эритроцита, приводя к повышению ее проницаемости и нарушению обмена веществ в эритроците. Эти измененные под действием антител эритроциты активно за­хватываются макрофагами перечисленных органов и преждевременно гибнут.

Образующееся большое количество НБ, поступающее в кровь, не может быть выведено печенью, и развивается гипербилирубинемия.

Если гемолиз не интенсивен, при небольшом количестве поступающих материнских антител, печень достаточно активно выводит НБ, то у ребенка в клинической картине ГБН доминирует анемия при отсутствии или минимальной выражен­ности желтухи.

Если антиэритроцитарные аллоиммунные антитела прони­кали к плоду длительно и активно в течение беременности до начала родовой деятельности, то развиваются внутриутробная мацерация плода или отечная форма ГБН. Отечная форма ГБН обусловлена материнскими Т-киллерами, про­никшими к плоду и вызвавшими реакцию «трансплантат против хозяина», а также материнскими антителами к тканям плода.

В большинстве же случаев плацента предотвращает проникнове­ние аллоиммунных антител к плоду.

В момент родов барьерные свойства пла­центы резко нарушаются, и материнские изоантитела поступают плоду, что и обусловливает, как правило, отсутствие желтухи при рождении и появление ее в первые часы и дни жизни.

Антиэритроцитарные антитела могут поступать ребенку с молоком матери, что увеличивает тяжесть ГБН.

В генезе гипербилирубинемии важное значение имеет не только активный гемолиз, но и дефект функции печени (ее конъюгационных систем), типичный для всех новорожденных этого возраста и более выраженный при ГБН.

Неконъюгированная гипербилирубинемия приводит к поражению самых разных органов и систем (печень, почки, легкие, сердце), но главным является повреждение ядер основания мозга. Это состояние, по предложению Г.Шморля (1904), получило название «ЯДЕРНОЙ ЖЕЛТУХИ ».

Мозг новорожденного характеризуется:

Отсутствием лигандина – специфического бе­лка, связывающий в цитоплазме НБ;

Очень низкой активностью билирубиноксигеназной системы, окисляющей НБ и делающей его нетоксичным;

Сниженной способности очищения цереброспинальной жидкости от билирубина;

Повышенной проницаемости капилляров;

Большим внеклеточ­ным пространством в мозге, особенно у недоно­шенных детей.

Считается, что процесс начинается с внедрения НБ в аксоны нервных клеток. У новорожденных с высоким уровнем НБ в крови возникают четкие признаки демиелинизации нервных волокон, отек, некроз и гибель нейронов.

Возникновение ядерной желтухи зависит от уровня НБ в крови. При уровне НБ в сыворотке крови 428-496 мкмоль/л она развивается у 30% доношенных детей, а при уровне 518-684 мкмоль/л – у 70%. Однако билирубиновая энцефалопатия может возникнуть и при гораздо меньшем уровне НБ в крови, например, у недоношенных со сроком гестации менее 28 недель – даже при гипербилирубинемии 171-205 мкмоль/л.

Факторами риска билирубиновой энцефалопатии являются:

Факторы, повреждающие гематоэнцефалический барьер и повышающие его проницаемость – гиперосмолярность (в том числе вследствие гипергликемии), тяже­лый респираторный ацидоз, кровоизлияния в мозг и его оболочки, судо­роги, нейроинфекции, эндотоксинемия, артериальная гипертензия;

Факторы, повышающие чувствительность нейронов к токсическому действию НБ – недоношенность, тяжелая асфиксия (особенно осложненная выраженной гиперкапнией), гипотермия, голодание, тяжелые гипогликемия и анемия;

Факторы, снижающие способность альбумина прочно связывать НБ – недоношенность, гипоалъбуминемия, ацидоз, инфекции, гипоксия или конкурирующие с НБ за связь с альбумином вещества, внутрисосудистый гемолиз, повышенный уровень в крови неэстерифицированных жирных кислот, некоторые лекарства (сульфаниламиды, алкоголь, фуросемид, дифенин, диазепам, индометацин и салицилаты, метициллин, оксациллин, цефалотин, цефоперазон).

При наличии у ребенка 2-3 упомянутых факторов заменное переливание крови делают при меньших величинах гипербилирубинемии.

Начальные стадии билирубинового поражения мозга в принципе обратимы.

На 3-5-й день жизни может быть значительный подъем билирубиндиглюкуронида, т.е. прямого билирубина. Это связано с синдромом «сгущения желчи» и нарушения функции печени.

Классификация. ГБН классифицируется:

По виду конфликта (резус-, AB0-, другие антигенные системы);

По клинической формы (внутриутробная смерть плода с мацерацией, отеч­ная, желтушная, анемическая);

По степени тяжести при желтушной и анемической формах (легкая, средней тяжести и тяжелая);

По осложнениям (билирубиновая энцефалопатия – ядерная желтуха, другие неврологические расстройства; геморрагический или отечный синдром, поражения печени, сердца, почек, надпочечников, синдром «сгущения желчи», обменные нарушения – гипогликемия)

По наличию сопутствующих заболеваний и фоновых состояний (недоношенность, внутриутробные инфекции, асфиксия и др.).

Легкое течение ГБН диагностируют при наличии умеренно выраженных клинико-лабораторных или только лабораторных данных. В этом случае при отсутствии каких-либо осложнений, тяжелых фоновых состояний и сопутству­ющих заболеваний требуется лишь фототерапия. Уровень гемоглобина в пуповинной крови в первые часы жизни – более 140 г/л, НБ в пуповинной крови – менее 68 мкмоль/л.

Осредней тяжести ГБН свидетельствует гипербилирубинемия, требующая заменного переливания крови или гемосорбции, но не сопровождающаяся билирубиновой интоксикацией мозга или развитием других осложнений. Желтуха появляется в первые 5 часов жизни при резус-конфликте или в первые 11 часов жизни при АВ0-конфликте, концентрация гемоглобина в первый час жизни – менее 140 г/л и уровня билирубина в пуповинной крови – более 68 мкмоль/л. В периферической крови присутствуют ядерные формы эритроцитов, лейкемоидная реакция, тромбоцитопения. Имеется гепатоспленомегалия. У ребенка с желтухой имеются три и более факторов риска билирубиновой интоксикации мозга. Необходимо раннее заменное переливание крови в сочетании с интенсивной фототерапией. У таких детей достаточно часто после острого периода развивается гипорегенераторная анемия, требующая введения экзогенного эритропоэтина.

Натяжелое течение ГБН указывает отечная форма болезни, тяжелая анемия (гемоглобин менее 100 г/л) или желтуха при рождении(гипербилирубинемия более 85 мкмоль/л), наличие симптомов билирубинового поражения мозга любой выраженности и во все сроки заболевания, нарушения дыхания и сердечной деятельности при отсутствии данных, свидетельствующих о сопут­ствующей пневмо- или кардиопатии. В данном случае необходимо более двух заменных переливаний крови.

Клиническая картина ГБН.ОТЕЧНАЯ ФОРМА – наиболее тяжелое проявление резус-ГБН. Типичным является отягощенный анамнез матери – рождение пре­дыдущих детей в семье с ГБН, выкидыши, мертворождения, недоношенность, переливания резус-несовместимой крови, повторные аборты. При ультразвуковом исследовании плода характерна поза Будды – голова вверху, нижние конечности из-за бочкообразного увеличения живота согну­ты в коленных суставах и необычно далеко расположены от туловища, определяется «ореол» вокруг свода черепа.

Из-за отека значительно увеличена масса плаценты. В норме масса плаценты составляет 1/6-1/7 массы тела плода, но при отечной форме это соотношение доходит до 1:3 и даже 1:1. Ворсинки плаценты увеличены, но капилляры их морфологически незрелые, аномальные. Харак­терен полигидроамнион. Матери страдают тяжелым гестозом в виде преэклампсии, эклампсии.

При рождении у ребенка имеются следующие признаки: резкая бледность (редко с иктеричным оттенком) и общий отек, особенно выра­женный на наружных половых органах, ногах, голове, лице; резко увеличенный в объеме бочкообразный живот; значительные гепато- и спленомегалия (следствие эритроидной метаплазии в органах и выраженного фиброза в печени); расширение границ относительной сердечной тупости, приглушение тонов сердца; асцит. Отсутствие желтухи при рождении связано с выделением НБ плода через плаценту.

После рождения развиваются расстройства дыхания из-за гипопластических легких или болезни гиалиновых мембран из-за приподнятой диафрагмы при гепатоспленомегалии и асците. Развивается сердечная недостаточность. Нередко у детей с отечной формой ГБН отмечается гемор­рагический синдром (кровоизлияния в мозг, легкие, желудочно-кишечный тракт).

Из лабораторных данных характерны: гипопротеинемия (уровень сывороточного белка крови падает ниже 40-45 г/л), повышение уровня БДГ в пуповинной крови (а не только НБ), тяжелая анемия (концентрация гемоглобина менее 100 г/л), разной степени выраженности нормобластоз и эритробластоз, тромбоцитопения. Объем циркули­рующей крови – обычный и гиперволемия отсутствует.

Гипоальбуминемию связывают с утечкой альбумина и воды из крови в интерстиций тканей, хотя у отдельных детей возможен и дефицит его синтеза печенью. У большинства больных дефицита синтеза альбумина нет, ибо как только восстанавливается нормальный диурез (что бывает у выживших на 2-3-й день жизни), нормали­зуется уровень альбуминов крови. Одним из патогенетических факторов асци­та, накопления жидкости в плевральной полости считают снижение дренаж­ной функции лимфатической системы.

У выживших нередко раз­виваются тяжелые неонатальные инфекции, цирроз печени, энцефалопатии.

ЖЕЛТУШНАЯ ФОРМА – наиболее часто диагностируемая форма ГБН. У части детей желтуха имеется уже при рождении (врожденная желтушная форма), у большинства она появляется в первые 30 минут или в первую половину первых суток жизни. Чем раньше появилась желтуха, тем обычно тяжелее течение ГБН.

При врожденной желтушной форме у ребенка часты инфекционные процессы (внутриутробные или неонатальные). При тяжелых послеродовых формах резус-ГБН желтуха появляется в первые 6 часов жизни, а при заболевании средней тяжести и легком – во второй половине первых суток жизни. При АВ0-ГБН желтуха появляется на 2-3-й день жизни и даже позже. Интенсивность и оттенок желтушной окраски постепенно меняются: вначале апельсиновый оттенок, потом бронзовый, затем лимонный и, наконец, цвет незрелого лимона. Отмечается увеличение печени и селезенки, желтушное прокрашивание слизистых оболочек, нередко наблюдается пастозность живота.

Появление желтухи идет в определенной последовательности, поскольку билирубин начинает откладываться в проксимальной части тела раньше, чем в дистальной – желтуха начинает нарастать сверху вниз. Очень важно правильно оценить скорость и интенсивность нарастания желтухи, что позволяет дифференцировать физиологическую желтуху от патологической.

Степень желтухи оценивается как тяжелая, если желтуха видна в первый день жизни на любом участке тела, во второй – на руках и ногах, в третий – на кистях и пятках. С повышением уровня НБ в крови дети становятся вялыми, адинамичными, плохо сосут, у них снижаются физиологичные для новорожденных рефлексы, появляются другие признаки билирубиновой интоксикации.

При анализе крови выявляют разной степени выраженности анемию, псевдо­лейкоцитоз за счет увеличения количества нормобластов и эритробластов, не­редко тромбоцитопению, реже лейкемоидную реакцию. Количество ретикулоцитов значительно повышено (более 5‰).

БИЛИРУБИНОВАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ (БЭ) клинически редко выявляется в первые 36 часов жизни, и обычно ее первые проявления диагностируют на 3-6-й день жизни. Характерны четыре фазы течения БЭ:

1) доминирование признаков билирубиновой интоксикации – вялость, сниже­ние мышечного тонуса и аппетита вплоть до отказа от пищи, «бедность» дви­жений и эмоциональной окраски крика (монотонный, неэмоциональный), неполная выраженность рефлекса Моро (есть только первая его фаза), ротаторный нистагм, срыгивания, рвота, патологическое зевание, «блуждаю­щий взгляд»;

2) появление классических признаков ядерной желтухи – спастичность, ри­гидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, негнущимися конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое воз­буждение и резкий «мозговой» высокочастотный крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица или полная амимия, крупноразмашис­тый тремор рук, судороги; симптом «заходящего солнца»; исчезновение реф­лекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; ни­стагм; остановки дыхания, брадикардия, летаргия, иногда по­вышение температуры тела (лихорадка или гипертермия); прогрессирующее ухудшение неврологической симптоматики (обычно продолжается в течение суток);

3) период ложного благополучия и исчезновения спастичности (начиная с се­редины 2-й недели жизни), когда создается впечатление, что обратное разви­тие неврологической симптоматики приведет даже к почти полной реабилита­ции ребенка;

4) период формирования клинической картины неврологических осложнений начинается в конце периода новорожденности или на 3-5-м месяце жизни: атетоз, хореоатетоз, параличи, парезы; глухота; детский церебральный пара­лич; задержка психического развития; дизартрия.

Летальный исход как следствие поражения мозга возможен как в первой, так и во второй фазе БЭ и наблюдается на фоне появления геморрагического синдрома, расстройств сердечной деятельности и дыхания. В то же время отмечено, что у новорожденных, особенно недоношенных, с диагностированной на секции ядерной желтухой клинически не всегда были выражены классические ее при­знаки.

В первой фазе БЭ поражение мозга обратимо. Но, к сожале­нию, все клинические симптомы первой фазы БЭ неспецифичны, а потому разрабатываются инструментальные подходы к ее диагностике.

АНЕМИЧЕСКАЯ ФОРМА диагностируется у 10-20% больных. Дети бледные, не­сколько вялые, плохо сосут и прибавляют массу тела. У них обнаруживают увеличение размеров печени и селезенки, в периферической крови – разной степени выраженности анемию в сочетании с нормобластозом, ретикулоцитозом, сфероцитозом (при АВО-конфликте). Иногда наблюдается гипорегенераторная анемия, без ретикулоцитоза и нормобластоза, что объясняется тор­можением функции костного мозга и задержкой выхода из него незрелых и зрелых форм эритроцитов. Уровень НБ обычно нормальный или умеренно повышенный. Признаки анемии появляются в конце первой или даже на второй неделе жизни. В ряде случаев анемия впервые развивается на 3-й неделе жизни и под влиянием внешних факторов – инфекционных заболеваний, на­значения некоторых медикаментов (сульфаниламиды, нитрофураны, налидоксиновая кислота, парацетамол, витамин К, ацетилсалициловая кислота, антигистаминные препараты, левомицетин, тетрациклин, апилак, тиазиды), на фоне естественного вскармливания (потенциальный источник изоантител), что может привести к резкому усилению гемолиза и даже развитию декомпенсированного ДВС-синдрома. У таких больных под влиянием антител стойко снижена активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритро­цитов и глутатионредуктазы.

Течение и прогноз ГБН зависит от формы и тяжести болезни, своевремен­ности и правильности лечения.

При отечной форме прогноз нередко неблаго­приятный.

Прогноз для жизни у большинства детей с желтушной формой бо­лезни благоприятный. Необходимо помнить о фазе ложного благополучия при БЭ, и всех детей с гипербилирубинемией более 343-400 мкмоль/л направ­лять в неврологическое отделение для новорожденных или под наблюдение невропатолога для проведения реабилитационных мероприятий, если у них были лишь признаки билирубиновой интоксикации, т.е. первой фазы БЭ. У 5-30% больных с гипербилирубинемией 257-342 мкмоль/л в дальней­шем отмечаются задержка психомоторного развития, астенический синдром, неврозы и другие отклонения от нормы в нервно-психическом статусе. Активная нейротрофная терапия таких больных, начатая в неонатальный период, значительно улучшает отдаленный неврологический прогноз. У детей, перенесших желтушную форму ГБН, наблюдается высокая инфекционная заболеваемость на первом году жизни.

Течение АВО-ГБН, как правило, более легкое, чем резус-ГБН: практически не встречается отечная форма, чаше бывает анемическая и легкие и средней тяжести желтушные формы. Однако при АВО-ГБН возможно развитие внутрисосудистого гемолиза с декомпенсированным ДВС-синдромом, ядерной желтухи.

В раннем неонатальном периоде у детей с ГБН наиболее частым осложнением является гипогликемия, более редкими – отечный, геморрагический, кардиопатический синдромы и синдром «сгущения желчи».

В возрасте 1-3 месяца у детей, которым проведено заменное переливание кро­ви в связи с ГБН, может развиться нормохромная, гипо- или норморегенераторная анемия из-за временной недостаточной активнос­ти эритропоэтической функции костного мозга, дефицита витамина Е и железа. В связи с этим с 3-й недели детям, перенесшим ГБН, целесообразно назначать экзогенный эритропоэтин (например, эпокрин), профилактическую дозу препаратов железа (2 мг/кг/сутки). Витамин Е надо назначать только при доказанном его дефиците.

Диагноз. Подозрение на ГБН возникает при:

ГБН у предшествующих детей в семье;

Желтухе, появившейся в первые сутки жизни;

Rh-отрицательной и/или О (I) матери и Rh-положительной и/или А (II), В (III), AB (IV) принадлежности ребенка;

Подъеме уровня билирубина более 9 мкмоль/л/час;

Неэффективности фототерапии;

Псевдогиперлейкоцитозе у ребенка (за счет избытка эритроидных ядер­ных форм);

Наличии у ребенка анемии, бледности и/или гепатоспленомегалии.

Диагностировать ГБН тяжелого течения можно антенатально. У всех жен­щин с резус-отрицательной кровью не менее трех раз исследуют титр антирезусных антител. Первое исследование проводят при постановке на учет в жен­скую консультацию. Оптимально далее провести повторное исследование в 18-20 недель, а в Ш триместре беременности производить его каждые 4 недели. Большую ценность имеет определение уровня билирубина в околоплодных водах.

Если титр резус-антител составляет 1:16-1:32 и больший, то в 26-28 недель проводят амниоцентез и определяют концентрацию билирубиноподобных веществ в околоплодных водах. Если оптическая плотность при фильтре 450 мм более 0,18, обычно необходимо внутриутробное заменное переливание крови. Его не проводят плодам старше 32 недель гестации. За 2-3 недели до предполагаемых родов надо оценить зрелость легких, и если они незрелы, назначить дексаметазон или бетаметазон матери.

Прогностически неблагоприятным является «скачущий» титр резус-антител у беременной; в этом случае чаще развиваются тяжелые желтушные формы ГБН.

Методом диагностики врожденной отечной формы является и ультразвуковое исследование, выявляющее отек плода. Он развивается при дефиците уровня гемоглобина у него 70-100 г/л. В этом случае осуществляют кордоцентез при помощи фетоскопии, определяют уровень гемоглобина у ребенка и по показаниям переливают эритроцитную массу или проводят заменное переливание крови. Важен дифференциальный диагноз с неиммунными формами отека плода.

План обследования при подозрении на ГБН:

1. Определение группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка.

2. Анализ периферической крови ребенка с оценкой мазка крови.

3. Анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов.

4. Динамическое определение концентрации билирубина в сыворотке кро­ви ребенка.

5. Иммунологические исследования.

Изменения в периферической крови ребенка : анемия, гиперретикулоцитоз, псевдолейкоцитоз за счет повышенного количества в крови ядерных форм эритроидного ряда.

Иммунологические исследования . У всех детей резус-отрицательных матерей в пуповинной крови определяют группу крови и резус-принадлежность, уро­вень билирубина сыворотки.

При резус-несовместимости определяют титр ре­зус-антител в крови и молоке матери, а также ставят прямую реакцию Кумбса с эритроци­тами ребенка и непрямую реакцию Кумбса с сывороткой крови матери, анали­зируют динамику резус-антител в крови матери во время беременности и исход предыдущих беременностей.

При АВО-несовместимости определяют титр аллогемагглютининов (к антигену эритроцитов, имеющемуся у ребенка и отсут­ствующему у матери) в крови и молоке матери, в белковой (коллоидной) и солевой средах, для того чтобы отличить естественные агглютинины (имеют большую молекулярную массу и относятся к иммуноглобулинам класса М, че­рез плаценту не проникают) от иммунных (эти агглютинины имеют малую молекулярную массу, относятся к иммуноглобулинам класса G, легко проникающим через плаценту, а после рождения – с молоком, т.е. ответственны за развитие ГБН). При нали­чии иммунных антител титр аллогемагглютининов в белковой среде на две ступени и более (т.е. в 4 раза и более) выше, чем в солевой.

Прямая проба Кумбса при АВ0-конфликте у ребенка, как правило, слабоположительная, т.е. небольшая агглютинация появляется через 4-8 мин, тогда как при резус-конфликте агглютинация заметна уже через 1 минуту.

План дальнейшего лабораторного обследования ребенка включает регуляр­ные определения уровня гликемии (не менее 4 раз в сутки в первые 3-4 дня жизни), НБ (не реже 2-3 раз в сутки до момента начала снижения уровня НБ в крови), плазменного гемоглобина (в первые сутки и далее по показаниям), количества тромбоцитов, активности трансаминаз (хотя бы однократно) и другие исследования в зависимости от особенностей клинической картины.

ЛЕЧЕНИЕ ГБН

Лечение в антенатальном периоде . При антенатальном диагнозе отечной формы ГБН осуществляют перели­вание эритроцитной массы в вену пуповины внутриутробного плода после кордоцентеза или заменное переливание крови (ЗПК). У детей, родившихся живыми после внутриутробного ЗПК, анемии при рождении может не быть, но им потребуются повторные ЗПК после рождения в связи с тяжелыми гипербилирубинемиями.

Лечение после рождения. Основными методами лечения ГБН являются фототерапия (ФТ) и заменное переливание крови (ЗПК). Другие методы лечения (прием фенобарбитала) значительно уступают по своей эффективности или находятся в стадии клинической апробации (металопорфирины). В зависимости от степени гипербилирубинемии, скорости нарастания концентрации билирубина, возраста и зрелости ребенка определяется, какой метод должен быть использован – фототерапия или заменное переливание крови.

При ВРОЖДЕННОЙ ОТЕЧНОЙ ФОРМЕ ГБН необходимо немедленно (в течение 5-10 секунд) пережать пуповину, ибо отсрочка может стиму­лировать развитие гиперволемии. Необходимы температурная защита, срочное (в течение часа) начало ЗПК или переливание эритроцитной массы, если дети не желтушны. Сердечная недостаточность при рождении отсутствует, но она легко развивается после рождения. В связи с этим вначале эритроцитная масса переливается в объеме лишь 10 мл, а при проведении первого ЗПК (резус-отрицательная эритроцитная масса, взвешенная в свежезамороженной плазме с созданием гематокрита на уровне 0,7) его общий объем иногда снижается до 75-80 мл/кг или, если ЗПК проводится в полном объеме (170 мл/кг), то крови выпуска­ется на 50 мл больше, чем вводится. Переливание проводится очень медленно. Как правило, необходимы повторные ЗПК.

С учетом наличия уже при рождении респираторных нарушений из-за гипоплазии легких или болезни гиалиновых мембран, необходима дополнительная дача кислорода с созданием положительного давления на выходе или ИВЛ. Наличие геморрагического синдрома требует переливания свежезамороженной плазмы, при тяжелой тромбоцитопении (менее 30.000 в 1 мкл) показано переливание тромбоцитарной массы, при очень резкой гипопротеинемии (менее 40 г/л) – 12,5% раствора альбумина (1 г/кг), при развитии сердечной недостаточности – назначения дигоксина (доза насыщения 0,02 мг/кг дается за 2-3 дня). На 2-3-й дни жиз­ни иногда назначается фуросемид.

При ЖЕЛТУШНОЙ ФОРМЕ ГБН кормление начинается через 2-6 часов после рождения, оно проводится донорским молоком в количестве, соответствующем возрасту, до ис­чезновения изоантител в молоке матери, что обычно бывает на 2-й неделе жиз­ни.

Если на следующий день после двукратного прикладывания ребенка к груди матери уровень НБ и ретикулоцитоз в его крови не нарастают, разрешается грудное кормление. Следует помнить, что если мать какое-то время не кормит грудью, нужно сделать все для сохранения лактации, (мать должна тщательно сцежи­вать молоко). После пастеризации его можно давать и ее ребенку с ГБН.

Лечение собственно гипербилирубинемии с НБ в крови делится на консер­вативное и оперативное (заменное переливание крови, плазмаферез, гемо-сорбция).

ФОТОТЕРАПИЯ – совершенно безопасный и эффективный метод лечения. Положительный эффект фототерапии заключается в увеличении экскреции билирубина из организма с калом и мочой, уменьшении токсичности НБ и риска ядерной желтухи при высоких непрямых гипербилирубинемиях. Под воздействием света на глубине 2 мм кожного покрова происходят три химические реакции:

1) Фотооксидация – фотоокисление НБ с образованием биливердина, дипирролов или монопирролов, которые водорастворимы и выводятся из организма с мочой и калом (вымывается желтый цвет плазмы крови);

2) Конфигурационная изомеризация молекулы НБ, который становится водорастворимым (происходит быстрее всего, но в темноте имеет обратимый характер);

3) Структурная изомеризация молекулы НБ с образованием люмибирубина, который в неконъгированной форме выделяется с желчью и мочой. Длительность его полувыведения которого из крови – 2 часа, тогда как неизмененного HB – 12-15 часов.

Эффективность фототерапии определяют четыре факта:

1) Длина волны источника света. Наиболее эффективны специальные лампы голубого флуорес­цирующего света, ибо билирубин абсорбируется максимально в районе голубого света (между 420 и 500 нм). Используют также вольфрамовые галогеновые лампы.

2) Освещенность. Обычно источник света располагают на расстоянии 15-20 см над ребенком, и облучение должно быть не меньшим, чем 5-6 мкВт/см 2 /нм. Лучший эффект достигается при освещенности 10-11 мкВт/см 2 /нм. Это может быть достигнуто комбинацией 4 ламп днев­ного света и 4 ламп голубого света по 20 Вт каждая.

3) Размер облучаемой поверхности. Чем обширнее поверхность облучения, тем эффективнее фототерапия. Поэтому ребенок должен быть полностью обнажен (прикрыты лишь глаза и половые органы, хотя повреждающего эффекта фототерапии на половые железы не установлено). Для повыше­ния эффективности фототерапии используют фиброоптическую фототе­рапию – специальные «светящиеся» матрацы, одеяла, внутри которых находятся диоды галогеновых ламп.

4) Постоянность или прерывистость. Считается, что фототерапия должна проводиться непрерывно, но перерыв примерно на 1 час после 6-12-часо­вой экспозиции не снижает ее эффективности. Короткие перерывы делают во время кормления и общения ребенка с семьей.

Таким образом, применяется несколько режимов фототерапии:

Непрерывная ФТ – непрерывно в течение 24 часов, обычно используется при выраженной гипербилирубинемии, недоношенным детям.

Прерывистая ФТ – делаются перерывы для вскармливания и процедур.

«Двойная» ФТ – ФТ повышенной интенсивности, когда ребенок укладывается в специальную камеру, в которой лампы ФТ расположены со всех сторон или ребенок освещается с двух сторон с использованием лампы и светящегося матраца. Этот вид ФТ наиболее эффективен и применяется в наиболее тяжелых случаях или в сочетании с ЗПК.

Доношенным новорожденным фототерапию начинают при уровне НБ в крови 205мкмоль/л и более, а недоношенным – около 171 мкмоль/л. У детей с очень низкой массой тела при рождении фототерапию начинают при уровне НБ сыворотке крови 100-150 мкмоль/л. Очень желательно начать фототерапию в первые 24-48 часа жизни.

Побочными эффектами фототерапии могут быть:

1. Большие, чем в норме, неощутимые потери воды (на 50%, если не ис­пользуется тепловой щит, и на 10-20% при применении пластикового теплового щита, т.е. при фототерапии ребенка в кювезе), поэтому дети должны допол­нительно получать 10-15 мл жидкости на 1 кг массы в сутки.

2. Диарея со стулом зеленого цвета, определяемым фотодериватами НБ; не требует лечения.

3. Транзиторная сыпь на коже, некоторая летаргия и растяжение живота; терапии не требуют.

4. Синдром «бронзового ребенка» (в бронзовый цвет окрашены сыворотка крови, моча и кожа) встречается исключительно у детей с высокими величина­ми БДГ и поражениями печени. Считается, что этот цвет придают какие-то де­риваты желчных пигментов. Кожа принимает нормальный цвет через несколь­ко недель, и прогноз у ребенка определяется тяжестью поражения печени. Фо­тотерапия не показана детям с высоким уровнем БДГ.

5. Тенденция к тромбоцитопении, обусловленная повышенным оборотом тромбоцитов.

6. У детей с очень малой массой тела при рождении на фоне фототерапии отмечается увеличение частоты синдрома персистирующего боталлова про­тока.

7. Транзиторный дефицит рибофлавина при продолжительной фототера­пии; добавление рибофлавина к лечению детей, получающих фототерапию, не увеличивает эффективность последней.

Обычная длительность фототерапии – 72-96 часа, но она может быть и меньшей, если уровень НБ достиг физиологического для ребенка соответствующего возраста.

Эффективность фототерапии повышается при сочетании ее с ИНФУЗИОННОЙ ТЕРАПИЕЙ . В первый день жизни обычно вливается 50-60 мл/кг 5% раствора глюкозы, далее добавляется по 20 мл/кг ежедневно и к 5-му дню объем доводится до 150 мл/кг, учитывая объем энтерального питания и потери массы ребенка за предыдущие сутки. Со вторых суток жизни на каждые 100 мл 5% раствора глюкозы добавляют 1 мл 10% раствора кальция глюконата, 2 ммоля натрия и хлора (13 мл изотони­ческого раствора натрия хлорида). Скорость вливания – 3-4 капли в 1 мин. До­бавление растворов альбумина показано лишь при доказанной гипопротеинемии.

ОЧИСТИТЕЛЬНАЯ КЛИЗМА в первые 2 часа жизни или свечи с глицерином, поставленные в это же время, приводящие к раннему отхождению мекония, достоверно уменьшают выраженность максимального подъема уровня НБ крови. Эти мероприятия надо проводить всем детям с желтухой при рождении. Однако после 12 часов жизни та­кое лечение эффекта не имеет.

ФЕНОБАРБИТАЛ , назначенный после рождения, способствует активации об­разования БДГ, улучшению оттока желчи и, соответственно, уменьшению интенсивности желтухи. Однако этот эффект отчетлив лишь на 4-5-й день терапии. Для этого в первый день те­рапии фенобарбитал назначают в дозе 20 мкг/кг/сутки (разделить на 3 приема) и далее по 3,5-4,0 мг/кг в сутки.

Антенатальное лечение фенобарбиталом проводится беременным дозе 100 мг в сутки (в 3 приема) за 3-5 дней до родов. Если роды не наступили, то 100 мг фенобарбитала дают 1 раз в неделю. Но возможны побочные эффекты, среди которых и повышенная частота геморрагического синдрома, гипервозбудимости, использование фенобарбитала может привести к дефициту нейронов, нарушениям развития репродуктивной системы.

АНТИ-РЕЗУС-ИММУНОГЛОБУЛИНЫ для внутривенного введения. Обычно достаточно одного введения в дозе 0,5 к/кг массы тела, как толь­ко поставлен диагноз. Однако есть мнение и о целесообразности повторного введения в той же дозе через 48 часов. Серьезные побочные эффекты такой терапии в периоде новорожденности очень редки.

ЗАМЕННОЕ ПЕРЕЛИВАНИЕ КРОВИ . Показания для ЗПК при лечении ГБН:

Концентрация билирубина в крови вены пуповины более 85 мкмоль/л;

Концентрация билирубина более 340 мкмоль/л в любом возрасте;

Нарастание концентрации билирубина более 8,5 мкмоль/л/час;

При ГБН по АВО-антигенам – нарастание концентрации билирубина более 17 мкмоль/л/час, несмотря на проводимую фототерапию;

Анемия (гематокрит менее 45%, гемоглобин 110-130 г/л);

Клинические проявления ядерной желтухи независимо от возраста;

Появление желтухи или выраженной бледности кожных покровов в первые часы жизни у ребенка с увеличением размеров печени или селезенки

При наличии у новорожденного факторов риска – недоношенности, сепсиса, гипоксии, ацидоза, гипопротеинемии – ЗПК проводится при более низких концентрациях билирубина в крови.

Для определения ориентировочных границ концентрации билирубина, при которых следует проводить ЗПК, можно использовать формулу: концентрация билирубина (мкмоль/л) = гестационный возраст (в неделях) х 10 .

Выбор метода лечения в зависимости от концентрации билирубина в плазме крови (мкмоль/л)

Проведение ЗПК способствует удалению билирубина, замене сенсибилизированных эритроцитов новорожденного, удалению из циркуляции антител и устранению анемии.

При резус-конфликте для ЗПК используют кровь той же группы, что и у ребенка (резус-отрицательную), не более 2-3 дней консервации в коли­честве 160-170 мл/кг, при групповой – смешивают плазму IV группы и эритроциты 0 (I) группы, и в этом случае ЗПК проводят в полном объеме – 170-180 мл/кг. Смешива­ние двух компонентов крови увеличивает вдвое риск передачи вирусных ин­фекций (речь идет не только о гепатите и ВИЧ, но и о цитомегаловирусах и других вирусах герпеса). Если для доношенных детей с ГБН риск этих ин­фекций не столь уж велик, то для детей с массой менее 1,5 кг он представля­ет реальную угрозу и потому им все же лучше проводить ЗПК цельной кровью и желательно после проверки ее не только на гепатит, ВИЧ, сифилис, но и на цитомегалию.

При проведении ЗПК необходимо помнить о следующем:

Кончик правильно установленного пупочного венозного катетера должен находиться в полой вене между диафрагмой и левым предсердием; длина пупочного венозного катетера от его конца до метки на уровне пупочно­го кольца равна расстоянию от плеча до пупка – 5 см, но более точно ее можно определить по специальной номограмме;

Многие клиники считают, что переливаемая кровь должна быть подогре­той до 35-37°С (в то же время перегревание крови крайне опасно!); перед началом ЗПК отсасывают желудочное содержимое;

Процедура начинается с выведения 30-40 мл (у недоношенных – 20 мл) крови ребенка; количество введенной крови должно быть на 50 мл больше выведенной (при полицитемии вливают столько же, сколько выво­дят);

Операция должна проводиться медленно – 3-4 мл в минуту с чередовани­ем выведения и введения по 20 мл крови (у недоношенных – 10 мл); дли­тельность всей операции составляет не менее 2 часов;

На каждые 100 мл введенной крови надо ввести 1 мл 10% раствора каль­ция глюконата.

В сыворотке крови ребенка до ЗПК и сразу после него определяют уровень билирубина. После операции необходимы анализ мочи, а через 1-2 часа – опре­деление уровня глюкозы в крови.

Осложнения ЗПК: 1. Сердечные: а) острая сердечная недостаточность при быстром введении больших количеств крови и развитии гиперволемии, перегрузки объемом;

б) сердечные аритмии и остановка сердца из-за гиперкалиемии, гипокальциемии или избытка цитрата в крови.

2. Сосудистые: а) воздушные эмболы (благодаря отрицательному давлению в пупочной ве­не при активном отсасывании крови и других нарушениях техники – малый диаметр катетера и широкая вена, что может привести к проникновению воз­духа между стенками сосуда и катетера);

б) тромбозы воротной вены из-за травмы сосудов катетером, гипервязкости;

в) перфорация сосуда.

3. Инфекционные – вирусные, протозойные и бактериальные инфекции (сепсис, цитомегалия, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция).

4. Язвенно-некротический энтероколит без или с перфорацией кишечника (из-за ишемии).

5. Анемия (механическая, термическая травма эритроцитов, гемолиз аллоантителами).

6. Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении, дефицита прокоагулянтов, избыточной гепаринизации, перфорации сосуда.

7. Метаболические (гипогликемия, ацидоз, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия).

8. Гипотермия.

9. Трансфузионные осложнения с внутрисосудистым гемолизом при непра­вильном подборе донорской крови (лихорадка, гематурия, острая почечная не­достаточность, шок).

10. Реакция «трансплантат против хозяина».

Строжайшее соблюдение асептики и антисептики – необходимые условия при проведении ЗПК (в частности, в течение 2-3 дней после ЗПК назначают антибиотики – обычно ампициллин).

После ЗПК обязательно назначается консервативная терапия – фототера­пия, инфузионная терапия для лечения или предотвращения гипогликемии. Энтеральное питание начинается через 6-8 часов. Уровень НБ в сыворотке крови опре­деляется через 8-12 часов. После ЗПК уровень билирубина в крови повышается за счет выхода его из тканей, поэтому показания к повторному ЗПК определяются по по­казателям НБ в сыворотке не ранее, чем через 12 часов. Темп прироста НБ более 6 мкмоль/час – показание к повторному ЗПК. Гемосорбция и плазмаферез про­водятся по тем же показаниям, что и ЗПК. Плазмаферез противопоказан при тромбоцитопении.

Поздняя анемия у детей с ГБН по характеру гипоэритропоэтическая и гипорегенераторная, а потому требует лечения рекомбинантным эритропоэтином в дозе 200 МЕ/кг 3 раза в неделю (курс 10 инъекций препара­та) с 2-3-й недели жизни в сочетании с препаратами железа (эле­ментарное железо 2 мг/кг/сутки).

Прогноз. Перинатальная смертность при ГБН в 1940-х годах составляла 40-45%, к концу XX века она снизилась до 2,5%.

Профилактика. Каждую девочку надо рассматривать как буду­щую мать и проводить гемотрансфузию только по жизненным показаниям. В профилактике ГБН важное место отводится работе по разъяснению женщи­нам вреда аборта.

Всем женщинам, имеющим резус-отрицательную принадлежность крови, в первый день после родов или аборта следует ввести анти-D-глобулин (250-300 мкг), который способствует быстрой элиминации эритроцитов ребенка из кровотока матери, предотвращая синтез резус-антител матерью.

Женщинам с высоким титром резус-антител в крови во время беременнос­ти для профилактики ГБН делается подсадка кожи мужа (лоскут размером 2 x 2 см в подмышечную область); на 16-32-й неделе беременности 2-3-кратно с интервалом в 4-6-8 недель. Проводится плазмаферез (удаление плазмы с резус-антителами и введение обратно эритроцитов). На 37-39-й неделе проводится родоразрешение беременности путем кесарева сечения.

Беременные с высоким титром антирезус-антител госпитализируются на 12-14 дней в дородовое отделение в сроки 8, 16, 24, 28 и 32 недель; проводится также неспецифическое лечение: внутривенные вливания глюкозы с аскорбиновой кислотой, кокарбоксилазой, назначаются рутин, витамины Е, В 6 , глюконат кальция, кислородная и антианемическая терапию, а при угрозе выкидыша – прогестерон, эндоназальный электрофорез витаминов В1, С.

За 3-5 дней до родов показано назна­чение фенобарбитала по 0,1 г внутрь 3 раза в день.

Профилактикой тяжелых форм ГБН после рождения является и внутриутробное заменное переливание крови при отечных формах.

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ

Апластическая анемия (АА) – заболевание, характеризующееся периферической панцитопенией, снижением числа гемопоэтических клеток в костном мозге с замещением клеточного гемопоэза жировой тканью, без признаков бластной трансформации увеличения органов ретикулоэндотелиальной системы (печени, селезенки, лимфатических узлов); костномозговая недостаточность (неспособность вырабатывать за единицу времени необходимое количество форменных элементов крови). При панцитопенических формах отсутствуют мегакариоциты и миелоциты. Шифр D 60-64 (МКБ-10).

Распространенность АА составляет 2-6 на 1 млн. населения, наиболее часто встречается в возрасте 0-20 лет.

Этиопатогенез . АА может развиться после действия определенных факторов, обладающих токсическим действием на костный мозг человека, химического и физического происхождения.

К химическим агентам относят бензин, бензол и его производные, препараты висмута, пары ртути, кислоты, красители, соединения тяжелых металлов (соли золота), органический мышьяк и другие. В возникновении АА возможной причиной могут быть лекарственные препараты: левомицетин (хлорамфеникол), амидопирин и другие анальгетики и антипиретики, сульфаниламиды, стрептомицин, тетрациклин, барбитураты, цитостатики и другие. Поражающее костномозговое кроветворение действие указанных химических веществ исследователи связывают с токсичностью дозировки или же с идиосинкразией.

К числу физических факторов, прежде всего, относят ионизирующую радиацию, обладающую проникающим действием и вызывающую гибель стволовых клеток.

Считается, что АА у детей может развиться после действия таких вирусов, как парвовирус, вирус СПИДа, вирусы, вызывающие гепатиты и другие.

Из вышеизложенного следует, что АА – полиэтиологическое заболевание, в возникновении которого играет роль не столько причинный фактор, сколько индивидуальная реактивность организма. Несомненное значение имеют и наследственные факторы, о чем свидетельствует существование в природе наследственных форм АА.

Следует отметить, что у детей только в 10-20% случаев можно установить конкретную причину заболевания, в остальных наблюдениях фактор, приводящий к нарушению гемопоэза, неизвестен (такие формы АА называются идиопатическими ).

Патогенетические механизмы возникновения АА требуют дальнейшего изучения. На современном этапе АА рассматривают как заболевание, в основе которого лежит поражение гемоцитопоэза на уровне самых ранних предшественников гемоцитов, возможно, даже стволовых клеток. Это предположение основано на факте угнетения всех ростков кроветворения и повышения содержания эндогенных гемоцитопоэтинов. Немаловажное значение в возникновении АА имеет также поражение кроветворной стромы, создающей микроокружение стволовых клеток и являющейся регулятором процессов пролиферации и дифференцировки.

Установлено, что главный функциональный дефект кроветворения заключается в нарушении процессов пролиферации. Одновременно возникают нарушения внутриклеточного обмена, удлиняется процесс созревания гемоцитопоэтических клеток. При оценке неэффективного эритроцитопоэза отмечено накопление клеток, находящихся на ранних этапах дифференцировки. Следовательно, при АА нарушаются процессы синтеза нуклеиновых кислот, что приводит к торможению пролиферации и дифференцировки гемоцитов. Наряду с эритропоэзом страдают лейкоцитопоэз и тромбоцитопоэз.

Таким образом, современными исследованиями выявлено несколько механизмов развития АА:

* количественный недостаток и качественные дефекты стволовых клеток;

* иммунологическая супрессия гемопоэза;

* нарушение микроокружения стволовых клеток, изменяющее их функцию;

* внешние гуморальные или клеточные (иммунные) воздействия, нарушающие нормальную функцию стволовых клеток.

По мнению А.И.Воробьева, значительная часть АА (особенно приобретенные формы) обусловлена иммунологическими расстройствами (в организме начинают вырабатываться антитела, уничтожающие стволовые клетки).

Классификация . Предложена В.И.Калиничевой (1983), предполагает деление АА на две большие группы: наследственные и приобретенные формы.

Наследственные АА.

I. Наследственная АА с общим поражением гемопоэза.

1. Наследственная АА с общим поражением гемопоэза и врожденными аномалиями развития (конституциональная анемия Фанкони).

2. Наследственная семейная АА с общим поражением гемопоэза без врожденных аномалий развития (анемия Эстрена-Дамешека).

II. Наследственная парциальная АА с избирательным поражением гемопоэза (анемия Дайемонда-Блекфана).

Приобретенные АА.

I. С общим поражением гемопоэза.

1. Острая приобретенная АА.

2. Подострая приобретенная АА.

3. Хроническая приобретенная АА.

II. Парциальная приобретенная АА с избирательным поражением гемопоэза.

Согласно международным критериям оценки тяжести АА, выделяют три группы:

1) Сверхтяжелая форма: в периферической крови у больных выявляется глубокая панцитопения с быстрым и резким снижением гранулоцитов до единичных клеток в мазках крови.

2) Тяжелая форма: показатели периферической крови также свидетельствуют о глубоком угнетении гемопоэза. Содержание гранулоцитов менее 0,5 х 10 9 /л, ретикулоцитов – менее 1‰, количество миелокариоцитов – менее 40 х 10 9 /л. Немиелоидные клетки – более 50%. Пунктат костного мозга: признаки относительно сохранного гемопоэза в виде пролиферирующих элементов гранулоцитарного и эритроидного ростков.

3) Нетяжелая форма характеризуется менее глубоким угнетением кроветворения. Количество гранулоцитов выше 0,5 х 10 9 /л, ретикулоцитов – более 1‰. Наряду с участками пониженной клеточности костного мозга встречаются нормоклеточные очаги, при этом количество немиелоидных клеток менее 50%, а эритроидных – нормальное или повышенное.

Клиническая симптоматика АА, независимо от формы, складывается из нескольких синдромов:

1. Анемический синдром (бледность кожных покровов и слизистых оболочек, общая слабость, повышенная утомляемость).

2. Геморрагический синдром (кожные геморрагии, кровотечения из носа, десен, мочевых путей и другие).

3. Инфекционные осложнения (пневмония, сепсис, отиты, синуситы, гингивиты, мочевая инфекция и другие).

4. Интоксикационный синдром (лихорадка, потливость).

Гепатоспленомегалия и лимфоаденопатия для больных АА не характерны.

Особенностью конституциональной анемии Фанкони является то, что в большинстве случаев она имеет семейный характер (тип наследования – аутосомно-рецессивный, с полом не связан). Доказательством генетической основы болезни является обнаружение изменений хромосом в культуре лимфоцитов периферической крови (обмен хроматидами, поломки хроматид, эндоредупликации).

При анемии Фанкони панцитопения проявляется не раньше 4-7 лет. Родители жалуются на бледность ребенка с рождения, постоянно сниженный аппетит, иногда диспепсические явления, малую подвижность и замкнутость. На этом фоне иногда появляются симптомы кровоточивости. Температура тела нормальная, при наличии скрытых очагов инфекции – субфебрильная. При присоединении интеркуррентных заболеваний или в терминальном периоде наблюдается высокая лихорадка.

У всех больных анемией Фанкони имеются врожденные аномалии развития – микроцефалия, страбизм, птоз, нистагм, множественные гиперпигментации на теле, аномалии ушных раковин, глухота, тугоухость, деформации костного скелета (аплазия и гипоплазия большого пальца на руках, полидактилия или синдактилия, дисплазия тазобедренных суставов и др.), аномалии почек и мочевыводящих путей, гипоспадия, крипторхизм, врожденные пороки сердца, умственная отсталость, низкий рост, отставание костного возраста на 2-5 лет, усиление сухожильных рефлексов.

В гемограмме – панцитопения, макроцитарная гиперхромная (или нормохромная) анемия, ретикулоцитов мало или совсем нет, токсическая зернистость нейтрофилов, относительный лимфоцитоз, СОЭ ускорено. Время кровотечения удлинено (гипокоагуляция). Сывороточное железо в норме или повышено.

Течение анемии Фанкони хроническое, с постепенным началом, с периодами обострения и ремиссиями, неуклонно прогрессирующее. Прогноз неблагоприятный, длительность жизни от 1 до 8 лет, причина смерти – профузные кровотечения и инфекционные осложнения. Характерна гемотрансфузионная зависимость.

Анемия Дайемонда-Блекфана характеризуется избирательным поражением эритроцитарного ростка.

В настоящее время установлено, что это заболевание связано с генетическим дефектом стромальных фибробластов, в частности, генов, отвечающих за синтез ростового фактора стволовых клеток и его рецептора.

Начинается в раннем возрасте, постепенно, в первые месяцы жизни появляются прогрессирующая бледность, слабость, вялость. Ребенок отстает в физическом и моторном развитии. Могут быть диспепсические расстройства, нередко присоединяется вторичная инфекция. Кровоточивости при этой форме АА нет.

В отличие от анемии Фанкони анемия Дайемонда-Блекфана не сопровождается панцитопенией. Заболевание проявляется, в основном, анемическим синдромом. Как правило, анемия резко выражена, носит нормохромный нормоцитарный характер с ретикулоципенией. В миелограмме, начиная с ранних этапов развития процесса, отмечается резкое снижение количества элементов эритроидного ростка, при вполне сохранных белом и тромбоцитарном ростках.

Прогноз заболевания в настоящее время улучшается и при рано начатом лечении относительно благоприятен. При систематических гемотрансфузиях дети доживают до 15 лет, после чего наступает спонтанное улучшение. Вместе с тем, систематические гемотрансфузии приводят к тканевому гемосидерозу.

Приобретенные АА чаще встречаются в школьном возрасте. Большинство детей до заболевания считаются здоровыми. По течению выделяют острую, подострую и хроническую приобретенные АА.

Острая приобретенная АА характеризуется внезапным началом и бурным прогрессирующим течением, резко выраженным геморрагическим синдромом и септико-некротическими явлениями. Быстро нарастают признаки общей интоксикации. В течение нескольких месяцев заболевание быстро прогрессирует.

Подострая приобретенная АА начинается постепенно – отмечаются бледность кожи, общая слабость, недомогание, головная боль, головокружение, волнообразная лихорадка. Лицо становится одутловатым, конечности – пастозными. На коже появляются экхимозы и петехии, к ним присоединяются носовые и десневые кровотечения. У девочек в пубертатном периоде могут быть маточные кровотечения.

Хроническая приобретенная АА характеризуется длительным течением. Заболевание развивается исподволь. Наиболее ранними признаками являются постепенно нарастающая слабость, утомляемость, снижение аппетита, бледность кожи с восковидным оттенком. Температура субфебрильная. Геморрагический синдром и некротические поражения кожи наблюдаются очень редко и присоединятся только в терминальной стадии заболевания.

При всех вариантах приобретенной АА периферические лимфатические узлы, печень и селезенка, как правило, не увеличены. В развернутую стадию заболевания определяются расширение границ сердца влево, глухость тонов, систолический шум, тахикардию, артериальную гипотензию. Со стороны пищеварительной системы характерны жалобы на боли в животе, рвоту, иногда появляются желудочно-кишечные кровотечения.

Прогноз при приобретенных АА у детей серьезный, выживаемость 10-20%.

Диагностика АА основана на результатах клинико-лабораторных и инструментальных исследований.

Панцитопения является патогномоничным признаком АА. Более глубокая форма панцитопения бывает при тяжелой и сверхтяжелой АА. При этом отсутствуют признаки регенерации, лейкопения развивается за счет нейтропении в сочетании с относительным лимфоцитозом, у некоторых больных – абсолютный лимфоцитоз. Характерной особенностью лейкопении является ее постоянство даже при присоединении вторичной инфекции. Важным признаком является тромбоцитопения. АА почти всегда сопровождается значительным ускорением оседания эритроцитов.

Показатели периферической крови :

* абсолютное количество гранулоцитов < 1,5 тыс. в 1 мкл;

* количество тромбоцитов < 150 тыс. в 1 мкл;

* количество ретикулоцитов < 5% (после коррекции);

* гиперхромная (нормохромная) макроцитарная анемия;

* гиперсидеринемия;

* относительный лимфоцитоз.

Показатели костного мозга : патологический процесс при АА развивается неравномерно, захватывая постепенно все плоские кости, в том числе – и грудины. Проведение трепанобиопсии подвздошной кости в диагностике АА, помимо исключительных диагностических преимуществ, дает подробную характеристику костномозгового кроветворения, возможность строить прогнозы и контролировать эффективность лечения. Характерные признаки:

* пониженная клеточность (миелокариоциты 100 тыс. < в 1 мкл, мегакариоциты < 40 в 1 мкл);

* снижение пролиферации и дифференцировки клеток эритроидного ряда;

* отсутствие бластных клеток;

* замещение клеточного гемопоэза жировой тканью (по данным трепанобиопсии);

* развитие «гнездности» костномозгового гемопоэза (по данным трепанобиопсии).

Похожая информация.

Гемолитическая болезнь новорожденного связана с иммунологическим конфликтом матери и плода. Возможен он тогда, когда кровь мамы и ее малыша не совпадает по некоторым параметрам.

Причины резус-конфликта и конфликта по группе крови

Беременная женщина не имеет того антигена в крови, который есть у ее плода (это может быть определенный антиген группы крови или резус-антиген D). Ребенок получает этот антиген от отца. Так, например, происходит в том случае, если резус-отрицательная беременная (не имеющая резус-антигена D) вынашивает резус-положительного ребенка (он имеет резус-антиген D, полученный от отца), или в случае рождения у мамы с I группой крови ребенка со II или III группой. Это наиболее частые варианты конфликта. Но существуют и более редкие, когда ребенок наследует от отца другие антигены эритроцитов (каждый из них имеет свое название и вызывает свои особенности течения заболевания). Организм будущей мамы начинает вырабатывать специальные белки-антитела против того антигена, который есть у плода и отсутствует у самой женщины. Антитела могут начать вырабатываться рано - еще во время беременности, а могут появиться практически в процессе родов, Эти антитела могут проникать через плаценту к ребенку. Чем меньше срок беременности, при котором начали вырабатываться антитела, тем больше их накапливается и тем вероятнее более тяжелое заболевание малыша. Поскольку групповые и резус-антигены находятся в эритроцитах, то и последствия конфликта отражаются на них же. Результат такого несовпадения - гемолиз, или разрушение эритроцитов у плода или уже родившегося малыша под действием материнских антител. Отсюда и название - гемолитическая болезнь.

Что происходит в организме плода или новорожденного?

Последствия разрушения эритроцитов (клеток «красной» крови) заключаются в развитии (чаще -медленном, постепенном, но иногда - чрезвычайно быстром) анемии у ребенка - в снижении количества гемоглобина, а также в появлении желтухи. При тяжелом течении заболевания малыш может родиться с уже желтушным цветом кожи или очень бледным, отечным, но эти случаи редки. У подавляющего большинства детей гемолитическую болезнь позволяет заподозрить слишком яркая или рано начавшаяся желтуха. Нужно оговориться, что кожа у многих совершенно здоровых новорожденных примерно на третьи сутки жизни начинает приобретать желтый оттенок. И этому есть физиологическое объяснение: печень малыша еще не совсем зрелая, она медленно перерабатывает пигмент, называемый билирубином (а именно он обусловливает желтизну кожи). Его особенность заключается в способности накапливаться в тех тканях организма, которые содержат жир. Таким образом, идеальное место накопления билирубина - подкожная жировая клетчатка. Яркость желтушного оттенка зависит от количества этого пигмента в организме новорожденного.

Физиологическая желтуха никогда не проявляется рано и проходит без лечения примерно к 8-10-м суткам жизни доношенного ребенка. Уровень билирубина при ней не превышает значения 220-250 мкмоль/л, чаще бывая даже меньше указанных цифр. Состояние ребенка при физиологической желтухе не страдает.

В случае гемолитической болезни билирубина образуется так много, что незрелая печень малыша не способна быстро его утилизировать. При гемолитической болезни происходит повышенный распад «красных» клеток, в крови накапливается продукт преобразования гемоглобина - пигмент билирубин. Отсюда и сочетание при гемолитической болезни анемии и желтухи.

Желтуха при гемолитической болезни возникает рано (возможно, даже в первые сутки жизни ребенка) и сохраняется в течение длительного времени. Характерно увеличение печени и селезенки, Цвет кожи ребенка - ярко-желтый, могут быть прокрашены склеры - белки глаз. Если есть анемия, малыш выглядит бледным, и желтуха может казаться не такой яркой.

Желтуха также может быть проявлением других заболеваний новорожденного, например врожденных пороков печени, желчевыводящих ходов или внутриутробной инфекции - гепатита. Это один из самых частых признаков неблагополучия детей. Поэтому только врач может наверняка отнести тот или иной случай желтухи новорожденного к норме или патологии.

Антигены и антитела

Наличие определенных антигенов обусловливает то, какую группу крови будет иметь человек. Так, если нет антигенов А и В в эритроцитах - у человека I группа крови. Есть антиген А - он будет иметь II группу, В - III, а при антигенах А и В одновременно - IV.

Существует равновесие между содержанием антигенов в эритроцитах и содержанием других особых белков (антител) в жидкой части крови - плазме. Обозначаются антитела буквами α и β. Одноименные антигены и антитела (например, антигены А и антитела α) не должны присутствовать в крови одного и того же человека, так как они начинают взаимодействовать друг с другом, в конечном итоге разрушая эритроциты. Вот почему у человека, например, с III группой крови в эритроцитах есть антиген В, а в плазме крови - антитела α. Тогда эритроциты устойчивы и могут выполнять свою основную функцию - переносить кислород к тканям.

Кроме упомянутых выше групповых антигенов (т.е. обусловливающих принадлежность к определенной группе крови) в эритроцитах существует еще множество других антигенов. Комбинация их для каждого индивидуума может быть уникальна. Наиболее известен резус-антиген (так называемый резус-фактор). Все люди делятся на резус-положительных (в их эритроцитах есть резус-антиген, обозначаемый как резус-антиген D) и резус-отрицательных (этого антигена не имеющих). Первых - большинство. В их крови, естественно, не должно быть антирезусных антител (по аналогии с антителами при группах крови), иначе произойдет разрушение эритроцитов.

Как оценить вероятность возникновения гемолитической болезни?

Самое важное - своевременное наблюдение беременной в женской консультации. Именно на этой стадии можно провести целый ряд исследований, подтверждающих или исключающих резус-конфликт. Самое известное исследование - обнаружение в крови беременной антител против эритроцитов плода. Их увеличение со сроком беременности или, еще хуже, волнообразное изменение уровня (то высокий, то низкий или не определяющийся совсем) позволяет подозревать более серьезный прогноз для ребенка и заставляет изменить тактику обследования и лечения будущей мамы. Кроме того, используются методы ультразвуковой диагностики состояния плода и плаценты, получение образца околоплодных вод, проведение анализа крови плода, полученной из пуповины, и т.д.

Проявления гемолитической болезни

Как правило, конфликт по группе крови протекает для малыша довольно легко.

При резус-конфликте отмечается большее количество случаев, при которых выражены проявления и требуется лечение. Кроме того, внутриутробное начало болезни, когда уже при рождении ребенок имеет определенные ее признаки, - прерогатива резус-конфликта.

Если болезнь началась еще внутри утробы матери, то малыш, как правило, недоношенный, может родиться с отеками, выраженной анемией. Если же конфликт проявляется у ребенка только после рождения (не было признаков внутриутробного страдания), то он обусловливает возникновение уже упомянутых анемии и желтухи. Желтуха все-таки является более частым признаком конфликта. Если она очень выраженная (и, соответственно, уровень билирубина патологически высокий), есть риск поражения центральной нервной системы ребенка.

Как уже было сказано выше, билирубин способен накапливаться в тканях организма, содержащих жир. Хорошо, если это подкожная клетчатка. Хуже, когда билирубина в крови так много, что он начинает проникать в определенные структуры головного мозга (в первую очередь - в так называемые «подкорковые ядра»), так как они тоже содержат жировые включения. В норме при небольшом уровне циркулирующего в крови билирубина этого не происходит.

Для каждого ребенка критический уровень билирубина, выше которого можно прогнозировать неврологические расстройства, индивидуален. В группе повышенного риска находятся те младенцы, у которых желтуха (в том числе - как проявление гемолитической болезни) развилась на неблагоприятном фоне. Например, они родились недоношенными или испытывали еще во внутриутробном периоде дефицит кислорода, не сразу самостоятельно задышали после рождения, что потребовало проведения реанимационных мероприятий, были охлаждены и т.д. Этих факторов довольно много, и педиатры учитывают их при решении вопроса о тактике лечения и прогнозировании исходов.

Возможные последствия гемолитической болезни

В результате действия билирубина на центральную нервную систему (на «подкорковые ядра») может возникнуть «ядерная желтуха» - состояние, обратимое при правильном лечении только в самом своем начале. Если все же поражение мозга произошло, то через несколько недель развиваются явные отдаленные последствия, когда отмечают отставание в психомоторном развитии ребенка, частичную или полную потерю зрения или слуха, возникновение у малыша повторных судорог или навязчивых движений. И вернуть такому ребенку полноценное здоровье нельзя.

Необходимо отметить, что такое неблагоприятное течение заболевания с явными последствиями встречается крайне редко, только при сочетании начавшегося еще внутриутробного процесса значительного разрушения эритроцитов и, как следствие, быстрого подъема уровня билирубина у новорожденного. Потенциально опасным для доношенных детей считается уровень билирубина, превышающий 340 мкмоль/л.

Менее выраженные последствия касаются риска развития анемии на первом году жизни у ребенка, перенесшего гемолитическую болезнь. Пониженное количество гемоглобина при анемии обусловливает недостаточное поступление кислорода к органам малыша, что нежелательно для растущего организма. Как следствие, ребенок может выглядеть бледным, быстро устает, подвержен большему риску заболеть, например респираторной инфекцией.

Современный уровень развития медицины, правильная диагностическая и лечебная тактика позволяют избежать выраженных последствий гемолитической болезни новорожденных. Подавляющее большинство случаев заболевания имеет благоприятное течение.

Кто входит в группу риска?

Заболевание может возникнуть у плодов и новорожденных, если их мамы резус-отрицательные или имеют I группу крови.

Рассмотрим сначала вариант конфликта по группе крови. Законы наследования предполагают возможность рождения у женщины с I группой крови ребенка со II или III группой. Как раз в этом случае может возникнуть несовместимость по групповому фактору. Но «может» не означает «должна». Вовсе не каждый случай приведенного потенциально неблагоприятного сочетания групп крови мамы и ребенка приведет к нежелательным последствиям. В принципе, стопроцентный прогноз, возникнет ли такой конфликт, дать довольно сложно. Необходимо учитывать другие факторы. Самый простой, пожалуй, - это групповая принадлежность крови отца ребенка. Если папа имеет I группу крови, то понятно, что гемолитическая болезнь новорожденного по групповому фактору их малышу не грозит. Ведь если мама и папа имеют I группу крови, то и их малыш будет с I группой. Любая другая групповая принадлежность крови отца будет таить в себе потенциальную опасность.

В случае резус-несовместимости (мама - резус-отрицательная, а ребенок - резус-положительный) заболевание может возникнуть, если данная беременность у мамы повторная и рождению этого резус-положительного малыша предшествовали роды или случаи другого исхода беременности (например, аборты, выкидыши, замершая беременность).То есть значим сам факт наличия в жизни женщины предшествующей беременности, во время которой уже могли образоваться антитела. Во время следующей беременности антител становится больше - они накапливаются. Но не надо думать, что участь иметь гемолитическую болезнь ждет каждого ребенка резус-отрицательной мамы. Слишком много факторов вносит свой вклад в возможность реализации этого заболевания. Стоит упомянуть хотя бы возможность прогнозирования резус-принадлежности будущего ребенка. Если и мама, и папа - резус-отрицательные, болезнь малышу не страшна, ведь он обязательно будет тоже резус-отрицательным. Малыш с резус-отрицательной кровью у такой же по резусу мамы может родиться и в случае резус-положительного отца. В этом случае папа, являясь резус-положительным, не передает ему по наследству резус-антиген D: по законам наследования признаков это вполне возможно.

Поэтому можно только гадать, будет ли будущий ребенок резус-положительным, получив от папы резус-антиген D, или резус-отрицательным, не получив соответствующий антиген.

В настоящее время есть возможность определить вероятность рождения резус-положительного или резус-отрицательного ребенка у семейной пары, где женщина - резус-отрицательная, а мужчина -резус-положительный. Необходимый детальный анализ по резус-фактору, как правило, проводится в специальных лабораториях (например, при станциях переливания крови).

Необходимые обследования

В случае родов у резус-отрицательной женщины или женщины с I группой крови из вены пуповины забирают небольшое количество крови на анализы. В результате определяют группу и резус крови у ребенка, а также уровень билирубина в пуповинной крови. При необходимости в дальнейшем могут быть назначены повторное исследование уровня билирубина, а также общий анализ крови (он позволяет диагностировать анемию), В процессе лечения уровень билирубина контролируется так часто, как того требуют индивидуальные особенности развития заболевания у ребенка: обычно -1 раз в сутки или в двое суток. Но бывают случаи, когда контроль требуется несколько раз в течение одного дня.

Если есть подозрение на гемолитическую болезнь, то для подтверждения диагноза назначают исследование крови ребенка и мамы на так называемую совместимость, иными словами, определяют, есть ли в крови матери антитела, способные разрушить эритроциты ребенка.

Особенности кормления ребенка с физиологической желтухой

Важно подчеркнуть, что дети с желтухой, возникшей в результате гемолитической болезни, должны получать адекватное питание, иначе уровень билирубина может повыситься. Поэтому таким детям необходимы более частые и продолжительные кормления грудью. Не следует опасаться того, что антитела, содержащиеся в молоке, усугубят ситуацию, так как под действием агрессивной среды желудка антитела, попавшие с молоком, практически сразу разрушаются, Сам по себе диагноз гемолитической болезни не является противопоказанием к грудному вскармливанию. Но возможность и способ кормления материнским молоком (сосание из груди или кормление сцеженным молоком) определяет врач, исходя из состояния ребенка. Если состояние ребенка тяжелое, он может получать питание в виде вводимых в вену растворов.

Лечение физиологической желтухи у новорожденных

Самый лучший способ лечения желтушной формы (а она является при данном заболевании наиболее частой) - светолечение (или фототерапия). Малыш при возникновении выраженной желтухи помещается под специальную лампу. Выглядят лампы для фототерапии по-разному, но большинство из них похожи на длинные лампы дневного света, Часто и родители, и медики говорят; «Ребенок загорает». На самом деле, как раз наоборот. Кожа его под действием света этих ламп обесцвечивается, желтушность ее заметно уменьшается. Происходит это потому, что из подкожного жира уходит пигмент билирубин, Он просто становится водорастворимым и в таком состоянии может быть выведен с мочой и калом ребенка.

Малыш может получать фототерапию как в отделении новорожденных, так и в материнской палате, если состояние его не тяжелое и он находится на грудном вскармливании. Такой способ, позволяющий не разлучать маму и ребенка, является предпочтительным, однако это возможно только при наличии соответствующего оборудования в послеродовых палатах.

Если требует состояние ребенка, ему может быть назначено внутривенное введение глюкозы и других растворов. Показанием для внутривенной инфузии может быть высокий уровень билирубина, а также не-способность малыша получать необходимое количество молока через рот. Недостающий до нормы физиологической потребности в жидкости объем вводят, соответственно, внутривенно.

Самые тяжелые формы заболевания, сопровождающиеся «обвальным» разрушением эритроцитов под действием материнских антител и, как следствие, выраженной желтухой и анемией, требуют переливания крови. Такое переливание называют обменным. Кровь ребенка, содержащая готовые к разрушению эритроциты, практически полностью заменяется тщательно подобранной донорской кровью, которая будет устойчива к действию материнских антител, поскольку не содержит «проблемного» антигена. Так, для обменного переливания резус-положительному ребенку берут резус-отрицательную кровь, а это означает, что в результате проведенного переливания в его организм не попадут резус-положительные эритроциты, которые могут разрушиться циркулирующими в его крови антителами. Он получит устойчивые к действию материнских антител резус-отрицательные эритроциты. Иногда особая тяжесть заболевания требует многократных обменных переливаний новорожденному.

Сроки лечения гемолитической болезни индивидуальны. Большинство нетяжелых случаев заболевания заканчиваются к 7-8-му дню жизни ребенка: именно до этого времени малыш может получать фототерапию. Если состояние его хорошее, он выписывается домой. А вот случаи с длительной интенсивной желтухой, плохо поддающейся фототерапии, или гемолитическая болезнь с осложнениями (или в сочетании с другой значимой патологией) требуют дальнейшего обследования и лечения в условиях детской больницы.

Современные технологии медицинской помощи предполагают и проведение лечения еще не родившегося малыша. Если во время беременности подтвержден диагноз гемолитической болезни плода, выявлена выраженная анемия (а это возможно и, в первую очередь, актуально для резус-несовместимости) и существует опасность для здоровья и даже жизни ребенка, то переливание крови делают плоду еще до рождения. Под контролем ультразвука длинной иглой прокалывают вену пуповины плода и вводят в нее тщательно подобранные донорские эритроциты. Безусловно, эта тактика применяется не в рядовых родильных домах.

Профилактика физиологической желтухи у новорожденных

Можно ли избежать возникновения заболевания? Сложно утвердительно ответить на этот вопрос в случае несовместимости мамы и ребенка по группе крови. А вот профилактика резус-конфликта давно известна и даже обозначена в специальных нормативных документах.

Подразделяется она на неспецифическую и специфическую. Первая подразумевает профилактику абортов, невынашивания, т.е. других, отличных от родов, исходов первой беременности у резус-отрицательных женщин. Проще говоря, для резус-отрицательной женщины важно, чтобы до рождения ребенка не было случаев прерывания беременности, так как каждый из них может увеличивать шанс образования антител и, следовательно, рождения больного ребенка. Конечно, у такой женщины может родиться и резус-отрицательный (соответственно, без гемолитической болезни) ребенок. Но профилактика абортов, ввиду их неоспоримого вреда для здоровья, никогда не будет лишней.

Специфическая профилактика заключается во введении резус-отрицательной женщине после первого аборта или выкидыша специального препарата - антирезусного иммуноглобулина. Он защитит малыша, которого мама будет вынашивать при последующей беременности, от антител, просто не позволив им образоваться, Таким образом, обеспечивается защита от антител будущего ребенка (которого она наверняка через определенное время захочет родить).

Когда первая беременность у резус-отрицательной женщины заканчивается родами, определяют резус-принадлежность ребенка. Если малыш резус-положительный, женщине также вводят иммуноглобулин. Если новорожденный резус-отрицательный, иммуноглобулин не назначается, т.к. антитела в этом случае не могут образоваться.

Современные методики предполагают введение иммуноглобулина резус-отрицательной женщине еще во время беременности. Если отец ребенка резус-положительный и в крови беременной антитела не обнаружены, то на сроке 28 и 34 недели ей может быть введен антирезусный иммуноглобулин, Для этого определять резус-принадлежность плода не нужно.