Патологическая тахикардия требует медикаментозного или хирургического лечения

Осложнения, вызванные тромбозом сосудов – главная причина смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях. Поэтому в современной кардиологии придается очень большое значение предупреждению развития тромбозов и эмболий (закупорки) сосудов. Свертывание крови в самом простом виде можно представить как взаимодействие двух систем: тромбоцитов (клеток, отвечающих за образование кровяного сгустка) и растворенных в плазме крови белков – факторов свертывания, под действием которых образуется фибрин. Образующийся тромб состоит из конгломерата тромбоцитов, опутанных нитями фибрина.

Для предотвращения образования тромбов применяются две группы препаратов: антиагреганты и антикоагулянты. Антиагреганты препятствуют образованию тромбоцитарных сгустков. Антикоагулянты блокируют ферментативные реакции, приводящие к образованию фибрина.

В нашей статье мы рассмотрим основные группы антикоагулянтов, показания и противопоказания к их применению, побочные эффекты.

В зависимости от точки приложения различают антикоагулянты прямого и непрямого действия. Антикоагулянты прямого действия угнетают синтез тромбина, тормозят образование фибрина из фибриногена в крови. Антикоагулянты непрямого действия угнетают процессы образования в печени факторов свертывания крови.

Прямые коагулянты: гепарин и его производные, прямые ингибиторы тромбина, а также селективные ингибиторы фактора Ха (одного из факторов свертывания крови). К непрямым антикоагулянтам относятся антагонисты витамина К.

Антагонисты витамина К

Антикоагулянты непрямого действия – основа профилактики тромботических осложнений. Их таблетированные формы можно принимать длительное время в амбулаторных условиях. Применение антикоагулянтов непрямого действия доказанно снижает частоту тромбоэмболических осложнений ( , инсульта) при и наличии искусственного сердечного клапана.

Фенилин в настоящее время не используется в связи с высоким риском нежелательных эффектов. Синкумар имеет длительный период действия и накапливается в организме, поэтому применяется нечасто из-за трудностей контроля терапии. Самым распространенным препаратом из группы антагонистов витамина К является варфарин.

Варфарин отличается от других антикоагулянтов непрямого действия ранним эффектом (через 10 – 12 часов после приема) и быстрым прекращением нежелательных эффектов при снижении дозы или отмене препарата.

Механизм действия связан с антагонизмом этого препарата и витамина К. Витамин К участвует в синтезе некоторых факторов свертывания крови. Под действием варфарина этот процесс нарушается.

Варфарин назначается для профилактики образования и роста венозных тромбов. Он используется для длительной терапии при фибрилляции предсердий и при наличии внутрисердечного тромба. При этих состояниях значительно повышен риск инфарктов и инсультов, связанных с закупоркой сосудов оторвавшимися частицами тромбов. Применение варфарина помогает предотвратить эти тяжелые осложнения. Этот препарат часто применяется после перенесенного инфаркта миокарда с целью профилактики повторной коронарной катастрофы.

После протезирования клапанов сердца прием варфарина необходим в течение как минимум нескольких лет после операции. Это единственный антикоагулянт, применяющийся для предотвращения образования тромбов на искусственных клапанах сердца. Постоянно принимать это лекарство нужно при некоторых тромбофилиях, в частности, антифосфолипидном синдроме.

Низкомолекулярные (фракционные) гепарины часто применяются при различных тромбозных заболеваниях. Они улучшают свертываемость крови и снижают риск появления тромбов, тем самым восстанавливают проходимость стенок сосудов.

Перед тем как начать применение средств этой группы, стоит выяснить, что это за препараты, какое влияние они оказывают на организм и при каких показаниях их нужно применять.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – это класс дериватов гепаринов, которые имеют молекулярную массу 2 000-10 000 Дальтон. Эти препараты применяются для изменения свертываемости крови. Используются для лечения различных , при и для терапии .

Примерно в середине 70-х годов было выявлено, что при изменении физических и химических свойств гепарина получаются достаточно полезные фармакологические характеристики.

Поскольку 1/3 часть молекулы гепарина обуславливает его активность с антикоагулянтным течением. Примерно с середины 80-х годов стали создавать лекарственные препараты, которые содержат низкомолекулярные гепарины.

Фармакологические свойства

НМГ производят из обычного гепарина химической и ферментной деполимеризацией. Гепарины низкомолекулярного типа имеют гетерогенные свойства по своему молекулярному весу и обладают .

В среднем молекулярный вес гепаринов низкомолекулярного типа составляет от 4000 до 5000 Дальтон, иногда она может варьироваться в диапазоне между 1 000 и 10 000 Дальтон.

Все гепарины низкомолекулярного типа обладают рядом фармакологических свойств:

• эти вещества не обладают выраженным влиянием на инактивацию тромбина, по причине небольших параметров молекулы, но несмотря на это они сохраняют способность инактивировать фактор Ха;
• НМГ в небольшой степени соединяются с белками плазмы, что в результате обуславливает их сильное воздействие антикоагулятивного типа;
• эти компоненты в незначительной степени соединяются с макрофагами и клетками эндотелия, что в результате обуславливает длительное время полувыведения и пролонгированное действие;
• препараты почти не взаимодействуют с тромбоцитами и PF4, эти свойства обуславливают их пониженную частоту тромбоцитопении.

Сферы применения

Низкомолекулярные гепарины широко применяются в медицине в сосудистой хирургии и флебологии. Препараты на основе этих компонентов используют для лечения различных , а также при болезнях сердца, в частности при инфаркте миакарда.

На основе данного вещества было создано большое количество препаратов, которые помогают в борьбе с этими состояниями и заболеваниями.

Лекарственные средства с низкомолекулярными гепаринами применяются при следующих состояниях:

• во время профилактического лечения при ортопедических оперативных вмешательствах, а также при общих хирургических вмешательствах перед- и послеоперационный период;
• при профилактической терапии тромбоэмболии у людей, у которых имеется повышенный риск ее проявления, а также у пациентов, которые находятся в постельном режиме с терапевтическими патологиями в острой форме – при дыхательной недостаточности в острой форме, при инфекционных поражениях респираторного типа, при острой сердечной недостаточности;
• во время лечебной терапии стенокардии нестабильного характера, а также инфаркта миокарда без наличия патологического зубца Q на ЭКГ;
• во время лечебной терапии в острой форме;
• во время терапевтического лечения тромбоэмболии легочной артерии;
• во время лечебной терапии в тяжелой форме;
• для профилактического лечения коагуляции и тромбообразования в системе с экстракорпоральным кровообращением при оказании гемодиализа и гемофильтрации.

ТОП-15 самых популярных препаратов группы

Лекарственные средства с содержанием низкомолекулярных гепаринов:

Механизм действия

Все медикаменты с фракционными гепаринами обладают высокоэффективными антитромботическими и слабыми противосвертывающими свойствами. Имеют прямое воздействие. Предотвращают процессы гиперкоагуляции.

Лекарства на основе НМГ обладают следующими свойствами:

1. Оказывают пролонгированное антитромботическое воздействие , поэтому применяются при различных тромбоэмболических патологиях.
2. В незначительной степени вызывают ингибирование образования тромбина .
3. В небольшой степени могут оказывать воздействие на первичный гомеостаз, адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся к слабым антикоагулянтам . Эти свойства обуславливаются низким воздействием на антикоагулятивные тесты, а также низкими воздействиями геморрагического типа.
4. Оказывают противосвертывающее воздействие на кровь в связи с связыванием антитромбина плазмы и ингибированием фактора Xa. При использовании лекарственных средств на основе НМГ в небольших дозах, они практически не влияют на период кровотечения, длительность свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

При каких показаниях прием противопоказан

Лекарственные средства с гепаринами низкомолекулярного типа противопоказано использовать при следующих показаниях:

С особой осторожностью средства данной группы применяются в следующих случаях:

• при повышенном риске возникновения кровотечений;
• при язвенном заболевании желудка;
• если имеются нарушения кровообращения в головном мозгу с ишемическим типом;
• если имеется недавнее травматическое повреждение или оперативное вмешательство на головном мозге;
• во время артериальной гипертонии с неконтролируемым течением;
• во время наличия тромбоза церебральных сосудов;
• при расстройствах функционирования печени, почек, поджелудочной железы;
• при инъекциях внутримышечного типа, эпидуральной, спинальной пункции;
• во время сахарного диабета;
• женщинам старше 60 лет;
• в течение 36 часов после родов;
• во время невралгических и офтальмологических оперативных вмешательствах.

Особенности применения средств

Все медикаменты с низкомолекулярными гепаринами не могут быть взаимозаменяемыми, их нужно применять только согласно рекомендациям в инструкции.

Нельзя во время лечебной терапии заменять одни медикамент с НМГ на другой. Все средства этого типа вводятся подкожным или внутривенным способом.

Применение этих средств внутримышечным способом запрещено. Дозировка препаратов определяется в индивидуальном порядке в зависимости от заболевания и от данных обследования. Лечение и схему применения должен назначать только врач.

Правила использования препаратов группы:

• лекарство вводится при помощи подкожного способа;
• во время введения необходимо приподнять складку между пупком и нижней частью живота;
• игла вводится вертикально;
• после введения складку следует подержать еще некоторое время;
• препарат можно вводить в верхнюю часть плеча или верхнюю область бедра;
• после того как препарат будет введен, место не нужно растирать.

Если возникнет необходимость, то следует провести анализ функционального типа анти-Ха. В этих случаях кровь берут для обследования через 3-4 часа после инъекционного введения, когда содержание анти-Ха в крови доходит до наивысшего уровня.

Нормальное содержание анти-Ха в составе плазмы крови должно быть в пределах 0.2 — 0.4 МЕ анти-Ха/мл. Наибольшее допустимое содержание 1 — 1.5 МЕ анти-Ха/мл.

Также стоит помнить, что все препараты данной группы отличаются по методу производству, молекулярной массе, активности.

Лекарства должные применяться должны под строгим контролем врача и ни в коем случае не вводятся внутримышечно, потому что имеется высокая вероятность возникновения гематом.

Как ставить укол НМГ Клексан:

Обзор флеболога

Мнение профессионала о НМГ.

Все препараты на основе низкомолекулярных гепаринов применяются в основном для профилактики тромбоэмболических заболеваний и их осложнений.

Данные средства оказывает антитромботическое воздействие, что в результате приводит к разжижению крови и предотвращению образования тромбов в сосудах. Поэтому эти препараты не рекомендуется применять при наличии высокой вероятности возникновения кровотечений.

Применять их нужно только в соответствии с инструкцией в зависимости от заболевания. Делают уколы препаратов этого типа подкожно или внутривенно, но не внутримышечно.

Низкомолекулярные препараты помогают устранить различные серьезные тромбоэмболические патологии. Их применение обеспечивает предотвращение образования тромбов, варикозного расширения вен и других опасных нарушений вен и сосудов. Применять их следует строго по инструкции, после соответствующего обследования и консультации врача.

Флеболог, стаж 24 года

Catad_tema Клиническая фармакология - статьи

Catad_tema Хирургические болезни - статьи

Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике

В.В.Ряженов, С.Г.Горохова Первый МГМУ им. И.М.Сеченова

Проблемы профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий являются актуальной клинической проблемой. Наиболее часто тромбоз возникает после оперативных вмешательств. В ходе проведенного клинико-экономического анализа прямых затрат на фармакотерапию венозных тромбозов и тромбоэмболий низкомолекулярными гепаринами в ортопедической практике выявлено, что препарат бемипарин имеет фармакоэкономические и клинические преимущества в сравнении с препаратом эноксапарин, и его применение позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения.

Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, низкомолекулярные гепарины, затраты-эффективность, бемипарин, эноксапарин.

Clinical and economic analysis of LMWHs use in day-to-day clinical practice
V.V.Ryazhenov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moscow

Thrombosis and embolism prevention and treatment belong to important clinical problems. Thrombosis occurs mostly after surgery. Our clinical and economic analysis of venous thrombosis and embolism using LMWGs in orthopedic practice shows benefits of bemi-parin in comparison with enoxaparine. Use of bemiparin reduces the cost of health care.
Keywords: pharmacoeconomic analysis, LMWGs, cost-effectiveness, bemiparin, enoxaparin.

Венозные тромбозы и связанные с ними тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) являются жиз-неопасными состояниями у лиц, перенесших операционные вмешательства, и при иных состояниях, приводящих к неподвижности. На фоне общего снижения операционной летальности они становятся доминирующими послеоперационными осложнениями. На их долю приходится в среднем 35% таких осложнений, в исходе приводящих к потере трудоспособности и смерти . Согласно зарубежным данным, ежегодно фатальные венозные тромбозы регистрируются в 25 000 случаях в Великобритании , в 150 000-300 000 случаях в США . В странах Евросоюза среди госпитализированных пациентов венозные тромбоэмболии выступают причиной приблизительно 12% всех смертельных исходов . Особое значение они имеют в травматологии и ортопедии. При операциях артропластики на нижних конечностях без тромбопрофилактики глубокие венозные тромбозы при визуализирующих исследованиях выявляют в 42-57%, ТЭЛА - 0,9-28%. Риск венозных тромбоэмболий в этих случаях составляет примерно 85,0%, ТЭЛА - 1,5-10,0% . Примерно у трети пациентов, перенесших глубокий венозный тромбоз, формируется посттромботический синдром и легочная гипертензия . Причем наиболее часто встречается бессимптомное развитие тром-боэмболий, при котором клинические проявления могут быть диагностированы только после смерти пациента. Определено, что массивное эмболическое поражение легочных артерий прижизненно не диагностируется у 40-70% пациентов . В то же время, венозные тромбоэмболии рассматривают как предотвратимую причину госпитальной летальности пациентов. При проведении тромбопрофилак-тики показатели частоты тромбоэмболий многократно снижаются. В связи с этим, профилактика венозных тромбозов и ТЭЛА и своевременное начало их лечения представляются актуальными задачами, направленными на снижение госпитальной смертности.

В клинической практике профилактику тром-боэмболических осложнений проводят с помощью антикоагулянтных лекарственных средств. Антикоагулянты включают неоднородные по своим фармакологическим характеристикам препараты. К ним относятся нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины, а также ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, применяемые в терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Применение указанной группы препаратов в целом позволяет добиться удовлетворительного результата, в связи с чем они включены во все современные клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбозов и ТЭЛА. При этом предпочтение отдают низкомолекулярным гепаринам по сравнению с нефракцио-нированым гепарином. Это обусловлено тем, что антитромботическая активность гепарина широко варьирует в зависимости от врожденных и приобретенных особенностей синтеза антитромбина III и, соответственно, трудно предсказуема, что требует постоянного индивидуального лабораторного контроля показателей коагуляции. В 1-3% случаев на фоне введения гепарина развивается иммунная тромбоцитопения с последующим тромбозом. Группа низкомолекулярных гепаринов (с молекулярной массой менее 6 кД), таких как бемипарин, дальтепа-рин, надропарин, эноксапарин, обладают несколько иным механизмом действия, основанном на ингиби-ровании активности фактора Ха. В значительно меньшей степени препараты указанной группы влияют на активность тромбина, фактора 11а, а также незначительно связываются с белками плазмы и с клетками эндотелия. К преимуществам гепаринов с низкой молекулярной массой относится меньшая вероятность развития тромбоцитопении. Эти свойства выражаются в стабильном антитромботиче-ском эффекте и низком риске геморрагических осложнений, отсутствии необходимости в частом лабораторном мониторинге по сравнению с нефрак-ционированными препаратами.

В последнее десятилетие было проведено значительное количество сравнительных исследований по оценке эффективности и безопасности клинического применения нефракционированных и низкомолекулярных препаратов гепарина при профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий. Установлено, что гепарины низкой молекулярной массы значительно превосходят нефракционированные гепарины по фармакологическим и фармакокине-тическим свойствам (табл. 1), обладают большей биодоступностью при подкожном введении, более длительным периодом полувыведения, в связи с чем препараты низкомолекулярных гепаринов можно вводить 1-2 раза в сутки. В то же время лекарства этой группы различаются между собой по ряду характеристик.

Среди всех НМГ для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий и ТЭЛА обращает на себя внимание бемипарин, на российском фармрынке представленный препаратом Цибор®. Это низкомолекулярный гепарин второго поколения, имеющий самую низкую молекулярную массу - 3000-4200 дальтон (в среднем 3600 дальтон) - по сравнению с молекулами эноксапарина, надропарина, дальтепарина и самый продолжительный период полувыведения, составляющий более 5 часов. Действует как антифактор к факторам свертывания Xa и IIa в соотношении 8:1, что обеспечивает высокий анти-тромботический эффект и низкий риск геморрагий . Результаты нескольких мультицентровых рандомизированных двойных слепых клинических исследований, проведенных в странах Европы и США, продемонстрировали высокую эффективность и высокий профиль безопасности препарата, которые выражались снижением количества случаев тромбоза глубоких вен и ТЭЛА у хирургических, онкологических и ортопедических больных по сравнению с другими НМГ или нефракционированными гепа-ринами (НФГ). По данным метаанализа, включившего 21 исследование, в которые были вовлечены 4605 пациентов, при применении бемипарина ниже риск глубоких венозных тромбозов по сравнению с эноксапарином и нефракционированным гепарином. Причем только бемипарин достоверно снижает риск ТЭЛА . Было выявлено, что на фоне тром-бопрофилактики бемипарином в дозах 2500 и 3500 МЕ/день подкожно значительно ниже частота геморрагических осложнений в периоперационном периоде. Соответственно этому, бемипарин используют для профилактики тромбоэмболических осложнений у госпитальных пациентов, имеющих средний, высокий или очень высокий тромбоэмболический риск. Особенность бемипарина в том, что на сегодняшний день он единственный НМГ, который может быть использован для тромбопрофилак-тики, начатой не в до-, а в послеоперационном периоде (с введением первой дозы через 6 часов после операции).

В европейских исследованиях показано фармакоэ-кономическое преимущество бемипарина по сравнению с эноксапарином, применяемым для профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических вмешательствах на коленных суставах, а также по сравнению с оральными антикоагулянтами и нефракционированным гепарином при лечении глубоких венозных тромбозов . Кроме того, показаны преимущества в увеличении качества жизни у больных, получавших бемипарин.

При различиях в механизмах действия, режимах применения, клинических результатах указанных антикоагулянтных лекарственных средств, становится важным проведение фармакоэкономического анализа разных стратегий профилактики и лечения ТЭ в российской практике. В связи с этим целью настоящей работы стала сравнительная оценка прямых затрат на фармакотерапию тромбозов и эмбо-лий низкомолекулярными гепаринами бемипарин и эноксапарин в ортопедической практике при эндо-протезировании коленного сустава.

Методология

Фармакоэкономический анализ различных стратегий лечения венозных тромбозов при эндопроте-зировании коленного сустава проводили методом моделирования с применением методики «затраты-эффективность» в рамках анализа влияния на бюджет (Budget Impact Analysis, BIA) . При разработке модели новой внедряемой стратегией считали стратегию терапии бемипарином (препаратом Цибор ®), альтернативной используемой стратегией - терапию эноксапарином (препаратом Клексан).

Построение модели, определение показателя затратной эффективности проводили на основании данных многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования эффективности и безопасности бемипарина и энокса-парина в профилактике венозных тромбозов и эм-болий при эндопротезировании коленного сустава у 381 пациента . В ходе этого исследования оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипа-рин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 часов после операции, эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Временной горизонт исследования составил 10 дней с начала терапии.

Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) рассчитывали по формуле: CER = C/Ef
где: С - общие прямые затраты в группе пациентов (в рублях); Ef - эффективность терапии в группах.

Ставку дисконтирования в расчеты не включали в соответствии с рекомендациями к проведению анализа влияния на бюджет.

Показателем эффективности и безопасности бе-мипарина и эноксапарина в профилактике венозных тромбозов и эмболий при эндопротезировании коленного сустава считали количество состоявшихся венозных тромбозов, определяемых по данным билатеральной венографии. В расчет затрат включали только прямые затраты на фармакотерапию препаратами НМГ, допуская отсутствие различий в сопутствующей терапии и непрямых затратах при данных стратегиях лечения.

Принимали, что затраты на бемипарин равны затратам на препарат Цибор ® (Берлин-Хеми/А. Ме-нарини), на эноксапарин - препарат Клексан (Авентис-фарма). При этом учитывали цену на Клексан, равную предельной отпускной цене производителя, зарегистрированной в соответствии с Распоряжением Правительства РФ №2199-р от 7 декабря 2011 г. «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 год» для московского региона по состоянию на 15 мая 2012 г. Цена препарата Ци-бор ® соответствовала предполагаемой предельной отпускной цене производителя для включения в перечень ЖНВЛП в тот же период времени. Значения цен приведены в табл. 2.

Анализ чувствительности результата выполняли в рамках проведения анализа влияния на бюджет, предполагая, что пациенты, которым выполняют ортопедические вмешательства, получают для профилактики венозных тромбозов и эмболий Цибор ® , либо Клексан. При этом моделировали соотношение долей пациентов, получающих эти препараты НМГ: от 50% - Цибор ® и 50% - Клексан до 100% - Цибор ® и 0% Клексан.

Результаты

На основании разработанной модели были рассчитаны затраты на лекарства в двух группах по 100 пациентов в каждой, получающих эноксапарин (Клексан) и бемипарин (Цибор ®) для профилактики венозных тромбозов и эмболий при эндопротезиро-вании коленного сустава (табл. 3). Согласно расчетам, общие прямые затраты на сравниваемые препараты оказались ниже в группе, получавшей Цибор ® , по сравнению с группой, получавшей Клек-сан. Разница в затратах между группами составила 26183,6 руб.

Эффективность эноксапарина и бемипарина в модели, оцениваемая по частоте состоявшихся венозных тромбоэмболий, в группе бемипарина (Цибор ®) составила 32,1%, в группе эноксапарина (Клексан) -36,9%. Проксимальные венозные тромбоэмболии возникли в группах, получавших Цибор ® и Клексан в 1,8 и 4,2%, диастальные - в 30,3 и 32,1% случаев соответственно. При этом в группе препарата Цибор ® не было ни одного случае ТЭЛА, в то время как в группе препарата Клексан это осложнение возникло в 1,2% случаев. Частота кровотечений как осложнений терапии была равной в группах, причем не было различий по частоте малых и больших кровотечений. Случаев смерти в обеих группах не было .

На основании этих данных об эффективности антитромботической терапии были рассчитаны и сопоставлены показатели CER в рассматриваемых группах. Коэффициент «затраты-эффективность» для группы препарата Цибор ® составил 3 282,87 руб./ед., для группы препарата Клексан - 3 947,55 руб./ед. То есть бемипарин (Цибор ®) имеет как клинические, так и фармакоэкономические преимущества, что позволяет его считать доминирующей альтернативой при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, которым выполняют эндо-протезирование коленного сустава.

При моделировании применения низкомолекулярных гепаринов в рамках проведения анализа влияния на бюджет нами предполагалось, что препарат Цибор ® еще не применяется для профилактики венозных тромбозов и эмболий. Предполагая, что пациенты, которым выполняют ортопедические вмешательства, получают для профилактики венозных тромбозов и эмболий либо Цибор ® , либо Клексан, изменяли частоту назначения препаратов. Оказалось, что применение препаратов Цибор ® и Клексан в пропорции 50%/50% в группе из 1000 пациентов позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения на 130 918 руб., а переход на 100% применение препарата Цибор ® - на 261 836 руб. Сохраненные средства позволят дополнительно пролечить за счет бюджетных средств 117 пациентов.

Заключение

Низкомолекулярные гепарины представляют собой эффективные средства для профилактики венозных тромбозов и эмболий у пациентов разных клинических групп с высоким риском данных осложнений. Среди них выделяют бемипарин -НМГ второго поколения, обладающий особыми свойствами, благодаря которым может быть использован не только на пред-, но и послеоперационном этапе (в первые 6 часов после хирургического вмешательства). Причем как показано в клинических исследованиях, он обладает более высокой профилактической способностью в отношении ТЭЛА по сравнению с эноксапарином и другими НМГ. В европейских исследованиях показано, что применение бемипарина ассоциировано с меньшими затратами по сравнению с варфарином, эноксапарином . Проведенные нами расчеты, выполненные на основе фармакоэкономического моделирования, также выявляют меньшие затраты на бемипарин (Цибор ®) по сравнению с эноксапарином (Клексан) при профилактике венозных тромбозов и эмболий у больных с эндопротезированием коленного сустава. При этом в данных расчетах учитывали только прямые затраты на указанные лекарства. Имея в виду данные других исследований, показывающих уменьшение продолжительности госпитализации при применении бемипарина , можно предполагать, что разница в затратах будет большей, чем определена в нашем исследовании за счет сокращения бюджетных средств на оплату дополнительных койко-дней и других связанных с этим расходов. Принимая во внимание работы, в которых показано недостаточное следование принятым рекомендациям по профилактике тромбоэмболий в хирургической, и в том числе ортопедической, практике , можно предполагать, что стратегия профилактики венозных тромбозов и эмболий с использованием бемипарина с учетом его клинических и фармакоэкономических характеристик способна улучшить ситуацию. При этом можно ожидать двойной эффект: снижение числа клинически значимых и фатальных тромбоэмболических осложнений и сохранение бюджетных средств, адресованных хирургическим, в том числе ортопедическим, отделениям больниц.

Литература

1. Кириенко А.И, Тромбоэмболия легочных артерий: диагностика, лечение и профилактика. Consilium medicum. 2001; 3: 6: 224-228.
2. Ряженов В.В., Горохова С.Г., Бунятян Н.Д. Анализ влияния на бюджет: особенности применения метода. Фармация: Науч.-практ.журн. 2011; 1: 41-44.
3. Abad Rico J.I., Lozano S3nchez F.S., Rocha E. Clinical experience with bemiparin. Drugs. 2010 Dec 14;70 Suppl 2: 25-33.
4. Amin A., Stemkowski S., Lin J., Yang G. Thromboprophylaxis rates in US medical centers: success or failure? J Thromb Haemost. 2007 Aug; 5 (8): 1610-6.
5. Chapman N.H., Brighton T., Harris M.F., Caplan G.A., Braithwaite J., Chong B.H. Venous thromboembolism - management in general practice. Aust Fam Physician. 2009 Jan-Feb; 38 (1-2): 36-40.
6. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. и соавт. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality. Thromb Haemost. 2007 Oct; 98 (4): 756-64.
7. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. и соавт Venous throm-boembolism risk and prophylaxis in the acute hospital care setting (ENDORSE study): a multinational cross-sectional study. Lancet. 2008 Feb 2; 371 (9610): 387-94.
8. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F., Jimenez-Torres V. Effectiveness and safety of bemiparin versus low-molecular weight heparins in orthopaedic surgery. Pharm World Sci. 2002 Jun; 24 (3): 87-9-4.
9. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. и соавт. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun; 133: 6: Suppl: 381S-453S.
10. Gomez-Outes A., Rocha E., Martinez-Gonzalez J., Kakkar V.V. Cost effectiveness of bemiparin sodium versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24 (1): 81-92.
11. Heit J.A., Cohen A.T., Anderson F.A. et al. Estimated annual number of incident and recurrent, non-fatal and fatal venous thromboem-bolism (VTE) events in the US. Blood. 2005; 106: 267A.
12. Heit J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community: implications for prevention and management. Journal of Thrombosis and Thrombolysis. 2006; 21: 23-29.
13. Honorato J., Gomez-Outes A., Navarro-Quilis A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E, Planes A. Pharmacoeconomic analysis of bemi-parin and enoxaparin as prophylaxis for venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Pharmacoeconomics. 2004; 22 (13):885-94.
14. House of Commons Health Committee The prevention of venous thromboembolism in hospitalised patients. 2nd Report London: House of Commons, 2005.
15. Kahn S.R., Panju A., Geerts W. и соавт. Multicenter evaluation of the use of venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients in Canada. Thromb Res. 2007; 119 (2): 145-55.
16. Martinez-Gonzalez J., Vila L., Rodriguez C. Bemiparin: second-generation, low-molecular-weight heparin for treatment and prophylaxis of venous thromboembolism. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Jul; 6(6): 793-802.
17. Mauskopf J.A., Sullivan S.D., Annemans L., Caro J. и соавт. Principles of good practice for budget impact analysis: report of the ISPOR Task Force on good research practices--budget impact analysis ValueHealth. 2007; 10 (5): 336-47.
18. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Bemiparin Study Group in Knee Arthroplasty. Efficacy and safety of bemiparin compared with enoxaparin in the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty: a randomized, double-blind clinical trial. J Thromb Haemost. 2003 Mar; 1 (3): 425-32.
19. Planes A. Review on bemiparin sodium - a new second generation low-molecular-weight heparin-and its applications in venous throm-boembolism. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-1561.

От своих пациенток, планирующих или уже вступивших в беременность и получивших назначения низкомолекулярных гепаринов, я слышу фразы про «разжижение густой крови» и про «улучшить гемостаз». Причем, при расспросе часто выясняется, что такие фразы они подхватили у медработников. Медсестра берет кровь на анализ и ахает: «Ой, какая у Вас густая кровь, никогда такой не видела!». Доктор, глубокомысленно посмотрев на непонятные закорючки в 20 генетических тестах и полдюжине тестов коагулограммы и увидев понятные слова «мутация» и выделенные жирным цветом циферки, выходящие за границы референсного интервала, заявляет: «Да, гемостаз пошаливает. Свертываемость высокая, да и мутации…»

Ну и все. Дальше любые «положительные» изменения в анализах будут свидетельством правильности назначений и успехе лечения, а «отрицательные» (не говоря об осложнениях беременности) - свидетельством коварства и тяжести болезни.

А, собственно, чего обычно люди хотят от беременности? Осмелюсь предположить: чтобы она протекала без осложнений и родился доношенный здоровый ребенок. В принципе, наплевать на то, что там происходит в анализах, если все идет и завершается хорошо. Здоровый ребенок в итоге и отсутствие осложнений - это важные исходы (критерии, «конечные точки»), а анализы - это второстепенные («суррогатные»). Давайте одним глазом заглянем на кухню научной медицины, в базу данных PubMed - что там есть интересного по этой проблеме с точки зрения основных, клинических исходов?

Назначение гепаринов при беременности теоретически может преследовать 2 цели.

1. Увеличение вероятности донашивания и рождения здорового ребенка.
2. Предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

Венозные тромбоэмболические осложнения трогать не будем.

Применение НМГ у женщин с повторяющейся невынашиваемостью беременности. Рандомизированное многоцентровое исследование в нескольких госпиталях Германии и Австрии.

Ann Intern Med. 2015 May 5;162(9):601-9. Low-molecular-weight heparin for women with unexplained recurrent pregnancy loss: a multicenter trial with a minimization randomization scheme. Schleussner E и др.; ETHIG II group.

Наблюдение проведено за 449 беременными. 2 группы беременных, одним давали мультивитамики, другим мультивитаминки + далтепарин (Фрагмин)

Разницы по донашивании беременности до срока в 24 недели, рождении живого ребенка и развитию поздних осложнений беременности не найдено.

Вывод: применение НМГ у женщин с повторной невынашиваемостью не увеличивает вероятность вынашивания беременности и рождения здорового ребенка.

НМГ снижают риск плаценто-зависимых осложнений беременности. Метаанализ результатов 6 РКИ.

Blood. 2014 Feb 6;123(6):822-8. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications . Rodger MA. И др. Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy Complications Study Group.

Абстракт начинается с фразы: "35 летняя женщина с тяжелыми плаценто-ассоциированными осложнениями двух прошедших беременностей задает вопрос: помогут ли низкомолекулярные гепарины предотвратить плаценто-зависимые осложнения в следующую беременность?" Для ответа на этот вопрос авторы предприняли метаанлиз найденных в базе Medline, OVID и Кохрейновском регистре РКИ исследований на эту тему.

Итог исследования:

НМГ снижают риск плаценто-зависимых осложнений беременности. Тяжелые плаценто-зависимые осложнения (преэклампсия, невынашивание на сроке более 20 недель, преждевременные роды, низкий вес при рождении) в группе применения НМГ развились у 18,7% беременных, в группе без НМГ - у 42,9%. (Всего наблюдалось 848 беременных).

В обсуждении авторы отмечают, что, судя по всему, назначение НМГ не снижает риск ранних потерь беременности. Об этом говорят и данные их метаанализа (хотя фокусом исследования были поздние потери), и результаты целого ряда исследований последних лет (привдится перечень ). По всей видимости, говорят авторы, дело в совершенно разных механизмах этих потерь. Гепарины способны предотвратить тромбоз плацентарных сосудов на поздних сроках беременности, но на ранних сроках они бессильны помочь - нет "точки приложения".

А есть ли связь между тромбофилией (традиционно имеются ввиду только полиморфизмы II и V факторов) и осложнениями беременности? Авторы отмечают незначительное повышение риска потери плода при наличии полиморфизма Лейден и отсутствие повышения риска при наличии полиморфизма гена протромбина. Помимо этого, не отмечено связи носительства указанных полиморфизмов и развития плаценто-зависимых осложнений . А это означает, что есть тромбофилия, или нет - это вряд ли повлияет на эффективность НМГ в отношении снижения риска плаценто-зависимых осложнений.

Как видим, ни о каких анализах для оценки рисков и для принятия решения назначать или нет антикоагулянты опять речь не идет. Оценка риска опять строится на анамнезе. И НМГ в определенных ситуациях крайне важны! Но только не для того, чтобы "разжижать кровь".

1. Kaandorp SP. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010;362 (17):1586-1596.
2. Clark P; Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) collaborators. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010;115 (21):4162-4167.
3. Laskin CA. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol 2009;36 (2):279-287.
4. Fawzy M. Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage: a randomized placebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet 2008;278 (1):33-38.
5. Badawy AM, Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol 2008;28 (3):280-284.
6. Dolitzky M. A randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages.Fertil Steril 2006;86 (2):362-366.
7. Visser J. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost2011;105 (2):295-301.

Флеболог Илюхин Евгений

Терапия тромбозов и тромбоэмболии не обходится без антикоагулянтов, к которым относятся гепарины низкомолекулярные. Данные вещества в составе медикаментов изменяют свертываемость крови, восстанавливают тем самым проходимость сосудов.

Разновидности прямых антикоагулянтов

Учитывая механизм влияния антитромботических соединений, можно отметить, что они бывают с прямым и непрямым действием. Наиболее часто используется первая группа веществ.

Антикоагулянты прямого влияния по своей структуре делятся на гепарины низкомолекулярные и нефракционированные. Также они могут быть прямыми ингибиторами тромбина, каким является, например, гирудин.

Характеристика гепаринов низкомолекулярных

Их по-другому называют фракционированными соединениями, у которых молекулярная средняя масса колеблется от 4000 до 6000 дальтон. Их деятельность связана с опосредованным ингибированием формирования и активности тромбинового фермента. Такое влияние гепарин оказывает на свертывающий кровь фактор Xa. Результатом является антикоагуляционное и антитромботическое действие.

Низкомолекулярные гепарины получают из нефракционированных веществ, выделенных из кишечного эпителия свиньи, при проведении химического или ферментативного процесса деполимеризации. В результате такой реакции полисахаридная цепочка укорачивается на треть от первоначальной длины, что способствует уменьшению молекулы антикоагулянта.

Существуют разные низкомолекулярные гепарины, классификация которых основана на способах получения солесодержащих соединений.

Формы выпуска

Препараты на их основе представляют собой для введения подкожного или внутривенного. Обычно их фасуют в ампулы или шприцы для одноразового использования.

Гепарины низкомолекулярные в таблетках не производятся.

Внутримышечно лекарства не используют.

Описание препарата «Гемапаксан»

Относится к антикоагулянтным медикаментам с прямым действием. Действующим компонентом является эноксапарин в форме соли натрия, который считается производным гепарина. Такая модификация обеспечивает высокую адсорбцию при введении подкожно и низкую индивидуальную чувствительность.

Выпускается итальянской компанией «Италфармако С.п.А.» в виде прозрачного, бесцветного или светло-жёлтого раствора для инъекций, расфасованного в шприцы по 0,2, 0,4 или 0,6 мл.

Дозировки натрия эноксапарина бывают по 2000 МЕ в 20 мг; 4000 МЕ в 40 мг и 6000 МЕ в 60 мг. Активный ингредиент лекарства растворен в воде инъекционной.
Натрия эноксапарин проявляет в дозировке 100 МЕ на 1 мг высокое ингибирующее действие на свертывающий кровь фактор Xa и низкое влияние на антитромбин в дозе 28 МЕ на 1 мг.

Использование терапевтической концентрации лекарства при различных заболеваниях не приводит к возрастанию длительности кровопотерь.

Профилактическая натрия эноксапариновая дозировка не изменяет частично активированное тромбопластиновое время, не нарушает тромбоцитовое слипание и процесс соединение их с фибриногеновыми молекулами.

Гепарины низкомолекулярные в большей концентрации лекарства (6000 МЕ в 0,6 мл) применяют:

• для терапии тромбозов в венах глубоких;
• при стенокардии формы нестабильной и инфарктном состоянии мышцы миокардной в сочетании с кислотой ацетилсалициловой;
• для профилактики повышенной коагуляции на период проведения гемодиализной процедуры.

Введение подкожное раствора с дозировкой 2000 и 4000 МЕ на 0,2 и 0,4 мл соответственно используется для предупреждения тромбозов и тромбоэмболического состояния венозной системы:

• при проведении операций хирургических ортопедического характера;
• постельным больным с недостаточностью хронической дыхательного аппарата или сердечной системы 3 и 4 типа;
• при острых инфекционных или ревматических болезнях, когда имеется фактор риска образования сгустков крови;
• пациентам пожилым;
• при избыточном отложении жира;
• при терапии гормонами.

Препарат используют подкожно в брюшную стенку, в ее задне- и переднелатеральную зону.

Медикамент противопоказан при тромбоцитопении, кровотечениях, нарушениях свертывания, язвенном заболевании слизистой желудка и кишки двенадцатиперстной, подостром диабете сахарном, повышенной чувствительности и беременности.

Лекарство «Гемапаксан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего в шприце 2000 МЕ на 0,2 мл, за шесть штук составляет 955 рублей.

Для большей дозировкипрепарата «Гемапаксан» цена колеблется в пределах 1500 рублей за упаковку с шестью шприцами.

Описание препарата «Клексан»

Относится к аналогичным средствам на основе натрия эноксапарина. Производится французской компанией «Санофи Авентис» в виде инъекционного прозрачного раствора, который может быть без цвета или со слабо-желтым оттенком.

Существуют дозировки препарата «Клексан» по 10000, 8000, 6000, 4000 и 2000 МЕ натрия эноксапарина в 1,0; 0,8; 0,6; 0,4; 0,2 мл лекарственной жидкости соответственно. Содержание активного ингредиента в 1 мг раствора составляет 1000 МЕ.

Гепарины низкомолекулярные выпускаются в шприцах стеклянных, которых в пачке может быть 2 или 10 штук.

Лекарством «Клексан» проводят профилактику тромбозного и тромбоэмболического нарушения в венах во время вмешательства хирургического, связанного с ортопедией, и при гемодиализе.

Раствор вводится подкожным способом при устранении тромбозного состояния в венах глубоких и в артерии легкого.

Препаратом лечат стенокардию нестабильного характера и инфаркт миокардной мышцы в комплексе с таблетками «Аспирина».

Лекарство «Клексан»: цена

Стоимость инъекционного раствора, содержащего 2000 МЕ на 0,2 мл, за один шприц составляет 175 рублей.

За одну единицу с дозировкой 4000 МЕ на 0,4 мл придется заплатить 280 рублей, за 6000 МЕ на 0,6 мл - 440 рублей, за 8000 МЕ на 0,8 мл - 495 рублей.

На препарат «Клексан» цена за упаковку из 10 штук с дозой 20 мг, 40 мг и 80 мг составляет 1685, 2750, 4000 рублей.

Описание препарата «Фрагмин»

Активным компонентом данного лекарства является производное от гепарина вещество, представленное натрия далтепарином. Его получают деполимеризацией под действием с последующей очисткой, используя хроматографию ионно-обменную. Натрия далтепариновая соль включает цепочки полисахаридные, подвергшиеся сульфатированию, со средней массой молекулярной в пять тысяч дальтон.

Вспомогательными компонентами выступают вода инъекционная и соль натрия хлорида. Бельгийский медикамент «Фрагмин» инструкция описывает как раствор для и внутривенного введения в виде жидкости прозрачной, без цвета или с желтоватым оттенком.

Его выпускают в однодозовых стеклянных шприцах по 2500 МЕ в 0,2 мл; по 5000 МЕ в 0,2 мл; 7500 МЕ в 0,3 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл; 12500 МЕ в 0,5 мл; 15000 МЕ в 0,6 мл; 18000 МЕ в 0,72 мл.

Лекарственное средство «Фрагмин» инструкция рекомендует использовать в профилактических целях для контроля механизма свертывания крови при гемодиализных и гемофильтрационных мероприятиях, направленных на терапию недостаточности почек, для предотвращения образования сгустков в хирургии.

Медикамент вводят для устранения тромбоэмболического поражения лежачих больных.

Раствором лечат и инфарктное состояние миокардной мышцы, симптоматическую венозную тромбоэмболию.

Описание медикамента «Анфибра»

Его причисляют к гепаринам низкомолекулярным российского предприятия ОАО «Верофарм». Существует в виде раствора прозрачного для проведения инъекций, который может быть без цвета или с желтоватым оттенком.

В основе средства лежит соль натрия эноксапарина, которого может содержаться 2000 МЕ в 0,2 мл; 4000 МЕ в 0,4 мл; 6000 МЕ в 0,6 мл; 8000 МЕ в 0,8 мл; 10000 МЕ в 1,0 мл. В качестве растворителя используют воду дистиллированную.

Расфасован в ампулы или шприцы по 1 мл, которые по 2, 5 и 10 штук упакованы в пачки из картона.

Раствором лечат нестабильного характера стенокардию и инфарктное состояние мышцы сердца, при котором отсутствует Q зубец на электрокардиограмме.

Описание средства «Фраксипарин»

К гепаринам низкомолекулярным принадлежит который получают при проведении деполимеризационного процесса. Его молекулы являются гликозаминогликанами, средняя масса молекулярная которых равняется 4300 дальтон.

Препарат «Фраксипарин» (уколы подкожные) в своем составе содержит гидроксид и соль надропарина кальция, которые растворены в инъекционной воде.

Дозирование действующего компонента составляет 2850 ME в 0,3 мл; 3800 ME в 0,4 мл; 5700 ME в 0,6 мл, 7600 ME в 0,8 мл, 9500 ME в 1 мл.

Препарат представляет собой прозрачную или слабо-опалесцирующую жидкость, которая имеет светло-желтый оттенок или вовсе бесцветна.

Надропариновая соль хорошо связывается с антитромбиновым белком III, что вызывает ускоренное торможение Ха фактора. Вещество активирует ингибитор, обеспечивающий превращение фактора тканевого, снижает кровяную вязкость и увеличивает мембранную проницаемость тромбоцитарных и гранулоцитарных клеток. Так осуществляется антитромботическое действие лекарства.

Уколы «Фраксипарин» назначают для предотвращения тромбоэмболического состояния при операционных манипуляциях ортопедического характера и гемодиализе. Лекарство вводится пациентам, имеющим высокий риск образования сгустков кровяных, острую недостаточность органов дыхания и сердца, стенокардию нестабильную, миокардной мышцы инфаркт с отсутствием Q-зубца.

Использование антикоагулянтов при вынашивании ребенка

Низкомолекулярные гепарины при беременности назначаются пациенткам, имеющим нарушения свертываемости крови, чтобы не образовался плацентарный тромб, который приведет к прерыванию беременности, к преэклампсическому состоянию с высоким кровяным давлением, к отслоению детского места с сильным кровотечением, к замедленному росту зародыша в матке, что вызовет низкий вес младенца.

Такие антикоагулянты прописывают женщинам в положении при возможном риске образования сгустков в глубоких венах, например на нижних конечностях, а также закупорки артерии легкого.

Терапия низкомолекулярными гепаринами является болезненным процессом, при котором беременная пациентка ежедневно вводит препарат под кожу на животе.

Однако в ходе клинических рандомизированных испытаний были получены результаты, которые доказывают, что зачастую применение таких антикоагулянтов не способствует положительному эффекту. Также установили, что терапия низкомолекулярными гепаринами может нанести вред материнскому организму, связанному с увеличением кровотечений и снижением обезболивания родовой деятельности.

Данные исследования показали, что отмена лечения антикоагулянтами может спасти многих женщин от лишних болевых симптомов во время вынашивания малыша.

В инструкциях по применению препаратов на основе гепарина низкомолекулярного терапия при беременности противопоказана.