आमवाती रोगों के उपचार में रिटक्सिमैब। इम्यूनोथेरेपी दवाएं क्या एंटीह्यूमेटिक दवाओं के अच्छे दुष्प्रभाव होते हैं?

उद्धरण के लिए:नासोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया // स्तन कैंसर में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए अवरोधकों की प्रभावकारिता और सुरक्षा। 2008. नंबर 24. एस 1602

रूमेटाइड गठिया(आरए) जोड़ों की सबसे आम सूजन वाली बीमारी है, जिसका जनसंख्या में प्रसार लगभग 1% है, और समाज के लिए आर्थिक नुकसान तुलनीय है कोरोनरी रोगदिल. आरए का अध्ययन सामान्य चिकित्सा महत्व प्राप्त कर रहा है, क्योंकि यह विकास के मूलभूत तंत्र को समझने और अन्य सामान्य मानव रोगों (एथेरोस्क्लेरोसिस) की फार्माकोथेरेपी में सुधार के लिए आवश्यक शर्तें बनाता है। मधुमेहटाइप 2, ऑस्टियोपोरोसिस, आदि), रोगजनक रूप से पुरानी सूजन से जुड़ा हुआ है।

आरए का उपचार सबसे अधिक में से एक है जटिल समस्याएँ नैदानिक ​​दवा. कई रोगियों में, पारंपरिक रोग-संशोधित सूजन-रोधी दवाओं (डीएमएआरडी) के साथ मोनो- या संयोजन चिकित्सा की प्रारंभिक शुरुआत भी सूजन गतिविधि के नैदानिक ​​​​संकेतकों की सकारात्मक गतिशीलता के बावजूद, हमेशा संयुक्त विनाश की प्रगति को धीमा नहीं करती है। यह सब आधुनिक चिकित्सा प्रौद्योगिकियों के आधार पर आरए की फार्माकोथेरेपी के दृष्टिकोण में सुधार करने और रूमेटोइड सूजन के विकास के मूलभूत तंत्र को समझने के लिए एक गंभीर प्रोत्साहन था।

आरए और अन्य क्रोनिक के रोगजनन में विशेष महत्व है सूजन संबंधी बीमारियाँमनुष्यों को ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ)-ए दिया जाता है, जो तथाकथित "प्रो-इंफ्लेमेटरी" साइटोकिन्स के समूह का सबसे अच्छी तरह से अध्ययन किया गया सदस्य है। टीएनएफ-α कई "प्रो-इंफ्लेमेटरी" प्रभाव प्रदर्शित करता है (चित्र 1), जो आरए के इम्यूनोपैथोजेनेसिस में मौलिक महत्व के हैं।

20वीं सदी के अंत में जीव विज्ञान और चिकित्सा की प्रगति ने आरए के लिए फार्माकोथेरेपी की संभावनाओं का विस्तार किया। मौलिक रूप से नई सूजनरोधी दवाएं विकसित की गई हैं दवाइयाँ(ड्रग्स), सामान्य शब्द "आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक उत्पाद" से एकजुट। इनमें मुख्य रूप से टीएनएफ-ए अवरोधक शामिल हैं जो परिसंचरण में और सेलुलर स्तर पर इस साइटोकिन की जैविक गतिविधि को अवरुद्ध करते हैं: काइमेरिक (इन्फ्लिक्सिमैब - आईएनएफ) और मानव (एडालिमुमैब - एडीए) टीएनएफ-ए और एटैनरसेप्ट (ईटीएन) के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (चित्र) .2), जिसे आरए के उपचार के लिए सबसे प्रभावी दवाओं में से एक माना जाता है।

ईटीएन एक हाइब्रिड अणु है जिसमें 75 केडीए के आणविक भार के साथ टीएनएफ रिसेप्टर (आर) शामिल है, जो आईजी के एफसी टुकड़े से जुड़ा है। 1 मानव (चित्र 2)। ETH अणु में TNFOR की डिमेरिक संरचना TNF-a के लिए दवा की उच्च आत्मीयता प्रदान करती है, जो बदले में, जैविक तरल पदार्थों में मौजूद मोनोमेरिक घुलनशील TNFOR की तुलना में TNF-a गतिविधि का अधिक स्पष्ट प्रतिस्पर्धी निषेध निर्धारित करती है। ईटीएच अणु में आईजीजी एफसी टुकड़े की उपस्थिति मोनोमेरिक एफएनओआर की तुलना में परिसंचरण में दवा के जीवन की लंबी अवधि में योगदान करती है। ईटीएन प्रतिस्पर्धात्मक रूप से टीएनएफ-ए और टीएनएफ-बी (लिम्फोटॉक्सिन-ए) को झिल्ली टीएनएफ से बांधने से रोकता है, जिससे टीएनएफ के जैविक प्रभाव को समाप्त कर दिया जाता है, और इसकी प्रभावशीलता सूजन के विभिन्न प्रयोगात्मक मॉडल में प्रदर्शित की गई है, जिसमें मानव आरए जैसा गठिया भी शामिल है।

ईटीएन का फार्माकोकाइनेटिक्स रोगियों के लिंग और उम्र पर निर्भर नहीं करता है और मेथोट्रेक्सेट (एमटीएक्स) के साथ संयोजन चिकित्सा के दौरान नहीं बदलता है। गुर्दे की क्षति के मामले में खुराक अनुमापन की आवश्यकता या यकृत का काम करना बंद कर देनाअनुपस्थित। चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण दवाओं का पारस्परिक प्रभावडिगॉक्सिन और वारफारिन के साथ ईटीएन नोट नहीं किया गया था।

ईटीएन की उच्च प्रभावशीलता और स्वीकार्य सुरक्षा यादृच्छिक प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षणों (आरपीसीटी) और उनके खुले चरण की श्रृंखला, उनके मेटा-विश्लेषण और प्रक्रिया में साबित हुई है। दीर्घकालिक उपयोगवास्तविक जीवन में दवा क्लिनिक के जरिए डॉक्टर की प्रैक्टिस(राष्ट्रीय रजिस्टरों से डेटा)। आइए उनमें से सबसे महत्वपूर्ण पर नजर डालें।

TEMPO (रेडियोलॉजिकल रोगियों के परिणाम के साथ एटैनरेसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट का परीक्षण) अध्ययन में महत्वपूर्ण परिणाम प्राप्त हुए, जिसमें निश्चित आरए वाले 682 रोगी शामिल थे ( औसत अवधि 6 साल से बीमारी)। इस अध्ययन का खुला चरण और परिणामों का विश्लेषण जारी है। अध्ययन के नियंत्रित चरण में, रोगियों को 3 समूहों में यादृच्छिक किया गया। समूह 1 में वे मरीज़ शामिल थे जिन्हें ईटीएन मोनोथेरेपी प्राप्त हुई थी, समूह 2 - वे मरीज़ जिन्हें एमटीएक्स मोनोथेरेपी (प्रति सप्ताह 20 मिलीग्राम तक) प्राप्त हुई थी, समूह 3 - वे मरीज़ जिन्हें ईटीएन और एमटीएक्स के साथ संयोजन चिकित्सा प्राप्त हुई थी। यह पाया गया कि संयोजन चिकित्सा (एसीआर, डीएएस, डीएएस28 और एचएक्यू) की प्रभावशीलता और छूट की घटना 24, 52 और 100 सप्ताह के बाद ईटीएन और एमटीएक्स दोनों की मोनोथेरेपी की तुलना में काफी अधिक थी। थेरेपी (पी<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

हमने हाल ही में TEMPO अध्ययन के ओपन-लेबल चरण में भाग लेने वाले मरीजों के 4 साल के फॉलो-अप के परिणामों का विश्लेषण किया, जिनमें से 55 मरीजों ने एमटीएक्स उपचार में ईटीएन जोड़ा, 76 मरीजों ने ईटीएन में एमटीएक्स जोड़ा, और 96 ने जारी रखा। ईटीएन और एमटीएक्स के साथ संयोजन चिकित्सा। बेसलाइन पर, एमटीएक्स या ईटीएन मोनोथेरेपी प्राप्त करने वाले रोगियों में मध्यम रोग गतिविधि थी, जबकि संयोजन चिकित्सा प्राप्त करने वाले रोगियों में रोग गतिविधि कम थी। चौथे वर्ष के अंत तक, समूह 1 के रोगियों में छूट दर 23.6 से बढ़कर 41.8% हो गई (पी)<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0.05), और समूह 3 के रोगियों में - 37.6 से 50% तक (पृ<0,01).

ये आंकड़े आरए के रोगियों में दीर्घकालिक उपचार के दौरान ईटीएन और एमटी के साथ संयोजन चिकित्सा की उच्च प्रभावशीलता का संकेत देते हैं, जो निरंतर चिकित्सा के चौथे वर्ष के अंत तक बनी रहती है और बढ़ भी जाती है। इसके अलावा, जब एमटी की प्रभावशीलता अपर्याप्त होती है, तो ईटीएन को जोड़ने से एक अच्छा नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त करने की अनुमति मिलती है, जो लंबी अवधि में आरए के लिए फार्माकोथेरेपी की चिकित्सीय संभावनाओं का विस्तार करती है।

यद्यपि एमटीएक्स को आरए के उपचार के लिए "स्वर्ण मानक" माना जाता है, कई रोगियों में उपचार पर्याप्त रूप से प्रभावी नहीं होता है, उपचार के लिए मतभेद होते हैं, या दुष्प्रभाव विकसित होते हैं जो एमटीएक्स को बंद करने की आवश्यकता को निर्धारित करते हैं। कुछ रोगियों के लिए, एमटी का एक अच्छा विकल्प सल्फासालजीन (एसयूएलएफ) हो सकता है, जो बहुत प्रभावी डीएमएआरडी में से एक है। यह आरसीटी आयोजित करने के आधार के रूप में कार्य करता है ( एटैनरसेप्ट अध्ययन 309 ), जिसमें 254 रोगियों को 3 समूहों में यादृच्छिक (2:1:2) शामिल किया गया: एसयूएलएफ मोनोथेरेपी (एन=50), ईटीएन मोनोथेरेपी (एन=103) और ईटीएन और एसयूएलएफ के साथ संयोजन चिकित्सा (एन=101)। अध्ययन में शामिल करने के मानदंड एसयूएलएफ के साथ उपचार के बावजूद उच्च रोग गतिविधि (≥6 दर्दनाक और सूजे हुए जोड़, सुबह की कठोरता ≥45 मिनट, ईएसआर ≥28 मिमी/घंटा, सीआरपी ≥20 मिलीग्राम/लीटर) थे। यह पाया गया कि एसीआर मानदंड (पी) के अनुसार ईटीएन मोनोथेरेपी और ईटीएन और एसयूएलएफ के साथ संयोजन थेरेपी एसयूएलएफ मोनोथेरेपी की तुलना में काफी अधिक प्रभावी थी।<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

एक ओपन-लेबल, संभावित अध्ययन में, ओ'डेल जे.आर. और अन्य। इन दवाओं के साथ अप्रभावी मोनोथेरेपी वाले रोगियों में एसयूएलएफ (एन = 50), हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन (एन = 50) और इंट्रामस्क्युलर गोल्ड साल्ट (एन = 19) जैसे सबसे अधिक इस्तेमाल किए जाने वाले डीएमएआरडी के साथ ईटीएन के संयोजन थेरेपी की प्रभावशीलता का मूल्यांकन किया गया। रोगियों के सभी समूहों में, समूहों के बीच महत्वपूर्ण अंतर के बिना ACR20, 50 और 70 मानदंडों (24 और 48 सप्ताह तक) के अनुसार नैदानिक ​​​​गतिविधि में उल्लेखनीय कमी देखी गई। कुल मिलाकर, ACR20 के अनुसार नैदानिक ​​प्रतिक्रिया 24 सप्ताह में देखी गई। 67% में, और 48 सप्ताह तक। - 54% रोगियों में। साइड इफेक्ट की घटना अन्य अध्ययनों में बताई गई घटनाओं के समान थी, साइड इफेक्ट के कारण उपचार में रुकावट की दर 9% थी।

फिनख ए. एट अल. के डेटा निस्संदेह रुचि के हैं। , जिन्होंने टीएनएफ-ए इनहिबिटर और अन्य डीएमएआरडी (रुमेटीइड गठिया डेटाबेस में स्विस क्लिनिकल क्वालिटी मैनेजमेंट) के साथ इलाज किए गए मरीजों के एक समूह का विस्तृत विश्लेषण किया। विश्लेषण में कुल 1218 मरीज़ों को शामिल किया गया (डेटाबेस में शामिल 2097 में से), जिनमें से 842 को एमटीएक्स (31% ईटीएन) के साथ संयोजन में टीएनएफ-α अवरोधक प्राप्त हुए, 260 को लेफ्लुनोमाइड (32% ईटीएन) के संयोजन में और 116 को मिला। अन्य DMARDs (45% ETN) के साथ। साथ ही, उपचार की अवधि, प्रभावशीलता (नैदानिक ​​​​और रेडियोलॉजिकल), और साइड इफेक्ट की आवृत्ति के संदर्भ में रोगियों के तुलनात्मक समूहों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं पाया गया।

ये डेटा ईटीएन के साथ मोनोथेरेपी (यदि एमटीएक्स निर्धारित नहीं किया जा सकता है) या एमटीएक्स और अन्य डीएमएआरडी के साथ संयोजन थेरेपी की क्षमता का संकेत देते हैं।

जैविक एजेंटों सहित डीएमएआरडी के प्रारंभिक आक्रामक उपचार से जुड़ी आरए फार्माकोथेरेपी की आधुनिक अवधारणा को देखते हुए, छूट प्राप्त करने के उद्देश्य से प्रभावशीलता के सावधानीपूर्वक मूल्यांकन के साथ, प्रारंभिक आरए में ईटीएन के उपयोग के संबंध में अध्ययन विशेष रुचि रखते हैं (तालिका 1)।

हाल ही में, बहुकेंद्रीय अंतर्राष्ट्रीय अध्ययन COMET (मेथोट्रेक्सेट और एटैनरसेप्ट का संयोजन) पूरा हुआ, जिसमें प्रारंभिक (अवधि 3 महीने - 2 वर्ष) सक्रिय (DAS28>3.2 और ESR>28 मिमी/ में वृद्धि) वाले रोगी (n=542) शामिल थे। घंटा आरए या सीआरपी>20 मिलीग्राम/लीटर) जिन्होंने एमटी प्राप्त नहीं किया। इसके अलावा, 92% रोगियों में उच्च रोग गतिविधि (DAS28>5.1) थी। मरीजों को 2 समूहों में यादृच्छिक किया गया। पहले में 274 मरीज शामिल थे जिन्हें ईटीएन (50 मिलीग्राम/सप्ताह) और एमटीएक्स मिला था, और दूसरे में केवल एमटीएक्स शामिल था। प्रभाव (दर्दनाक और सूजे हुए जोड़ों की संख्या) के आधार पर, एमटी की खुराक बढ़ाकर 20 मिलीग्राम/सप्ताह कर दी गई। 8 सप्ताह के लिए, 7.5 मिलीग्राम/सप्ताह से शुरू करके। उपचार की अवधि 52 सप्ताह थी. प्राप्त परिणामों को तालिका 2 में संक्षेपित किया गया है। अध्ययन के अंत तक, ईटीएन और एमटीएक्स के साथ संयोजन चिकित्सा प्राप्त करने वाले 50% रोगियों में छूट हुई और एमटीएक्स मोनोथेरेपी (पी) प्राप्त करने वाले केवल 28% रोगियों में<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

हालाँकि आरए अक्सर मध्यम आयु वर्ग के लोगों को प्रभावित करता है, आरए के 10-33% मरीज़ 65 वर्ष से अधिक उम्र के होते हैं। हालाँकि, वृद्ध रोगियों में टीएनएफ-ए अवरोधकों की प्रभावशीलता और सुरक्षा के संबंध में डेटा सीमित है, क्योंकि ये रोगी आमतौर पर आरसीटी में शामिल नहीं होते हैं। फ्लेशमैन आर.एम. और अन्य। कई आरसीटी और खुले अध्ययनों के परिणामों का पूर्वव्यापी विश्लेषण किया गया, जिसमें 1128 मरीज़ शामिल थे, जिनमें से 197 (17%) 65 वर्ष से अधिक उम्र के थे। तुलनात्मक समूहों में, ईटीजी थेरेपी की प्रभावशीलता और विषाक्तता में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं थे। इस प्रकार, चिकित्सा के पहले वर्ष के बाद, 65 वर्ष से कम आयु के 69% रोगियों में और 65 वर्ष से अधिक आयु के 66% रोगियों में ACR20 प्रतिक्रिया हुई, दोनों समूहों में 40% रोगियों में ACR50 और 17% में ACR70 हुई। हालाँकि, दुष्प्रभावों की आवृत्ति समान थी। इस प्रकार, बुजुर्ग रोगियों में ईटीएन उपचार की प्रभावशीलता और सहनशीलता 6 वर्षों के अनुवर्ती के दौरान बहुत अच्छी थी .

लेखकों के इसी समूह द्वारा किए गए एक अन्य अध्ययन में, TEMPO परीक्षण में भाग लेने वाले रोगियों को भी विश्लेषण में शामिल किया गया था। पिछले विश्लेषण की तरह, रोगियों की उम्र के आधार पर प्रभावशीलता में कोई अंतर नहीं था। 6 महीने बाद. ACR20/50/70 के अनुसार प्रभाव 65 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों में 70%, 45%/15% था, और 65 वर्ष से कम आयु के रोगियों में और 72 महीने के बाद 65%/39%/1% था। क्रमशः 79%/47%/11% और 73%/53%/29%। बुजुर्ग और युवा वयस्कों में थेरेपी की सहनशीलता और साइड इफेक्ट की घटनाएं समान थीं।

आरए के रोगियों में सहवर्ती रोगों की उच्च आवृत्ति पर डेटा को ध्यान में रखते हुए, जो पूर्वानुमान पर महत्वपूर्ण प्रभाव डाल सकता है, वीज़मैन एम.एच. द्वारा आयोजित आरपीसीटी निस्संदेह रुचि का है। और अन्य। . इस अध्ययन (16 सप्ताह) ने विशेष रूप से ईटीएन उपचार की सुरक्षा पर सहरुग्णता के प्रभाव की जांच की। अध्ययन में कम से कम एक सहवर्ती रोग (मधुमेह मेलेटस, सीओपीडी, हाल ही में निमोनिया या बार-बार होने वाला संक्रमण) वाले 535 रोगियों को शामिल किया गया। यह पाया गया कि ईटीएन प्राप्त करने वाले समूह में, मधुमेह (आरआर=1.34) और सीओपीडी (आरआर=1.58) के रोगियों में गंभीर दुष्प्रभावों (8.6% बनाम 5.9%) की घटनाओं में सांख्यिकीय रूप से मामूली वृद्धि हुई थी। संक्रामक जटिलताओं की घटना समान थी (प्लेसीबो के साथ 43.4 बनाम ईटीएन के साथ 39.8%)। इस प्रकार, सहवर्ती रोगों की उपस्थिति ईटीएन उपचार की सुरक्षा को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित नहीं करती है और इसके उपयोग के लिए कोई मतभेद नहीं है।

हाल ही में, क्लेरेस्कोग एल. एट अल. संयुक्त राज्य अमेरिका और यूरोप में इस दवा के अध्ययन के खुले चरण में भाग लेने वाले रोगियों में ईटीएन के दीर्घकालिक उपयोग के परिणामों का विश्लेषण किया गया। डीएमएआरडी (9763 रोगी-वर्ष) के लिए प्रारंभिक और उन्नत आरए दुर्दम्य वाले कुल 2054 रोगियों, जिन्होंने 3-10 वर्षों तक ईटीएन लिया था, को विश्लेषण में शामिल किया गया था। यह स्थापित किया गया है कि ETN की प्रभावशीलता लंबे समय तक बनी रहती है: ACR20 - 70-76% रोगी, ACR50 - 48-58% और ACR70 - 31-37%।

उपचार की रणनीति

सिफारिशों के अनुसार, ईटीएन को सप्ताह में 2 बार 25 मिलीग्राम की खुराक पर निर्धारित किया जाना चाहिए, जो दवा की इष्टतम फार्माकोकाइनेटिक विशेषताओं को सुनिश्चित करता है। हालाँकि, बाद में यह दिखाया गया कि ETN का उपयोग सप्ताह में एक बार 50 मिलीग्राम की खुराक पर किया जा सकता है। . यदि ईटीएन मानक खुराक पर अप्रभावी है, तो खुराक बढ़ाने (सप्ताह में 2 बार 50 मिलीग्राम) से प्रभाव में वृद्धि नहीं होती है।

ईटीएन (फार्माकोइकोनॉमिक दृष्टिकोण के दृष्टिकोण सहित) का उपयोग करके आरए थेरेपी को अनुकूलित करने के संदर्भ में, कावानुघ ए एट अल द्वारा किया गया अध्ययन दिलचस्प है। , जिसने ETN के साथ उपचार के दौरान प्रभाव के विकास के संभावित समय को स्पष्ट करने के लिए TEMPO अध्ययन के डेटा का पूर्वव्यापी विश्लेषण किया। लेखकों के अनुसार, ईटीएन और एमटीएक्स के साथ उपचार के दौरान, चिकित्सा के लिए "उत्तरदाताओं" की संख्या में 24 सप्ताह की वृद्धि होती है। 12 सप्ताह की तुलना में: 37.5% रोगियों में एसीआर20 के अनुसार, 46.8% में - एसीआर50 के अनुसार और 51.1% - एसीआर70 के अनुसार। इस प्रकार, ईटीएन के लिए उपचार की रणनीति पर निर्णय 24 सप्ताह से पहले नहीं लेने की सलाह दी जाती है। चिकित्सा.

जैसे-जैसे नैदानिक ​​​​अभ्यास में टीएनएफ-ए अवरोधकों का उपयोग बढ़ रहा है, उन रोगियों के लिए प्रबंधन रणनीति का सवाल तेजी से प्रासंगिक होता जा रहा है जो टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार का जवाब नहीं देते हैं। आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक दवाओं के अवलोकन संबंधी अध्ययनों और राष्ट्रीय रजिस्ट्रियों की सामग्री से संकेत मिलता है कि यदि INF अप्रभावी है, तो ETN (स्विच) पर स्विच करने से प्राथमिक और माध्यमिक अप्रभावीता वाले रोगियों में नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त करने या उन रोगियों में साइड इफेक्ट के विकास से बचने की अनुमति मिलती है जिनमें आधार इलाज बंद करने पर जहरीली प्रतिक्रियाएं हुईं।

हालाँकि, फिनख ए. एट अल द्वारा किए गए एक संभावित अध्ययन के अनुसार, एंटी-बी-सेल थेरेपी (रिटक्सिमैब) की नियुक्ति किसी अन्य टीएनएफ-ए अवरोधक (ईटीएन सहित) पर स्विच करने की तुलना में अधिक प्रभावी है, खासकर अगर यह इसके कारण है टीएनएफ-ए अवरोधकों की अप्रभावीता। ये डेटा आरसीटी के साथ अच्छे समझौते में हैं, जो उन रोगियों में रीटक्सिमैब की उच्च प्रभावशीलता को स्पष्ट रूप से प्रदर्शित करते हैं जो टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार का जवाब नहीं देते हैं। उपलब्ध साक्ष्यों की समग्रता के विस्तृत विश्लेषण के आधार पर, एनआईसीई पैनल वर्तमान में टीएनएफ-ए अवरोधकों को बदलने की अनुशंसा नहीं करता है और रीटक्सिमैब को प्राथमिकता देता है।

दुष्प्रभाव

सामान्य तौर पर, ईटीएन लंबे समय तक उपयोग के साथ भी अच्छी तरह से सहन किया जाता है, और आरसीटी और खुले अध्ययनों के अनुसार साइड इफेक्ट के कारण उपचार में रुकावट की आवृत्ति इंजेक्शन प्रतिक्रियाओं के अपवाद के साथ तुलना समूहों से भिन्न नहीं होती है, जो अक्सर उपचार के दौरान विकसित होती हैं। ईटीएन के साथ. वे आम तौर पर चिकित्सा के पहले महीनों में होते हैं, पिछले 3-5 दिनों में, लेकिन बहुत कम ही उपचार में रुकावट पैदा करते हैं। यह स्पष्ट है कि ईटीएन जलसेक प्रतिक्रियाओं का कारण नहीं बनता है, जो कि आईएनएफ की तुलना में इस दवा का एक फायदा है, जिसे अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है।

सप्ताह में 2 बार 10 मिलीग्राम और 25 मिलीग्राम की खुराक सीमा में ईटीएन निर्धारित करने पर साइड इफेक्ट की आवृत्ति में कोई वृद्धि नहीं हुई। प्रति सप्ताह 1 बार 50 मिलीग्राम तक। और चिकित्सा की अवधि (9 वर्ष तक), जो 1 वर्ष तक दवा प्राप्त करने वाले रोगियों के समान है।

हालांकि, वास्तविक नैदानिक ​​​​अभ्यास में ईटीएन और अन्य टीएनएफ-ए अवरोधकों के उपयोग के परिणामों के विश्लेषण ने दुर्लभ दुष्प्रभावों की समस्या पर ध्यान आकर्षित किया है, जिनमें से मुख्य तपेदिक और अवसरवादी संक्रमण सहित संक्रामक जटिलताओं का बढ़ता जोखिम है। , घातक नवोप्लाज्म (लिम्फोमा), ऑटोइम्यून सिंड्रोम, तंत्रिका तंत्र के डिमाइलेटिंग रोग, कंजेस्टिव हृदय विफलता और कुछ अन्य। इन्हें सभी टीएनएफ-ए अवरोधकों के वर्ग-विशिष्ट दुष्प्रभाव माना जाता है। फिर भी, टीएनएफ-ए अवरोधकों के सकारात्मक प्रभाव विषाक्तता से जुड़ी चिकित्सा के नुकसान से काफी अधिक हैं। इसके अलावा, गंभीर आरए, जो टीएनएफ-ए अवरोधकों के नुस्खे के लिए एक संकेत है, एक प्रतिकूल जीवन पूर्वानुमान से जुड़ा हुआ है, जिसमें संक्रामक और हृदय संबंधी जटिलताओं का खतरा बढ़ जाता है। पारंपरिक डीएमएआरडी टीएनएफ-ए अवरोधकों की तुलना में अधिक आवृत्ति और प्रतिकूल प्रभाव के साथ प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं भी पैदा कर सकते हैं।

संक्रामक जटिलताएँ

अवलोकन और पंजीकरण के बाद के अध्ययनों से प्राप्त डेटा का विश्लेषण टीएनएफ-ए अवरोधकों (तालिका 3) के साथ उपचार के दौरान, विशेष रूप से पहले 6 महीनों के दौरान, जीवाणु संक्रमण के बढ़ते जोखिम को इंगित करता है। इन दवाओं से इलाज वहीं, कई अध्ययनों के अनुसार, ईटीएन की तुलना में आईएनएफ के उपचार के दौरान संक्रामक जटिलताओं के विकसित होने का जोखिम अधिक होता है।

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार की सुरक्षा के दृष्टिकोण से, तपेदिक का विकास, जो मुख्य रूप से अव्यक्त तपेदिक संक्रमण के पुनर्सक्रियन से जुड़ा है, विशेष नैदानिक ​​​​महत्व का है। यह स्थापित किया गया है कि ईटीजी के साथ उपचार के दौरान तपेदिक संक्रमण विकसित होने का जोखिम आईएनएफ और एडीए की तुलना में काफी कम है।

उदाहरण के लिए, ब्रिटिश बायोलॉजिक्स रजिस्ट्री के अनुसार, जिसमें टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ इलाज किए गए 9882 मरीज (5265 मरीज - ईटीएन, 3569 मरीज - आईएनएफ और 2511 मरीज - एडीए) और मानक डीएमएआरडी के साथ इलाज किए गए 2883 मरीज शामिल हैं, 29 में तपेदिक संक्रमण का निदान किया गया था। मरीज़ (सभी को टीएनएफ-ए अवरोधक प्राप्त हुए)। जब ईटीएन (आरआर=1.0) के साथ तुलना की गई, तो तपेदिक विकसित होने का जोखिम आईएनएफ के लिए 2.84 और एडीए के लिए 3.53 था। INF से उपचारित 1 रोगी में और ADA से उपचारित 4 रोगियों में प्रसारित तपेदिक विकसित हुआ।

इसी तरह के परिणाम एक बहुकेंद्रीय संभावित 3-वर्षीय अध्ययन में प्राप्त किए गए थे ( अनुपात ), फ्रांस में आयोजित किया गया, जिसके अनुसार टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार के दौरान तपेदिक की कुल घटना 39.3/100,000 रोगी-वर्ष थी, जो जनसंख्या की तुलना में काफी अधिक थी - 8.7/100,000 रोगी-वर्ष। इसके अलावा, ईटीएन के साथ उपचार के दौरान, संक्रमण की घटना केवल 6.6/100,000 रोगी-वर्ष थी, जबकि आईएनएफ और एडीए के उपयोग के साथ यह 71.5/100,000 रोगी-वर्ष थी। प्रारंभिक विश्लेषण से पता चला है कि तपेदिक के विकास के जोखिम कारकों में उम्र (आरआर = 1.04), स्थानिक क्षेत्रों में निवास (आरआर = 7.2) और ईटीएन (आरआर = 10.05; पी = 0.006 और आरआर = 8.63; पी =) की तुलना में आईएनएफ और एडीए का उपयोग शामिल है। 0.02, क्रमशः)।

ऐसा माना जाता है कि टीएनएफ-ए अवरोधकों के प्रशासन के तुरंत बाद तपेदिक का विकास एक अव्यक्त संक्रमण के पुनर्सक्रियन के साथ जुड़ा हुआ है, और बाद में माइकोबैक्टीरिया के साथ प्राथमिक संक्रमण के साथ जुड़ा हुआ है। INF के साथ उपचार के दौरान, तपेदिक ETN (औसतन 18-79 सप्ताह के बाद) की तुलना में पहले (औसतन 12-32 सप्ताह के बाद) विकसित होता है। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि INF से उपचारित रोगियों में, तपेदिक संक्रमण के 43% मामले उपचार के पहले 90 दिनों के भीतर विकसित हुए, जबकि केवल 10% रोगियों को ETN प्राप्त हुआ।

हेपेटाइटिस बी और सी वायरस के संक्रमण के दौरान टीएनएफ-ए अवरोधकों के प्रभाव के संबंध में अध्ययन कम हैं। ऐसा माना जाता है कि टीएनएफ-α अवरोधक, एक ओर, हेपेटाइटिस बी वायरस की निकासी को धीमा कर सकते हैं, लेकिन दूसरी ओर, हेपेटाइटिस सी वायरस के कारण होने वाली यकृत सूजन को दबा सकते हैं। हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण के दौरान ईटीएन (इंटरफेरॉन-ए और रिबाविरिन के साथ संयोजन में) के लाभकारी प्रभाव का प्रमाण है। हालांकि, ईटीएन (और अन्य टीएनएफ-ए अवरोधक) के साथ उपचार के दौरान हेपेटाइटिस सी वायरस के वाहक में, यकृत एंजाइमों के स्तर की अधिक सावधानीपूर्वक निगरानी करना आवश्यक है।

डिमाइलेटिंग रोग

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार और तंत्रिका तंत्र के डिमाइलेटिंग रोगों के विकास के बीच एक संबंध होने की बहुत संभावना है, हालांकि यह सख्ती से साबित नहीं हुआ है। ईटीएन प्राप्त करने वाले 77,152 रोगियों में, डिमाइलेटिंग रोगों के 17 मामलों की पहचान की गई, जो प्रति 100 हजार रोगी-वर्ष में 31 मामले हैं, जबकि सामान्य आबादी में इस विकृति की आवृत्ति प्रति 100 हजार रोगी-वर्ष में 4-6 मामले हैं। . इसलिए, डिमाइलेटिंग रोगों के इतिहास वाले रोगियों में टीएनएफ-ए अवरोधकों के उपयोग की अनुशंसा नहीं की जाती है।

हृदय प्रणाली

हृदय विफलता के विकास में टीएनएफ-ए की मौलिक भूमिका को देखते हुए, इस विकृति विज्ञान में ईटीएन की प्रभावशीलता का मूल्यांकन करने के लिए 2 आरसीटी (पुनर्जागरण और पुनर्प्राप्ति अध्ययन) आयोजित किए गए थे। दोनों अध्ययनों में ईटीएन प्राप्त करने वाले रोगियों में मृत्यु दर में वृद्धि की ओर एक छोटा सा रुझान देखा गया। हालाँकि, जब इन अध्ययनों (नवीनीकरण अध्ययन) के परिणामों को सारांशित किया गया, तो ईटीएन उपचार, मृत्यु के जोखिम और विघटन के विकास के बीच कोई संबंध नहीं था। इस प्रकार, हालांकि दिल की विफलता के विकास में टीएनएफ अवरोधकों (उच्च खुराक आईएनएफ के अपवाद के साथ) की भूमिका साबित नहीं हुई है, दिल की विफलता या कम बाएं वेंट्रिकुलर इजेक्शन अंश वाले मरीजों में, सावधानी के साथ ईटीएन निर्धारित करने की सिफारिश की जाती है और TNF-α अवरोधकों की उच्च खुराक निर्धारित करने से बचें।

इस समस्या का एक अन्य पहलू आरए में प्रारंभिक एथेरोस्क्लोरोटिक संवहनी घावों और संबंधित जटिलताओं (मायोकार्डियल रोधगलन और स्ट्रोक) के विकास के उच्च जोखिम से जुड़ा है। इस संबंध में, डेटा पर ध्यान आकर्षित किया जाता है कि टीएनएफ-ए अवरोधकों (ईटीएन सहित) के साथ उपचार के दौरान, हृदय संबंधी दुर्घटनाओं के विकास के जोखिम में कमी आती है, मुख्य रूप से उन रोगियों में जो इन दवाओं के साथ उपचार के लिए "प्रतिक्रिया" करते हैं।

हेपटोटोक्सिसिटी

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार के दौरान हेपेटॉक्सिक प्रतिक्रियाओं का जोखिम न्यूनतम है, अधिकांश मामलों का वर्णन आईएनएफ लेते समय किया गया है। कॉर्डोना डेटाबेस के विश्लेषण के अनुसार, ईटीएन उपचार और यकृत एंजाइमों में वृद्धि के बीच कोई संबंध नहीं था, जबकि आईएनएफ और एडीए लेने पर इस जटिलता के जोखिम में 2.5 गुना वृद्धि देखी गई थी।

साइटोपेनिया

साइटोपेनिया का विकास अत्यंत दुर्लभ है, लेकिन यह ल्यूकोसाइट्स की संख्या की निगरानी का आधार है, विशेष रूप से ईटीएन और मायलोटॉक्सिक दवाओं के साथ संयुक्त चिकित्सा के साथ।

ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाएं

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार के दौरान, ऑटोइम्यून सीरोलॉजिकल प्रतिक्रियाओं (एएनएफ, एंटी-डीएनए, कार्डियोलिपिन, न्यूक्लियोसोम और हिस्टोन के लिए एंटीबॉडी) का विकास और बहुत कम ल्यूपस-जैसे सिंड्रोम देखा जाता है। सामान्य तौर पर, ईटीएन की तुलना में आईएनएफ के उपचार के दौरान ऑटोइम्यून प्रतिक्रियाएं काफी अधिक बार होती हैं।

प्राणघातक सूजन

टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार के दौरान घातक नवोप्लाज्म (मुख्य रूप से लिम्फोमा) विकसित होने के जोखिम से संबंधित डेटा विरोधाभासी हैं। यह कई परिस्थितियों के कारण है. सबसे पहले, आरए रोगियों में जिन्हें टीएनएफ-ए अवरोधक निर्धारित किए गए हैं, उनमें लिम्फोमा विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। दूसरे, आरए के उपचार के लिए टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ संयोजन में उपयोग की जाने वाली कुछ दवाएं लिंफोमा के जोखिम को बढ़ाने की क्षमता रखती हैं।

अवलोकन संबंधी अध्ययनों से प्राप्त आंकड़ों के विश्लेषण से पता चलता है कि टीएनएफ-ए अवरोधकों के साथ उपचार मेलेनोमा और अन्य त्वचा संबंधी विकृतियों (क्रमशः आरआर = 2.2 और 1.5) के जोखिम में थोड़ी वृद्धि के साथ जुड़ा हुआ है। इस प्रकार, घातक नवोप्लाज्म विकसित होने के जोखिम वाले रोगियों में ईटीएन निर्धारित करने का मुद्दा व्यक्तिगत रूप से तय किया जाना चाहिए। ईटीएन और साइक्लोफॉस्फेमाइड के साथ संयोजन चिकित्सा की सिफारिश नहीं की जाती है क्योंकि इससे ट्यूमर के विकास का खतरा बढ़ सकता है।

साहित्य
1. नैसोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया एक सामान्य चिकित्सा समस्या के रूप में। चिकित्सक. पुरालेख 2004; 5:5-7
2. सिगिडिन हां.ए., लुकिना जी.वी. रूमेटाइड गठिया। मॉस्को, ANKO, 2001, 328 पृष्ठ
3. नैसोनोव ई.एल. वी.एन. संधिशोथ का उपचार। नैदानिक ​​सिफ़ारिशें. पब्लिशिंग हाउस "अल्माज़", मॉस्को, 2006, 118 पृष्ठ
4. ब्राउन एके, क्विन एमए, करीम जेड, एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में रोग-संशोधित एंटीर्यूमेटिक दवा-प्रेरित छूट के साथ महत्वपूर्ण सिनोवाइटिस की उपस्थिति: एक इमेजिंग अध्ययन से साक्ष्य संरचनात्मक प्रगति की व्याख्या कर सकते हैं। गठिया रूम 2006; 54:3761-3673
5. फेरिनस्टीन जीएस। रुमेटीइड गठिया की विकसित अवधारणा। प्रकृति 2003; 423:356-360
6. बेयर्ट आर; फ़िएर्स डब्ल्यू. ट्यूमर नेक्रोसिस कारक और लिम्फोटॉक्सिन। इन: मायर-स्लुइस एआर, थोर्प आर., संपादक। साइटोकिन्स। पहला संस्करण. लंदन: अकादमिक पीआर; 1998. पीपी. 235-60.
7. फेल्डमैन एम., ब्रेनन एफ., मैनी आर.एन. रुमेटीइड गठिया में साइटोकिन्स की भूमिका। अन्नू. रेव इम्यूनोल. 1996; 14:397-440.
8. नासोनोव ईएल। आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक दवाओं के युग में रूमेटोइड गठिया की फार्माकोथेरेपी। चिकित्सीय पुरालेख, 2007, 5, 5-8
9. नैसोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया की फार्माकोथेरेपी - 21वीं सदी पर एक नज़र। कील. मेडिसिन 2005; 6:8-12
10. नैसोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया का उपचार: समस्या की वर्तमान स्थिति। आरएमजे 2006; 14 (8); 573-577
11. कुएक ए, हेज़लमैन बीएल, ओस्टोर एजेके। प्रतिरक्षा-मध्यस्थ सूजन संबंधी बीमारियाँ (आईएमआईडी) और जैविक चिकित्सा: एक चिकित्सा क्रांति। पोस्टग्रेजुएट मेड जे 2007; 83:251-269
12. नैसोनोव ई.एल. ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए रुमेटीइड गठिया में सूजन-रोधी चिकित्सा के लिए एक नया लक्ष्य है। कील. फार्माकोल. थेरेपी 2001;1:64-70
13. नैसोनोव ई.एल. सूजन संबंधी आमवाती रोगों की फार्माकोथेरेपी की संभावनाएं: ट्यूमर नेक्रोसिस कारक के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी। आरएमजे, 2001, 9, 7-9.
14. ट्रेसी डी, क्लेरेस्कोग एल, सासो ईएच, एट अल। ट्यूमर नेक्रोसिस कारक प्रतिपक्षी क्रिया के तंत्र: एक व्यापक समीक्षा। फार्माकोल थेरेप्यूट 2008; 117:244-279
15. मोहलर केएम, टोरेंस डीएस, स्मिथ सीए, एट अल। घुलनशील ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) रिसेप्टर्स घातक एंडोटॉक्सिमिया में प्रभावी चिकित्सीय एजेंट हैं और टीएनएफ वाहक और टीएनएफ विरोधी दोनों के रूप में एक साथ कार्य करते हैं। जे इम्यूनोल. 1993;151:1548-61.
16. ढिल्लन एस, लिसेंग-विलियमसन केए, स्कॉट एलजे। etanercept. रुमेटीइड गठिया के प्रबंधन में इसके उपयोग की समीक्षा। ड्रग्स 2007; 67:1211-1241.
17. कोर्थ-ब्रैडली जेएम, रुबिन एएस, हन्ना आरके, एट अल। स्वस्थ स्वयंसेवकों में एटैनरसेप्ट के फार्माकोकाइनेटिक्स। ऐन फार्माकोथेर. 2000;34:161-4.
18. मोरलैंड एलडब्ल्यू, शिफ एमएच, बॉमगार्टनर एसडब्ल्यू एट अल। रुमेटीइड गठिया में एटैनरसेप्ट थेरेपी। एक यादृच्छिक, नियंत्रित परीक्षण. एन इंटर्न मेड 1999;130:478-486
19. वेनब्लैट एमई, क्रेमर जेएम, बैंकहर्स्ट एडी, एट अल। मेथोट्रेक्सेट प्राप्त करने वाले रूमेटोइड गठिया वाले रोगियों में एटैनरसेप्ट, एक पुनः संयोजक ट्यूमर नेक्रोसिस कारक रिसेप्टर: एफसी फ्यूजन प्रोटीन का परीक्षण। एन इंग्लिश जे मेड. 1999;340:253-9.
20. क्रेमर जेएम, वेनब्लैट एमई, बैंकहर्स्ट एडी एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में पृष्ठभूमि मेथोट्रेक्सेट थेरेपी में एटैनरसेप्ट जोड़ा गया, निरंतर अवलोकन। गठिया रूम 2003; 48: 1493-1499
21. मोरलैंड एलडब्ल्यू, कोहेन एसबी, बॉमगार्टनर एसडब्ल्यू, एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में एटैनरसेप्ट की दीर्घकालिक सुरक्षा और प्रभावशीलता। जे रुमेटोल 2001; 28: 1238-1244
22. क्लेरेस्कोग एल, वैन डेर हेजडे डी, डी जैगर जेपी, एट अल। संधिशोथ के रोगियों में अकेले प्रत्येक उपचार की तुलना में एटैनरसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट के संयोजन का चिकित्सीय प्रभाव: डबल-ब्लाइंड यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण। लैंसेट. 2004;363:675-81.
23. वैन डेर हेजडे डी, क्लेरेस्कोग एल, रोड्रिगिज़-वाल्वल्डे वी, एट अल। संधिशोथ के उपचार में अकेले और संयुक्त रूप से एटैनरसेप्ट और मेटोपट्रेक्सेट की तुलना। TEMPO अध्ययन से दो साल के नैदानिक ​​​​और रेडियोग्राफिक परिणाम, एक डबल-ब्लाइंड, यादृच्छिक परीक्षण। गठिया रूम 2006; 54: 1063-1074
24. वैन डेर हेजडे डी, क्लेरेस्कोग एल, लांडेवे आर, एट ए। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में एटैनरसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट के संयोजन के साथ रोग निवारण और रेडियोग्राफिक प्रगति को निरंतर रोकना। गठिया रूम 2007; 56:3928-3939
25. लांडेवे आर, वैन डेर हेजडे डी, क्लेरेस्कोग एल, एट अल। ईटनरसेप्ट और रेडियोग्राफिक के साथ मेथोट्रेक्सेट के उपचार के बाद सूजन और जोड़ों के विनाश के बीच संबंध विच्छेद करें और रोगी को हमारे रिटर्न मिलते हैं। गठिया रूम 2006; 54:3119-3125
26. वैन डेर हेजडे डी, बर्मेस्टर जी, मेलो-गोम्स जे, एट अल। पहले से मोनोथेरेपी के साथ इलाज किए गए मध्यम सक्रिय संधिशोथ रोगियों में मेथोट्रेक्सेट या मेथोट्रेक्सेट को एटैनरसेप्ट में जोड़ने की सुरक्षा और प्रभावकारिता। एन रुम डिस 2008; 67:182-188
27. कामेदा एच, उईकी वाई, सैटो के, एट अल। संधिशोथ के साथ एमटीएक्स-दुर्दम्य जापानी रोगियों में एटैनरसेप्ट (ईटीएन) प्लस मेथोट्रेक्सेट (एमटी) कॉम्बिनेशन थेरेपी और ईटीएन मोनोथेरेपी के बीच प्रभाव और सुरक्षा की तुलना; 24-सप्ताह के परिणाम एफआरपीएम जेईएसएमआर अध्ययन। एन रुम डिस 2008; 67 (सप्ल II): 184
28. क्लेरेस्कोग एल, गौबिट्ज़ एम, रोड्रिग्ज-वाल्वेरडे वी, एट अल। संधिशोथ के उन रोगियों में एटैनरसेप्ट (एनब्रेल) की सुरक्षा और प्रभावकारिता का एक दीर्घकालिक, ओपन-लेबल परीक्षण, जिसका इलाज अन्य रोग संशोधित एंटीर्यूमेटिक दवाओं से नहीं किया गया है। एन रुम डिस 2006; 65:1578-1584
29. वैन रील पीएलसी, टैगगैट ए जे, सान जे, एट अल। मेथोट्रेक्सेट के प्रति अपर्याप्त प्रतिक्रिया वाले संधिशोथ के रोगियों में अकेले एटैनरसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट बनाम एटैनरसेप्ट के संयोजन की प्रभावकारिता और सुरक्षा: ADORE अध्ययन। एन रुम डिस 2006; 65: 1478-1483
30. वैन रील पीएलसी, फ्रायंडलिच बी, मैकपीक डी, एट अल। रुमेटीइड गठिया के लिए एटैनरसेप्ट मोनोथेरेपी बनाम एटैनरसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट के साथ संयोजन थेरेपी के परीक्षण में रोगी द्वारा रिपोर्ट किए गए परिणाम: एडोर परीक्षण। एन रुम डिस 2008; 67: 1104-1110
31. कॉम्बे बी, कोड्रेनु सी, फियोको यू, एट अल। सल्फासालजीन प्राप्त करने के बावजूद सक्रिय रुमेटीइड गठिया वाले रोगियों में एटैनरसेप्ट और सल्फासालजीन, अकेले और संयुक्त: एक डबल-ब्लाइंड तुलना। एन रुम डिस 2006; 65: 1357-1362.
32. ओ'डेल जेआर, पीटरसन के, लेफ आर, एट अल। रुमेटीइड गठिया के उपचार में सल्फासालजीन, हाइड्रोक्सीक्लोरोक्वीन, या गोल्ड के साथ संयोजन में एटैनरसेप्ट। जे रुमेटोल 2006; 33: 213-218.
33. फिनख ए, डेहलर एस, गैबे सी एट अल। संधिशोथ में टीएनएफ अवरोधकों की सह-चिकित्सा के रूप में लेफ्लुनोमाइड की प्रभावशीलता। जनसंख्या आधारित अध्ययन. एन रुम डिस 2008; 29 जनवरी ऑनलाइन।
34. इकेडा के, कॉक्स एस, एमरी पी. प्रारंभिक गठिया में जैविक चिकित्सा - अति उपचार या जाने का रास्ता? गठिया रेस थेरेपी 2007; 9:211
35. माचोल्ड केपी, नेल वीपीके, स्टैम टीए, स्मोलेन जेएस। पारंपरिक DMARD थेरेपी: क्या यह पर्याप्त है: आर्थराइटिस रेस थेर 2006;8:21 अकेले में
36. बाथन जेएम, मार्टिन आरडब्ल्यू, फ्लेशमैन आरएम, एट अल। शुरुआती संधिशोथ के रोगियों में एटैनरसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट की तुलना। एन इंग्लिश जे मेड. 2000;343:1586-93.
37. जेनोविस एमसी, बाथन जेएम, मार्टिन आरडब्ल्यू एट अल। प्रारंभिक रुमेटीइड गठिया के रोगियों में एटैनरसेप्ट बनाम मेथोट्रेक्सेट: दो साल का रेडियोग्राफिक और नैदानिक ​​​​परिणाम। गठिया रूम 2002; 46; 1443-1450
38. जेनोविस एमसी, बाथन जेएम, फ्लीशमैन आरएम, एट अल। प्रारंभिक रुमेटीइड गठिया के रोगियों में एटैनरसेप्ट उपचार के साथ दीर्घकालिक सुरक्षा, प्रभावकारिता और रेडियोग्राफिक परिणाम। जे रुमेटोल 2005; 32: 1223-1242
39. वेनब्लैट एमई, जेनोविस एमसी, मोरलैंड एलडब्ल्यू, एट अल। प्रारंभिक और लंबे समय से चले आ रहे संधिशोथ के उत्तरी अमेरिकी रोगियों में एटैनरसेप्ट (एनब्रेल) थेरेपी की 9 वर्षों से अधिक की प्रभावकारिता और सुरक्षा। आमेर कोल रुम. वार्षिक विज्ञान सम्मेलन 2006 नवम्बर 11-15; वाशिंगटन डी.सी. (abst)
40. बॉमगार्टनर एसडब्ल्यू, फ्लेशमैन आरएम, मोरलैंड एलडब्ल्यू, एट अल। हाल ही में एक बार बनाम स्थापित रोग के साथ रुमेटीइड गठिया के रोगियों में विकलांगता में सुधार के लिए एटैनरसेप्ट (एनब्रेल)। जे रुमेटोल 2004; 31: 1532-1557
41. एमरी पी, ब्रीडवेल्ड एफसी, हॉल एस, एट अल। सक्रिय प्रारंभिक, मध्यम से गंभीर संधिशोथ (सीओएमईटी) में मेथोट्रेक्सेट और एटैनरसेप्ट के संयोजन के साथ मेथोट्रेक्सेट मोनोथेरेपी की तुलना: एक यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, समानांतर उपचार परीक्षण। लांसेट 2008; 16 जुलाई, ऑनलाइन।
42. मूट्स आर, केको जे, सातो आर, एट अल सक्रिय रुमेटीइड गठिया वाले रोगियों के बीच कार्यात्मक स्थिति पर एटैनरसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट के संयोजन के साथ प्रारंभिक उपचार का आकलन: COMET परीक्षण। एन रुम डिस 2008; 67 (सप्ल II):188
43. ब्रीडवेल्ड एफ, एमरी पी, फेरासियोली जी, एट अल। COMET परीक्षण में सक्रिय संधिशोथ के उपचार में एटैनरसेप्ट और मेथोट्रेक्सेट के संयोजन के साथ 12, 24 और 52 सप्ताह में नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया और छूट। एन रुम डिस 2008; 67 (सप्ल II): 320
44. अनीस ए, झांग डब्ल्यू, एमरी पी, एट अल। प्रारंभिक सक्रिय संधिशोथ में कार्य-संबंधित परिणाम: COMET परीक्षण से परिणाम। एन रुम डिस 2008; 67 (सप्ल II):79
45. फ्लीशमैन आरएम, बॉमगार्टनर एसडब्ल्यू, टिंडल ईए, एट अल। रुमेटीइड गठिया वाले पुराने रोगियों में एटैनरसेप्ट (एनब्रेल) की प्रतिक्रिया: नैदानिक ​​​​परीक्षण परिणामों का पूर्वव्यापी विश्लेषण। जे रुमेटोल 2003; 30: 691-696.
46. ​​बाथन जेएम, फ्लेशमैन आरएम, वैन डेर हेजडे डीएम, एट अल। रुमेटीइड गठिया वाले बुजुर्ग विषयों में एटैनरसेप्ट उपचार की सुरक्षा और प्रभावकारिता। जे रुमेटोल 2006; 33: 234-243.
47. वीज़मैन एमएच, पॉलस एचई, बर्च एफएक्स, एट अल। एक प्लेसबो-नियंत्रित, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड अध्ययन, रुमेटीइड गठिया और सहवर्ती सहवर्ती रोगों के रोगियों में एटैनरसेप्ट की सुरक्षा का मूल्यांकन करता है। रुमेटोलॉजी 2007; 46: 1122-1125.
48. बॉमगाटनर एसडब्ल्यू, फ्लेशमैन आरएम, मोरलैंड एलडब्ल्यू एट अल। एटैनरसेप्ट (संधिशोथ के रोगियों में एनब्रेल प्रारंभिक शुरुआत बनाम स्थापित बीमारी के साथ: विकलांगता में सुधार। जे रुमेट 2004; 31: 1532-1537
49. कीस्टोन ई, फ्रायंडलिच बी, शिफ एम, एट अल। मध्यम रुमेटी गठिया के रोगियों को गंभीर रुमेटी गठिया के रोगियों की तुलना में एटैनरसेप्ट उपचार के साथ बेहतर रोग गतिविधि की स्थिति प्राप्त होती है। एन रुम डिस 2008; 67(सप्ल II):186.
50. क्लेरेस्कोग एल, मोरलैंड एलडब्ल्यू, कोहेन एसबी, एट अल। उत्तरी अमेरिका और यूरोप में संधिशोथ के रोगियों में 10 वर्षों से अधिक की निरंतर एटैनरसेप्ट थेरेपी की सुरक्षा और प्रभावकारिता। एन रुम डिस 2008; 67 (सप्ल II): 175
51. चेन वाई-एफ, जोबनपुत्र पी, बार्टन पी, एट अल। वयस्कों में संधिशोथ के उपचार के लिए एडालिमैटेब, एटैनरसेप्ट और इन्फ्लिक्सिमैब की प्रभावशीलता और उनकी लागत-प्रभावशीलता के अर्थशास्त्र की एक व्यवस्थित समीक्षा। स्वास्थ्य प्रौद्योगिकी आकलन 2006; 10 (42)
52. कार्टलेहनर जी, हैनसेन आरए, जोनास बीएल, एट अल। संधिशोथ के उपचार के लिए बायोलॉजिक्स की तुलनात्मक प्रभावकारिता और सुरक्षा: एक व्यवस्थित समीक्षा और मेटाविश्लेषण। जे रुमेटोल 2006; 33:2398-2408
53. अलोंसो-रुइज़ ए, पिजोअन जी, अनसुएतेगुई ई एट अल। रुमेटीइड गठिया में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा दवाएं: प्रभावकारिता और सुरक्षा की व्यवस्थित समीक्षा और मेटाविश्लेषण। बीएमसी मस्कुलोस्केलेटल विकार 2008; 9:52
54. डोनह्यू केई एट अल। प्रणालीगत समीक्षा: संधिशोथ के लिए रोग-संशोधक दवाओं की तुलनात्मक प्रभावशीलता और हानि। एन इंटर्न मेड 2008; 148: 124-131
55. निक्सन आर, बैंसबैक एन, ब्रेनन ए। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा और इंटरल्यूकिन 1 को रोकने की प्रभावकारिता: एक मेटा-विश्लेषण और समायोजित अनुमान तुलना। रुमेटोलॉजी 2007, ऑनलाइन
56. जिंक ए, स्ट्रैंगफेल्ड ए, श्नाइडर एम, एट अल। एक अवलोकन समूह अध्ययन में रूमेटोइड गठिया में ट्यूमर नेक्रोसिस कारक अवरोधकों की प्रभावशीलता। गठिया रूम 2006; 54:3399-3407
57. हाईरिच केएम, सिमंस डीपीएम, वॉटसन केडी, एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में मेथोट्रेक्सेट या किसी अन्य रोग-संशोधित एंटीर्यूमेटिक दवा के साथ सह-चिकित्सा की प्रतिक्रिया के साथ इन्फ्लिक्सिमैब या एटैनरसेप्ट मोनोथेरेपी की प्रतिक्रिया की तुलना। बीएसबीआर से परिणाम. गठिया रूम 2006; 54: 1786-1794
58. क्रिसैटेंसन एलई, सैक्सने टी, गेबोरेक पी. द लुंडेक्स, नैदानिक ​​​​अभ्यास में दवा प्रभावकारिता का एक नया सूचकांक। दक्षिणी स्वीडन में रुमेटीइड गठिया के रोगियों के बीच इन्फ्लिक्सिमैब और एटैनरसेप्ट के साथ उपचार के पांच साल के अवलोकन अध्ययन के परिणाम। गठिया रूम 2006; 54: 600-606
59. कीस्टोन ईसी, शिफ एमएच, क्रेमर जेएम, एट अल। सक्रिय रुमेटीइड गठिया वाले रोगियों में 50 मिलीग्राम एटैनरसेप्ट का एक बार साप्ताहिक प्रशासन: एक बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित परीक्षण के परिणाम। गठिया रूम. 2005;50:353-63.
60. वेनब्लैट एमई, शिफ़ एमएच, रुडरमैन ईएम, एट अल। रुमेटी गठिया के रोगियों में सप्ताह में दो बार ईटनरसेप्ट 50 मिलीग्राम की प्रभावकारिता और सुरक्षा, जिनके पास सप्ताह में एक बार ईटनरसेप्ट 50 मिलीग्राम के प्रति इष्टतम प्रतिक्रिया नहीं थी। गठिया रूम 2008; 58: 1921-1930.
61. अरिज़ा-अरिज़ा आर, नवारो-साराबिया एफ, हर्नान्डेज़-क्रूज़ बी, एट अल। संधिशोथ के रोगियों में एंटी-टीएनएफ-ए एजेंटों की खुराक में वृद्धि। एक व्यवस्थित समीक्षा. रुमेटोलॉजी 2006
62. कावानुघ ए, क्लेरेस्कोग एल, वैन डेर हेजडे डी, एट अल। मेथोट्रेक्सेट के साथ या उसके बिना एटैनरसेप्ट थेरेपी पर संधिशोथ के रोगियों में 12 से 24 सप्ताह के बीच नैदानिक ​​​​प्रतिक्रिया में सुधार। एन रयूम डिस 5 जून 2008। ऑन लाइन
63. लुट जेआर, देवधर ए. रुमेटीइड गठिया। टीएनएफए प्रतिपक्षी के प्रति अपर्याप्त प्रतिक्रिया दर्शाने वाले रोगियों के प्रबंधन में रणनीतियाँ। ड्रग 2008; 68:591-606
64. इयानोन एफ, ट्रोटा एफ, मोंटेकुको सी, एट अल। एटैनरसेप्ट रुमेटीइड गठिया के रोगियों में इन्फ्लिक्सिमैब द्वारा प्राप्त नैदानिक ​​लाभ को बनाए रखता है, जिन्होंने साइड इफेक्ट के कारण इन्फ्लिक्सिमाब को बंद कर दिया था। एन रुम डिस 2007; 66:249-252
65. कोहेन जी, कौरवोइज़र एन, कोहेन जेडी, एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में इन्फ्लिक्सिमैब से एटैनरसेप्ट और इसके विपरीत में स्विच करने की प्रभावशीलता। क्लिन एक्सप रुमेटोल 2005; 23: 795-800
66. डि पोई ई, पेरिन ए, मोरासी एमपी, एट अल। इन्फ्लिक्सिमैब पर कोई प्रतिक्रिया न होने पर रुमेटी गठिया के रोगियों में एटैनरसेप्ट पर स्विच करना। क्लिन एक्सप रुमेटोल 2007; 25:85-87
67. हरौई बी, कीस्टोन ईसी, थॉर्न जेसी, एट अल। इन्फ्लिक्सिमैब से एटैनरसेप्ट पर स्विच करने के बाद रुमेटी गठिया के रोगियों के नैदानिक ​​​​परिणाम। जे रुमेटोल 2004; 31: 2356-2359
68. कैंटिनी एफ, निकोली एल, पोर्सिएलो जी, एट अल। रुमेटीइड गठिया के प्रतिरोधी या असहिष्णु रोगियों में इंग्लिक्सिमैब या एडालिमैटेब से एटैनरसेप्ट 500 मिलीग्राम/सप्ताह में एक बार स्विच करना। गठिया रूम 2005; 52 (सप्ल 9): एस384 (एबीएसटी)
69. बुच एमएच, बिंघम एसजे, बेजरानो वी, एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों की चिकित्सा: एटैनरसेप्ट पर स्विच करने में इन्फ्लिक्सिमैब विफलताओं का परिणाम। गठिया रूम 2007; 57: 448-453
70. कोइके टी, हरिगाई एम, इनोकुमा एस, एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में इन्फ्लिक्सिमैब से एटैनरसेप्ट पर स्विच करने की सुरक्षा और प्रभावशीलता: एक बड़े जापानी पोस्ट मार्केटिंग निगरानी से परिणाम। एन रुम डिस 2008; 67: (सप्ल II):181
71. फिनख ए, सियूरिया ए, ब्रुलहार्ट एल, एट अल। एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर एजेंटों के प्रति अपर्याप्त प्रतिक्रिया वाले संधिशोथ रोगियों में वैकल्पिक एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर एजेंट पर स्विच करने की तुलना में बी सेल की कमी अधिक प्रभावी हो सकती है। गठिया रूम 2007; 56: 1417-1423
72. फिनख ए, सियूरिया ए, ब्रुलहार्ट एल, एट अल। एंटी-टीएनएफ एजेंटों की पिछली विफलता के बाद टीपी रिटक्सिमैब बनाम वैकल्पिक एंटी-टीएनएफ एजेंटों पर स्विच करने से संधिशोथ रोगियों के किस उपसमूह को सबसे अधिक लाभ होता है? एन रुम डिस 2008; 67 (सप्ल II):
73. कोहेन एसबी, एमरी पी, ग्रीनवाल्ड मेगावाट, एट अल। एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर थेरेपी के लिए दुर्दम्य थ्यूमेटॉइड गठिया के लिए रिटक्सिमैब। चौबीस सप्ताह में प्राथमिक प्रभावकारिता और सुरक्षा का मूल्यांकन करने वाले बहुकेंद्रीय, यादृच्छिक, डबल-ब्लाइंड, प्लेसीबो-नियंत्रित, चरण III परीक्षण के परिणाम। गठिया रूम 2006; 54:2793-2806
74. रुमेटीइड गठिया - एडालिमुमैब, एटैनरसेप्ट और इन्फ्लिक्सिमैब (अनुक्रमिक उपयोग)। http;//www.nice.org.uk/guidance/index
75. फ़र्स्ट डीई, ब्रीडवेल्ड एफसी, काल्डेन जेआर, एट अल। आमवाती रोगों के उपचार के लिए जैविक एजेंटों पर अद्यतन सर्वसम्मति वक्तव्य, 2007। एन रयूम डिस 2007; 66 (सप्ल III):iii2-iii22
76. पत्थर जे.एच. ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा अवरोधक: प्रतिकूल प्रभावों का अवलोकन। अपटूडेट 2008, 31 मई, संस्करण 16.2
77. आस्कलिंग जे, डिक्सन डब्ल्यू। रुमेटीइड गठिया में एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर थेरेपी की सुरक्षा। कर्र ओपिन रुमेटोल 2008; 20: 138-144
78. सोलोमन डीएच, लंट एम, श्नीवेइस एस। ट्यूमर नेक्रोसिस कारक एक प्रतिपक्षी से जुड़े संक्रमण का खतरा। महामारी संबंधी साक्ष्यों को समझना। गठिया रूम 2008; 58:919-928
79. कोज़लोव आरएस, याकुशिन एसबी, नैसोनोव ईएल। ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर ब्लॉकर्स के साथ चिकित्सा की संक्रामक जटिलताएँ: पूर्वाभास दिया जाता है। क्लिनिकल माइक्रोबायोलॉजी और रोगाणुरोधी कीमोथेरेपी, 2006, 8:314-324
80. किम हा, यू सीडी, बेक एचजे, एट अल। कॉर्टिकोस्टेरॉइड-उपचारित आमवाती रोग रोगी आबादी में माइकोबैक्टीरियम ट्यूबरकुलोसिस संक्रमण। क्लिन एक्सप रुमेटोल 1998; 16:9-13.
81. डोरान एमएफ, क्रोसन सीएस, पॉन्ड जीआर, एट अल। नियंत्रण की तुलना में संधिशोथ के रोगियों में संक्रमण की आवृत्ति: एक जनसंख्या-आधारित अध्ययन। गठिया रूम 2002; 46:2287-2293.
82. क्रोसेन, एस, विडमर, एएफ, टाइन्डल, ए, हस्लर, पी। एंटी-टीएनएफ-अल्फा थेरेपी के तहत संधिशोथ के रोगियों में गंभीर जीवाणु संक्रमण। रुमेटोलॉजी (ऑक्सफ़ोर्ड) 2003; 42:617.
83. क्रम, एनएफ, लेडरमैन, ईआर, वालेस, एमआर। ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा प्रतिपक्षी से जुड़े संक्रमण। मेडिसिन (बाल्टीमोर) 2005; 84:291.
84. गोमेज़-रीनो, जे जे, कार्मोना, एल, वाल्वरडे, वीआर, एट अल। ट्यूमर नेक्रोसिस कारक अवरोधकों के साथ संधिशोथ का उपचार तपेदिक के जोखिम में उल्लेखनीय वृद्धि का कारण बन सकता है: एक बहुकेंद्रीय सक्रिय-निगरानी रिपोर्ट। गठिया रूम 2003; 48:2122.
85. लिस्टिंग, जे, स्ट्रैंगफेल्ड, ए, कैरी, एस, एट अल। संधिशोथ के रोगियों में संक्रमण का इलाज जैविक एजेंटों से किया जाता है। गठिया रूम 2005; 52:3403.
86. कर्टिस, जेआर, पाटकर, एन, ज़ी, ए, एट अल। ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा प्रतिपक्षी के संपर्क में आने वाले रुमेटीइड गठिया रोगियों में गंभीर जीवाणु संक्रमण का खतरा। गठिया रूम 2007; 56:1125.
87. कर्टिस, जेआर, शी, जे, पाटकर, एन, एट अल। रुमेटीइड गठिया वाले रोगियों में जीवाणु संक्रमण के दवा-विशिष्ट और समय-निर्भर जोखिम, जो ट्यूमर नेक्रोसिस कारक अल्फा प्रतिपक्षी के संपर्क में थे। गठिया रूम 2007; 56:4226.
88. डिक्सन डब्लूजी, वॉटसन के, लंट एम, एट अल। एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर थेरेपी प्राप्त करने वाले संधिशोथ रोगियों में साइट-विशिष्ट और बैक्टीरियल इंट्रासेल्युलर संक्रमण सहित गंभीर संक्रमण की दरें: ब्रिटिश सोसाइटी फॉर रूमेटोलॉजी बायोलॉजिक्स रजिस्टर से परिणाम। गठिया रूम 2006; 54:2368.
89. वोल्फ एफ, कैपलान एल, मिचौड के. रुमेटीइड गठिया के लिए उपचार और निमोनिया के लिए अस्पताल में भर्ती होने का जोखिम: प्रेडनिसोन, रोग-संशोधित एंटीर्यूमेटिक दवाओं और एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर थेरेपी के साथ संबंध। गठिया रूम 2006; 54: 628-634
90. आस्कलिंग जे, फ़ोरेड सीएम, ब्रांट एल, एट अल। टीएनएफ प्रतिपक्षी के साथ इलाज किए गए स्वीडिश आरए रोगियों में संक्रमण के साथ अस्पताल में भर्ती होने के जोखिम में समय-निर्भर वृद्धि। एन रुम डिस 2007; 66:1339-1344.
91. डिक्सन डब्लूजी, सिमंस डीपी, लंट एम, एट अल। संधिशोथ के रोगियों में एंटीट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा थेरेपी के बाद गंभीर संक्रमण: अवलोकन संबंधी अध्ययनों से डेटा की व्याख्या से सबक। गठिया रूम 2007; 56:2896-2904.
92. कीन, जे, गेर्शोन, एस, वाइज, आरपी, एट अल। तपेदिक इन्फ्लिक्सिमैब से जुड़ा हुआ है, एक ट्यूमर नेक्रोसिस कारक अल्फा-न्यूट्रलाइजिंग एजेंट। एन इंग्लिश जे मेड 2001; 345:1098.
93. ब्रैसर्ड, पी, केज़ौह, ए, सुइसा, एस. एंटीह्यूमेटिक ड्रग्स और तपेदिक का खतरा। क्लिन इन्फेक्ट डिस 2006; 43:717.
94. वालिस, आरएस, ब्रोडर, एमएस, वोंग, जेवाई, एट अल। ट्यूमर नेक्रोसिस कारक प्रतिपक्षी से जुड़े ग्रैनुलोमेटस संक्रामक रोग। क्लिन इन्फेक्ट डिस 2004; 38:1261.
95. वोल्फ एफ, मिचौड के, एंडरसन जे, अर्बनस्की के. रुमेटीइड गठिया के रोगियों में तपेदिक संक्रमण और इन्फ्लिक्सिमाब थेरेपी का प्रभाव। गठिया रूम 2004;50:372-9.
96. डिक्सन डब्लूजी, हाइरिच केएल, वॉटसन केडी, एट अल। एंटी-टीएनएफ थेरेपी से उपचारित संधिशोथ के रोगियों में तपेदिक का दवा-विशिष्ट जोखिम: बीएसपी बायोलॉजिक्स रजिस्टर (बीएसआरबीआर) से परिणाम। एन रुम डिस 2008; 67: (सप्लीमेंट II) :178
97. आस्कलिंग जे, फ़ोरेड सीएम, ब्रांट एल, एट अल। स्वीडन में ट्यूमर नेक्रोसिस कारक प्रतिपक्षी के साथ जुड़े रूमेटोइड गठिया में तपेदिक के जोखिम और मामले की विशेषताएं। आर्थराइटिस रूम 2005;52(7):1986-92।
98. टुबाक एफ, सैल्मन डी, रावौड पी, एट अल। एंटी-टीएनएफ के साथ तपेदिक का खतरा घुलनशील रिसेप्टर की तुलना में मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के साथ अधिक होता है। फ़्रेंच 3-वर्षीय संभावित अनुपात अवलोकन के परिणाम। एन रुम डिस 2008; 67: (सप्ल II): 52
99. गाइडोटी एलजी, इशिकावा टी, हॉब्स एमवी, एट अल। साइटोटोक्सिक टी लिम्फोसाइटों द्वारा हेपेटाइटिस बी वायरस का इंट्रासेल्युलर निष्क्रियता। प्रतिरक्षा 1996; 4:25.
100. गाइडोटी एलजी, एंडो के, हॉब्स एमवी, एट अल। साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइट्स ट्रांसजेनिक चूहों में एक नॉनसाइटोलिटिक तंत्र द्वारा हेपेटाइटिस बी वायरस जीन अभिव्यक्ति को रोकते हैं। प्रोक नेटल अकैड साइंस यू एस ए 1994; 91:3764.
101. नेल्सन, डीआर, लिम, एचएल, मैरोसिस, सीजी, एट अल। क्रोनिक हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-अल्फा प्रणाली का सक्रियण। डिग डिस साइंस 1997; 42:2487.
102. फेर्री सी, फेरासियोली जी, फेरारी डी, एट अल। संधिशोथ और क्रोनिक हेपेटाइटिस सी वायरस संक्रमण वाले रोगियों में एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए थेरेपी की सुरक्षा। जे रुमेटोल 2008, 1 अगस्त. ऑन लाइन।
103. मैरोटे एच, फोंटेंजेस ई, बेली एफ, एट अल। हेपेटाइटिस सी वायरस से जुड़े रुमेटोलॉजिकल अभिव्यक्तियों वाले रोगियों में तीन महीने तक एटैनरसेप्ट उपचार सुरक्षित है। रुमेटोलॉजी 2007; 46:97-99
104. मोहन, एन, एडवर्ड्स, ईटी, क्यूप्स, टीआर, एट अल। सूजन संबंधी गठिया के लिए एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर अल्फा थेरेपी के दौरान होने वाला डिमाइलिनेशन। गठिया रूम 2001; 44:2862.
105. नासोनोव ई.एल., सैमसोनोव एम.यू. दिल की विफलता के रोगजनन के नए पहलू: ट्यूमर नेक्रोसिस कारक की भूमिका दिल की विफलता, 2000; 1(4): 139-143
106. मान, डी, मैकमरे, जे, पैकर, एम, एट अल। क्रोनिक हृदय विफलता वाले रोगियों में लक्षित एंटीसाइटोकाइन थेरेपी: यादृच्छिक ईटनरसेप्ट विश्वव्यापी मूल्यांकन (नवीनीकरण) के परिणाम। सर्कुलेशन 2004; 109:1594.
107. एंकर, एसडी, कोट्स, ए जे। पुनर्जागरण से कैसे उबरें? पुनर्प्राप्ति, पुनर्जागरण, नवीकरण और संलग्नक के परिणामों का महत्व। इंट जे कार्डियोल 2002; 86:123.
108. गेब्रियल, एसई। ट्यूमर नेक्रोसिस कारक निषेध: समाधान का एक हिस्सा या संधिशोथ में हृदय विफलता की समस्या का एक हिस्सा? गठिया रूम 2008; 58:637.
109. नैसोनोव ई.एल. रुमेटोलॉजी में एथेरोथ्रोम्बोसिस की समस्या। रूसी चिकित्सा विज्ञान अकादमी का बुलेटिन, 2003; 7, 6-10
110. नैसोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया - एथेरोथ्रोम्बोसिस बीसी 2005 का एक मॉडल; 13:509-512
111. जैकबसन एलटीएच, ट्यूरेसन सी, कल्फे ए, एट अल। ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर ब्लॉकर्स के साथ उपचार रुमेटीइड गठिया के रोगियों में पहली हृदय संबंधी घटनाओं की कम घटनाओं से जुड़ा हुआ है। जे रुमेटोल 2005; 32: 1213-1228
112. जैकबसन एलटीएन, ट्यूरेसन सी, निल्सन जे-ए, एट अल। टीएनएफ ब्लॉकर्स के साथ उपचार और संधिशोथ के रोगियों में मृत्यु दर जोखिम। एन रुम डिस 2007; 66: 670-675
113. डिक्सन डब्ल्यूजी, वॉटसन केडी, लंट एम, एट अल। रुमेटीइड गठिया वाले रोगियों में मायोकार्डियल रोधगलन की घटनाओं में कमी, जो एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर थेरेपी का जवाब देते हैं। ब्रिटिश सोसायटी फॉर रुमेटोलॉजी बायोलॉजिक्स रजिस्टर से परिणाम। गठिया रूम 2007; 56:2905-2912
114. फ़र्स्ट डीई, सोकोलोव जे, ग्रीनबर्ग जे, एट अल। संधिशोथ में टीएचएफ अवरोधकों के साथ उन्नत लिवर एंजाइम (एलएफटीएस) का जोखिम: 22552 यात्राओं के साथ 6861 रोगियों में विश्लेषण। एन रुम डिस 2008; 67:52
115. हरौई बी, कीस्टोन ई. मस्कुलोस्केलेटल अभिव्यक्तियाँ और नए जैविक एजेंटों से संबंधित ऑटोइम्यून रोग। कर्र ओपिन रुमेटोल 2006; 18:96-100
116. मोंगी ए-बी, हेस ईवी। दवा अंतर्दृष्टि: दवाओं के स्वप्रतिरक्षी प्रभाव - नया क्या है? नेट क्लिन प्रैक्ट रुमेटोल 2008; 4: 136-144`
117. जॉर्जेस्कू, एल, क्विन, जीसी, श्वार्ट्जमैन, एस, पगेट, एसए। संधिशोथ के रोगियों में लिंफोमा: रोग की स्थिति या मेथोट्रेक्सेट उपचार के साथ संबंध। सेमिन आर्थराइटिस रयूम 1997; 26:794.
118. ग्रिडली, जी, मैकलॉघलिन, जेके, एकबॉम, ए, एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में कैंसर की घटना। जे नेटल कैंसर संस्थान 1993; 85:307.
119. एबेओ, सीटी, गिरीश, एमआर, बायर्ड, आरपी, एट अल। मेथोट्रेक्सेट-प्रेरित फुफ्फुसीय लिंफोमा। चेस्ट 2003; 123:2150.
120. वोल्फ, डब्लू, माइकॉड, के. रुमेटीइड गठिया का जैविक उपचार और घातकता का खतरा: एक बड़े अमेरिकी अवलोकन अध्ययन से विश्लेषण। गठिया रूम 2007; 56:2886.
121. स्टोन, जेएच, होलब्रुक, जेटी, मैरियट, एमए, एट अल। वेगेनर के ग्रैनुलोमैटोसिस एटैनरसेप्ट परीक्षण में रोगियों के बीच ठोस घातकताएँ। गठिया रूम 2006; 54:1608.

ई.एल. नासोनोव
रुमेटोलॉजी संस्थान, रूसी चिकित्सा विज्ञान अकादमी

ऑटोइम्यून बीमारियों में 80 से अधिक नोसोलॉजिकल रूप शामिल हैं और ये सबसे आम और गंभीर मानव रोगों में से हैं। जनसंख्या में ऑटोइम्यून बीमारियों की आवृत्ति 8% तक पहुँच जाती है। ऑटोइम्यूनिटी आमवाती रोगों की एक विस्तृत श्रृंखला का आधार बनती है, जिसमें रुमेटीइड गठिया (आरए), प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस (एसएलई), प्रणालीगत स्क्लेरोडर्मा, प्रणालीगत वास्कुलिटिस आदि शामिल हैं। सामान्य रूप से ऑटोइम्यून बीमारियों और विशेष रूप से आमवाती रोगों के उपचार के लिए, ए सूजन-रोधी (ग्लूकोकार्टिकोइड्स - जीसी), साइटोटॉक्सिक या इम्यूनोसप्रेसिव (कम खुराक में) गतिविधि वाली दवाओं की विस्तृत श्रृंखला, जिनमें से अधिकांश घातक नवोप्लाज्म के उपचार या प्रत्यारोपण अस्वीकृति के दमन के लिए बनाई गई थीं। तीव्र अवधि के दौरान रक्त शोधन के एक्स्ट्राकोर्पोरियल तरीकों के साथ संयोजन में इन दवाओं के तर्कसंगत उपयोग ने तत्काल और दीर्घकालिक पूर्वानुमान में काफी सुधार किया है, लेकिन कई मामलों में यह रोग की प्रगति, जीवन-घातक जटिलताओं के विकास को नियंत्रित नहीं करता है। , या गंभीर दुष्प्रभावों से जुड़ा है।

रुमेटीइड गठिया (आरए) सबसे आम ऑटोइम्यून गठिया रोग है, जिसकी जनसंख्या में व्यापकता 1.0% तक पहुंच जाती है, और समाज के लिए आर्थिक नुकसान कोरोनरी हृदय रोग के बराबर है। हालाँकि 20वीं सदी के अंत में आरए के उपचार में महत्वपूर्ण प्रगति हुई है, फिर भी इस बीमारी की फार्माकोथेरेपी नैदानिक ​​चिकित्सा में सबसे चुनौतीपूर्ण समस्याओं में से एक बनी हुई है।

वर्तमान में, आरए के लिए फार्माकोथेरेपी का "स्वर्ण" मानक मेथोट्रेक्सेट (एमटीएक्स) और लेफ्लुनोमाइड है, जिसकी प्रभावशीलता और सुरक्षा "साक्ष्य-आधारित दवा" के आधुनिक मानदंडों को पूरा करती है। हालाँकि, सबसे प्रभावी और सहनीय खुराक में "मानक" DMARDs (मुख्य रूप से MTX) के साथ थेरेपी, बीमारी की शुरुआती अवधि से शुरू होकर, वास्तव में तत्काल (जोड़ों के दर्द और सूजन का दमन) और यहां तक ​​कि दीर्घकालिक (कम) में सुधार हुआ कई रोगियों में विकलांगता का जोखिम) का पूर्वानुमान हालांकि, सामान्य तौर पर, हाल तक आरए उपचार के परिणाम आशावाद को प्रेरित नहीं करते थे। लगभग आधे रोगियों में, डीएमएआरडी आरए की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों और जोड़ों में विनाशकारी प्रक्रिया की प्रगति को प्रभावी ढंग से नियंत्रित नहीं करते हैं; वे अक्सर प्रतिकूल प्रतिक्रिया का कारण बनते हैं जो स्थायी नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त करने के लिए आवश्यक खुराक में इन दवाओं के उपयोग की संभावना को सीमित करते हैं।

20वीं सदी के अंत में जीव विज्ञान और चिकित्सा की तीव्र प्रगति ने आरए और अन्य सूजन संबंधी आमवाती रोगों के लिए फार्माकोथेरेपी की संभावनाओं के विस्तार में अपना उज्ज्वल व्यावहारिक प्रतिबिंब पाया। जैव प्रौद्योगिकी विधियों का उपयोग करते हुए, मौलिक रूप से नई विरोधी भड़काऊ दवाएं बनाई गई हैं, जो सामान्य शब्द "आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक एजेंट" ("जैव-लॉजिक्स") के तहत एकजुट हैं, जिसका उपयोग, इस बीमारी के इम्यूनोपैथोजेनेसिस के प्रमुख तंत्र को समझने के लिए धन्यवाद , सैद्धांतिक रूप से अच्छी तरह से स्थापित है और आरए के लिए फार्माकोथेरेपी की प्रभावशीलता में काफी वृद्धि हुई है। आरए के विकास में शामिल "प्रो-इंफ्लेमेटरी" मध्यस्थों की विस्तृत श्रृंखला के बीच, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (टीएनएफ) -α पर विशेष ध्यान आकर्षित किया गया है, जिसे मुख्य साइटोकिन माना जाता है जो सिनोवियल सूजन और ऑस्टियोक्लास्ट के विकास को निर्धारित करता है। गठिया में मध्यस्थ हड्डी का विनाश। यह आश्चर्य की बात नहीं है कि टीएनएफ-ए वर्तमान में आरए और अन्य सूजन संबंधी संयुक्त रोगों, जैसे एंकिलॉज़िंग स्पॉन्डिलाइटिस और सोरियाटिक गठिया के लिए तथाकथित "एंटी-साइटोकिन" थेरेपी के लिए सबसे महत्वपूर्ण "लक्ष्य" है। इसने दवाओं के एक समूह के विकास के आधार के रूप में कार्य किया - तथाकथित टीएनएफ-ए अवरोधक, जो परिसंचरण और सेलुलर स्तर पर इस साइटोकिन की जैविक गतिविधि को अवरुद्ध करते हैं।

टीएनएफ-ए के लिए एक काइमेरिक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी, इनफ्लिक्सिमैब (रेमीकेड) दवा के साथ सबसे महत्वपूर्ण नैदानिक ​​अनुभव प्राप्त हुआ है। टीएनएफ-ए अवरोधकों के वर्ग का एक अन्य प्रतिनिधि एडालिमुमैब (हुमिरा) है, जो पहली और अब तक की एकमात्र दवा है जो टीएनएफ-ए के लिए पूरी तरह से मानव पुनः संयोजक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी है। विश्लेषण के परिणाम, जो "साक्ष्य-आधारित दवा" के मानदंडों को पूरा करते हैं, संकेत देते हैं कि इन्फ्लिक्सिमैब और एडालिमुमैब आरए के उपचार के लिए प्रभावी दवाएं हैं जो एमटीएक्स (छवि 1) सहित "मानक" डीएमएआरडी के साथ उपचार के लिए प्रतिरोधी हैं। आरए के लिए फार्माकोथेरेपी की आधुनिक अवधारणा को ध्यान में रखते हुए, प्रारंभिक आक्रामक चिकित्सा की आवश्यकता के आधार पर, "प्रारंभिक" आरए के लिए "पहले" DMARDs (MTX के साथ संयोजन में) के रूप में इन्फ्लिक्सिमैब और एडालिमुमैब का उपयोग करने के परिणामों का विश्लेषण विशेष रुचि का है। यह स्थापित किया गया है कि "प्रारंभिक" आरए वाले रोगियों में, इन्फ्लिक्सिमैब और एमटीएक्स या एडालिमैटेब और एमटीएक्स के साथ संयोजन चिकित्सा की पृष्ठभूमि के खिलाफ, बड़ी संख्या में मरीज़ "छूट" की स्थिति प्राप्त करने और एक महत्वपूर्ण मंदी प्राप्त करने में सक्षम होते हैं। एमटीएक्स मोनोथेरेपी की तुलना में संयुक्त विनाश की प्रगति।

चावल। 1.

हालाँकि, इस तथ्य के बावजूद कि टीएनएफ अवरोधकों ने नियंत्रित अध्ययनों में आरए में अत्यधिक उच्च प्रभावशीलता का प्रदर्शन किया है, वास्तविक नैदानिक ​​​​अभ्यास में, लगभग 30-40% रोगी इन दवाओं के साथ चिकित्सा के लिए "दुर्दम्य" होते हैं, आधे से भी कम पूर्ण या आंशिक छूट प्राप्त करते हैं। और लगभग एक तिहाई को 2-3 वर्षों की चिकित्सा के बाद द्वितीयक अप्रभावीता या साइड इफेक्ट के विकास के कारण उपचार बंद करने के लिए मजबूर होना पड़ता है (चित्र 2)। यह ध्यान रखना आवश्यक है कि टीएनएफ अवरोधकों के साथ उपचार संक्रामक जटिलताओं के विकास के साथ हो सकता है, मुख्य रूप से तपेदिक संक्रमण (छवि 3)।

ऑटोइम्यून बीमारियों के विकास में अंतर्निहित विभिन्न प्रतिरक्षा विकारों के बीच, बी सेल विनियमन में दोषों का अध्ययन विशेष रुचि रखता है, जिसमें उपचार के लिए नए रोगजन्य रूप से आधारित दृष्टिकोण विकसित करने का दृष्टिकोण भी शामिल है (चित्र 4)। आइए याद रखें कि बी लिम्फोसाइट्स - अनुकूली प्रतिरक्षा के विकास और रखरखाव में शामिल प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाएं, एक व्यक्ति के जीवन भर अस्थि मज्जा में हेमटोपोइएटिक अग्रदूतों से बनती हैं, और अपने स्वयं के एंटीजन (ऑटोएंटीजन) के प्रति प्रतिरक्षाविज्ञानी सहिष्णुता बनाए रखने में शामिल होती हैं। . सेलुलर सहिष्णुता में दोष से ऑटोएंटीबॉडी का संश्लेषण होता है, जो प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के प्रभावकारी घटकों को सक्रिय करके, सूजन के विकास और मानव शरीर के ऊतकों के विनाश को प्रेरित करता है। हालाँकि, ऑटोइम्यून बीमारियों के विकास में बी कोशिकाओं का महत्व "रोगजनक" ऑटोएंटीबॉडी के संश्लेषण तक सीमित नहीं है। यह स्थापित किया गया है कि टी लिम्फोसाइटों के बी सेल सह-उत्तेजना में गड़बड़ी ऑटोइम्यून पैथोलॉजिकल प्रतिक्रियाओं के विकास में एक मौलिक भूमिका निभाती है और रोग की नैदानिक ​​अभिव्यक्ति से पहले रोग प्रक्रिया के शुरुआती चरणों में विकसित हो सकती है (चित्र 5)। प्रायोगिक अध्ययन के डेटा आरए के इम्यूनोपैथोजेनेसिस में बी लिम्फोसाइटों की मौलिक भूमिका को दर्शाते हैं (आंकड़े 6 और 7)। गंभीर संयुक्त इम्युनोडेफिशिएंसी (एनओडी-एससीआईडी) वाले चूहों में प्रायोगिक गठिया के एक अध्ययन में, जो सक्रिय आरए वाले रोगियों से श्लेष ऊतक के स्थानांतरण के दौरान विकसित होता है, यह दिखाया गया कि बी लिम्फोसाइट्स Th1-प्रकार CD4+ T कोशिकाओं के सक्रियण में शामिल हैं। सूजन वाले श्लेष ऊतक में, विशिष्ट एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं का कार्य करता है। आरएफ को संश्लेषित करने वाली बी कोशिकाएं प्रतिरक्षा परिसरों के साथ बातचीत करने और ऑटोएंटीजन की एक विस्तृत श्रृंखला को "उपस्थित" करने की एक अद्वितीय क्षमता रखती हैं, और सक्रिय बी कोशिकाएं टी कोशिकाओं के पूर्ण सक्रियण के लिए आवश्यक कॉस्टिमुलेटरी अणुओं (बी 7 और सीडी 40) को व्यक्त करती हैं। आरए में संयुक्त विनाश के विकास में बी कोशिकाओं की प्रभावकारी भूमिका पर भी चर्चा की गई है, जिसे "प्रिनफ्लेमेटरी" साइटोकिन्स (टीएनएफ, आईएल-1 और लिम्फोटॉक्सिन) के संश्लेषण के साथ-साथ आईएल-6 और आईएल-10 के संश्लेषण के माध्यम से महसूस किया जाता है। जिसका बी-लिम्फोसाइटों पर अतिरिक्त उत्तेजक प्रभाव पड़ता है। इसके अलावा, नैदानिक ​​और महामारी विज्ञान के अध्ययनों के अनुसार, ऑटोइम्यून रूमेटिक रोगों वाले रोगियों में बी सेल गैर-हॉजकिन लिंफोमा विकसित होने का खतरा बढ़ जाता है। यह सब मिलकर बी कोशिकाओं को ऑटोइम्यून बीमारियों के लिए चिकित्सीय लक्ष्य प्रदान करता है।

चावल। 4. लिम्फोसाइट में

चावल। 5. ऑटोइम्यूनिटी के विकास में बी कोशिकाओं की भूमिका

रुमेटॉइड सिनोवियम में टी सेल सक्रियण बी सेल पर निर्भर है सीसुके ताकेमुरा, पियोट्र ए. क्लिमियुक, एंड्रिया ब्रौन, जोर्ग जे. गोरोनज़ी, और कॉर्नेलिया एम. वेयांड जे इम्यूनोल 2001 167:4710-4718।
गंभीर ऑटोइम्यून गठिया को प्रेरित करने के लिए एंटीजन-विशिष्ट बी कोशिकाओं को एपीसी और ऑटोएंटीबॉडी-उत्पादक कोशिकाओं के रूप में आवश्यक है शैनन के. ओ'नील, मार्क जे. श्लोमचिक, टिबोर टी. ग्लैंट, यान्क्सिया काओ, पॉल डी. डूडेस, और एलिसन फिननेगन जे इम्यूनोल 2005 174:3781-3788।

चावल। 7. रुमेटॉइड सिनोवियल ऊतक में टी कोशिकाओं का सक्रियण बी कोशिकाओं पर निर्भर है

नैदानिक ​​​​अभ्यास में उपयोग के लिए अनुमोदित पहली और अब तक की एकमात्र एंटी-बी सेल दवा रीटक्सिमैब (रिटक्सिमैब, मैबथेरा एफ. हॉफमैन-ला रोश लिमिटेड) है - बी कोशिकाओं के सीडी20 एंटीजन के लिए काइमेरिक मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (चित्र 8)। इस दवा का उपयोग 1997 से बी सेल गैर-हॉजकिन लिंफोमा के इलाज के लिए और हाल के वर्षों में, ऑटोइम्यून बीमारियों की एक विस्तृत श्रृंखला के लिए चिकित्सा में किया गया है।

चावल। 8. रितुक्सीमैब (रिटुक्सीमैब, माबथेरा, रोश)

मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के लक्ष्य के रूप में सीडी20 अणु का चुनाव बी कोशिकाओं की विभेदन विशेषताओं से जुड़ा है, जो स्टेम कोशिकाओं से प्लाज्मा कोशिकाओं में परिपक्वता की प्रक्रिया में, कई क्रमिक चरणों से गुजरते हैं, जिनमें से प्रत्येक की अभिव्यक्ति की विशेषता होती है कुछ झिल्ली अणुओं की (चित्र 9)। सीडी20 की अभिव्यक्ति प्रारंभिक और परिपक्व बी लिम्फोसाइटों की झिल्ली पर देखी जाती है, लेकिन स्टेम कोशिकाओं, प्रारंभिक प्री-बी कोशिकाओं, डेंड्राइटिक कोशिकाओं या प्लाज्मा कोशिकाओं पर नहीं। इसलिए, उनकी कमी बी-लिम्फोसाइट पूल के पुनर्जनन को समाप्त नहीं करती है और प्लाज्मा कोशिकाओं द्वारा "सामान्य" एंटीबॉडी के संश्लेषण को प्रभावित नहीं करती है। इसके अलावा, सीडी20 बी कोशिका झिल्ली से जारी नहीं होता है और एक परिसंचारी (घुलनशील) रूप में मौजूद नहीं होता है जो संभावित रूप से बी कोशिकाओं के साथ एंटी-सीडी20 एंटीबॉडी की बातचीत में हस्तक्षेप कर सकता है। ऐसा माना जाता है कि बी कोशिकाओं को खत्म करने के लिए रीटक्सिमैब की क्षमता कई तंत्रों के माध्यम से महसूस की जाती है, जिसमें पूरक-निर्भर और एंटीबॉडी-निर्भर सेलुलर साइटोटॉक्सिसिटी, साथ ही एपोप्टोसिस को शामिल करना शामिल है। आरए और अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों में रीटक्सिमैब की उच्च प्रभावशीलता को निर्धारित करने वाले तंत्र को चित्र में संक्षेपित किया गया है। 10.

चावल। 9. CD20: औषधीय हस्तक्षेप के लिए एक आदर्श लक्ष्य।

चावल। 10. ऑटोइम्यून बीमारियों में रीटक्सिमैब की क्रिया का प्रस्तावित तंत्र।

• सीडी4+ टी कोशिकाओं द्वारा प्रसार और साइटोकिन संश्लेषण को प्रेरित करने के संबंध में बी कोशिकाओं के एंटीजन-प्रेजेंटिंग फ़ंक्शन का कमजोर होना
• असामान्य रोगाणु केंद्रों का विनाश: ऑटोएंटीजन-विशिष्ट बी मेमोरी कोशिकाओं, प्लाज्मा कोशिकाओं और एंटीबॉडी संश्लेषण के गठन में कमी
• प्लाज्मा सेल अग्रदूतों का ह्रास: एंटीबॉडी संश्लेषण और प्रतिरक्षा जटिल गठन का दमन
• टी सेल फ़ंक्शन को ख़राब करके अन्य ऑटोरिएक्टिव कोशिकाओं की गतिविधि का मॉड्यूलेशन
• टी नियामक कोशिकाओं का सक्रियण (CD4+ CD25+)

वर्तमान में, नैदानिक ​​​​अध्ययनों में बी कोशिकाओं की कमी (और/या कार्य के मॉड्यूलेशन) द्वारा ऑटोइम्यून रोग स्थितियों के प्रभावी नियंत्रण की संभावना साबित हुई है। यह आरए में रीटक्सिमैब की उच्च प्रभावशीलता से प्रमाणित होता है, जो इस बीमारी के इलाज के लिए दवा के पंजीकरण के आधार के रूप में कार्य करता है। वर्तमान में, अध्ययन आयोजित किए गए हैं और चल रहे हैं जिन्होंने आरए में रीटक्सिमैब की उच्च प्रभावशीलता की पुष्टि की है, दोनों "मानक" डीएमएआरडी और टीएनएफ-ए अवरोधकों (छवि 11-13) के साथ चिकित्सा के प्रतिरोधी रोगियों में, जो हमें रीटक्सिमैब पर विचार करने की अनुमति देता है। एक अत्यधिक प्रभावी बुनियादी सूजन-रोधी आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक दवा के रूप में (चित्र 14) इसके अलावा, रीटक्सिमैब थेरेपी के बार-बार कोर्स पहले (चित्र 16-20) के समान प्रभावी होते हैं, और पहले कोर्स का चिकित्सीय प्रभाव औसतन 40 तक रहता है। -50 सप्ताह (चित्र 21)। इन आंकड़ों से संकेत मिलता है कि रीटक्सिमैब का उपयोग आरए उपचार को अधिकतम वैयक्तिकृत करने की अनुमति देता है और इससे सामान्य रूप से फार्माकोथेरेपी की प्रभावशीलता और सुरक्षा बढ़ जाती है। रीटक्सिमैब के बार-बार सेवन की पृष्ठभूमि के खिलाफ, संक्रामक जटिलताओं (छवि 23 और 24) सहित साइड इफेक्ट्स (छवि 22) की आवृत्ति में कोई वृद्धि नहीं हुई, और जलसेक प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति (और तीव्रता) में काफी कमी आई (छवि 22)। .25).

चावल। 11. आरए में रीटक्सिमैब के लिए अनुसंधान कार्यक्रम

चावल। 12.

चावल। 13. यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षणों के अनुसार आरए में रीटक्सिमैब की प्रभावशीलता

चावल। 14. रिटक्सिमैब आनुवंशिक रूप से इंजीनियर जैविक DMARD के मानदंडों को पूरा करता है

चावल। 15. रीटक्सिमैब के बार-बार पाठ्यक्रम (सितंबर 2006)

चावल। 16. रीटक्सिमैब के उपयोग की अवधि

चावल। 17. अप्रभावी टीएनएफ अवरोधकों वाले रोगियों में रोग गतिविधि की गतिशीलता

चावल। 18. अप्रभावी टीएनएफ अवरोधक वाले मरीज़ (एन = 96): एसीआर (24 सप्ताह)

चावल। 19. अप्रभावी टीएनएफ अवरोधक वाले मरीज़ (एन = 97): ईयूएलएआर (24 सप्ताह)

चावल। 20. अप्रभावी DMARDs वाले मरीज़ (n=57): EULAR (24 सप्ताह)

चावल। 21. पाठ्यक्रमों के बीच औसत समय

चावल। 22. दुष्प्रभाव

चावल। 23. संक्रामक जटिलताएँ

चावल। 24. संक्रामक जटिलताओं की आवृत्ति

• 702 रोगियों (67%) में संक्रमण का 1 प्रकरण था
• यूटीआई सबसे आम हैं, जिनमें ग्रसनीशोथ (32%) और मूत्र संक्रमण (11%) शामिल हैं
• कोई अवसरवादी संक्रमण, वायरल पुनर्सक्रियन या तपेदिक नहीं

चावल। 25. तीव्र जलसेक प्रतिक्रियाओं की आवृत्ति

हाल ही में, प्रतिष्ठित यूरोपीय और अमेरिकी रुमेटोलॉजिस्ट के एक समूह ने आरए (छवि 26) में रीटक्सिमैब के उपयोग के लिए सिफारिशें विकसित की हैं, जो इस बात पर जोर देती हैं कि वर्तमान में उपयोग के लिए मुख्य संकेत टीएनएफ-ए अवरोधकों की अप्रभावीता है। इसके अलावा, रीटक्सिमैब उन रोगियों को निर्धारित किया जा सकता है जिनके पास टीएनएफ-α अवरोधकों के साथ उपचार के लिए मतभेद हैं, विशेष रूप से लिम्फोप्रोलिफेरेटिव ट्यूमर के इतिहास के साथ-साथ रूमेटोइड वास्कुलिटिस (चित्र 27) वाले। टीएनएफ-α अवरोधकों की विफलता वाले रोगियों में, रीटक्सिमैब का प्रशासन एक टीएनएफ अवरोधक को दूसरे के साथ बदलने की तुलना में संयुक्त सूजन गतिविधि को काफी हद तक (DAS28 में कमी) दबा देता है (चित्र 28 और 29)। एक टीएनएफ-ए अवरोधक की अप्रभावीता वाले रोगियों में रीटक्सिमैब के उपयोग के परिणामों का प्रारंभिक विश्लेषण न केवल नैदानिक, बल्कि दूसरे टीएनएफ-ए अवरोधक के नुस्खे की तुलना में रीटक्सिमैब के साथ उपचार के महत्वपूर्ण फार्माकोइकोनॉमिक लाभों को भी इंगित करता है।

चावल। 27. रुमेटीइड गठिया के उपचार में रीटक्सिमैब का स्थान

चावल। 29. टीएनएफ अवरोधकों की तुलना में रीटक्सिमैब के साथ उपचार के दौरान रोग गतिविधि की गतिशीलता

चित्र में. 30 साक्ष्य-आधारित चिकित्सा के दृष्टिकोण से, इस बीमारी में दवा की प्रभावशीलता के संबंध में मुख्य डेटा का सारांश प्रस्तुत करता है।

चावल। 30. आरए में रीटक्सिमैब की प्रभावकारिता
बुनियादी प्रावधान

• मोनोथेरापी (साक्ष्य का स्तर पौंड)
• संयोजन चिकित्सा (साक्ष्य का स्तर 1ए)
• संयोजन चिकित्सा की प्रभावशीलता और प्रभाव की अवधि मोनोथेरेपी की तुलना में अधिक है (साक्ष्य का स्तर पौंड)
• "प्रतिवादियों" में रीटक्सिमैब के एक कोर्स के बाद प्रभाव की अवधि 6 महीने से अधिक रहती है (साक्ष्य का स्तर III)
• डीएमएआरडी और टीएनएफ अवरोधकों के प्रति अपर्याप्त प्रतिक्रिया वाले रोगियों में, रीटक्सिमैब के साथ उपचार संयुक्त विनाश की प्रगति को धीमा कर देता है (साक्ष्य का स्तर पौंड)

हाल के वर्षों में, एसएलई, स्जोग्रेन रोग, प्रणालीगत वास्कुलिटिस, इडियोपैथिक सूजन संबंधी मायोपैथी, विनाशकारी एंटी-फॉस्फोलिपिड सिंड्रोम इत्यादि सहित अन्य मानव ऑटोइम्यून बीमारियों के इलाज के लिए रीटक्सिमैब के उपयोग के साथ नैदानिक ​​​​अनुभव तेजी से बढ़ रहा है (चित्र 31)। ). इस बात पर विशेष रूप से जोर दिया जाना चाहिए कि ज्यादातर मामलों में, रीटक्सिमैब का उपयोग बहुत गंभीर बीमारियों वाले रोगियों में सफलतापूर्वक किया गया था जो मानक ग्लुकोकोर्तिकोइद और साइटोटॉक्सिक थेरेपी, अंतःशिरा इम्युनोग्लोबुलिन, एक्स्ट्राकोर्पोरियल रक्त शोधन विधियों के प्रतिरोधी थे, अक्सर जीवन-रक्षक कारणों से।

चावल। 31. वे रोग जिनके लिए रिटक्सिमैब की प्रभावशीलता प्रदर्शित की गई है

इसमें कोई संदेह नहीं है कि आरए और अन्य गंभीर ऑटोइम्यून बीमारियों के इलाज के लिए रीटक्सिमैब एक बेहद प्रभावी और अपेक्षाकृत सुरक्षित दवा है। नैदानिक ​​​​अभ्यास में इसका परिचय 21वीं सदी की शुरुआत में चिकित्सा की एक बड़ी उपलब्धि माना जा सकता है, जिसका न केवल महत्वपूर्ण नैदानिक ​​​​बल्कि सैद्धांतिक महत्व भी है, क्योंकि यह मानव ऑटोइम्यून रोगों के रोगजनन में मूलभूत संबंधों को समझने में मदद करता है। वास्तव में, रीटक्सिमैब मानव ऑटोइम्यून बीमारियों के उपचार में एक नई दिशा का संस्थापक है, जो प्रतिरक्षा के बी सेल घटक के मॉड्यूलेशन पर आधारित है।

इस प्रकार, 21वीं सदी की शुरुआत में ऑटोइम्यून रूमेटिक रोगों, मुख्य रूप से आरए, के उपचार में तेजी से प्रगति हुई। आनुवंशिक रूप से इंजीनियर किए गए जैविक एजेंटों की शुरूआत हमें यह आशा करने की अनुमति देती है कि निकट भविष्य में, इन बीमारियों से पीड़ित रोगियों में इलाज या कम से कम दीर्घकालिक छूट प्राप्त करना एक वास्तविकता बन जाएगा।

साहित्य
1. नैसोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया की फार्माकोथेरेपी - 21वीं सदी पर एक नज़र। कील. मेडिसिन 2005; 6:8-12
2. नैसोनोव ई.एल. रुमेटोलॉजी में इन्फ्लिक्सिमाब (ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) का उपयोग: नया डेटा। आरएमजे 2004; 20:1123-1127
3. नैसोनोव ई.एल. रुमेटोलॉजी में इन्फ्लिक्सिमाब (ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी) का उपयोग: नया डेटा। आरएमजे 2004; 20:1123-1127
4. नैसोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया में ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर (अडालिमुमैब-हुमिरा) के लिए पूरी तरह से मानव मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के उपयोग की संभावनाएं। क्लिन फार्माकोल. फार्माकोथेरेपी 2007; 1:71-74
5. फ़र्स्ट डीई, ब्रीडवेल्ड एफसी, काल्डेन जेआर, एट अल। आमवाती रोगों के उपचार के लिए जैविक एजेंटों पर अद्यतन सर्वसम्मति वक्तव्य, 2007; एन रुम डिस 2007; 66:2-22
6. नासोनोव ईएल। रुमेटीइड गठिया में बी-लिम्फोसाइट्स (रिटक्सिमैब) के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के उपयोग की संभावनाएं। कील. फार्माकोल. थेरेपी 2006; 1-5:55-58
7. नैसोनोव ई.एल. रुमेटीइड गठिया के उपचार में नई दिशाएँ: बी-लिम्फोसाइट्स (रिटक्सिमैब) के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के उपयोग की संभावनाएं। आरएमजे 2006; 25: 1778-1782
8. स्मोलेन जेएस, बेटरिज एन, ब्रीडवेल्ड एफसी, एट अल। रुमेटीइड गठिया के रोगियों में रीटक्सिमैब के उपयोग पर आम सहमति वक्तव्य। एन रुम डिस 2007; 66: 143-150.
9. फिनख ए, सियूरिया ए, ब्रुलहार्ट एल, एट अल। एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर एजेंटों के प्रति अपर्याप्त प्रतिक्रिया वाले संधिशोथ रोगियों में वैकल्पिक एंटी-ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर एजेंट पर स्विच करने की तुलना में बी सेल की कमी अधिक प्रभावी हो सकती है। गठिया रूम 2007; 56: 1417-1423
10. सोलोविओव एस.के., कोटोव्स्काया एम.ए., नासोनोव ई.एल. प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस के उपचार में रिटक्सिमैब। आरएमजे 2005; 13: 1731-1735
11. नैसोनोव ई.एल. मानव स्वप्रतिरक्षी रोगों में रीटक्सिमैब के उपयोग की संभावनाएँ। आरएमजे, 2007; 15(26):1958-1963

उद्धरण के लिए:नासोनोव ई.एल. ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए - संधिशोथ // स्तन कैंसर की सूजन-रोधी चिकित्सा के लिए एक नया लक्ष्य। 2000. नंबर 17. पी. 718

एमएमए का नाम आई.एम. के नाम पर रखा गया सेचेनोव

आरयूमेटॉयड गठिया (आरए) सबसे आम पुरानी सूजन संबंधी बीमारियों में से एक है, जिसकी आबादी में आवृत्ति 1% तक पहुंच जाती है। इसके मुख्य लक्षण जोड़ों में लगभग लगातार दर्द और उनके कार्यों की प्रगतिशील हानि है, जिससे, एक नियम के रूप में, जीवन की गुणवत्ता में कमी और प्रारंभिक विकलांगता होती है। वास्तव में, आरए के 50% मरीज पांच साल के भीतर विकलांग हो जाते हैं, और 10% बीमारी के पहले दो वर्षों के भीतर विकलांग हो जाते हैं। एक पुरानी सूजन प्रक्रिया जो सहवर्ती रोगों (एथेरोस्क्लोरोटिक संवहनी क्षति, अंतर्वर्ती संक्रमणों के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि, कंकाल की हड्डियों के ऑस्टियोपोरेटिक फ्रैक्चर, आदि), गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ दवाओं के विषाक्त प्रभाव (जठरांत्र संबंधी मार्ग को नुकसान) के विकास के जोखिम को बढ़ाती है। बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह, आदि) या अपर्याप्त ग्लुकोकोर्तिकोइद (जीसी) चिकित्सा की जटिलताओं - इन सभी कारकों से इस बीमारी से पीड़ित रोगियों के लिए जीवन प्रत्याशा में कमी आती है। केवल 10% रोगियों में आरए का सौम्य मोनोसाइक्लिक कोर्स होता है, जिसमें एक्ससेर्बेशन के दुर्लभ एपिसोड होते हैं। दो-तिहाई रोगियों में, बीमारी धीमी लेकिन स्थिर प्रगति के साथ अपूर्ण उपचार और बार-बार तेज होती है, जबकि बाकी में पाठ्यक्रम का "घातक" संस्करण विकसित होता है: तेजी से कई जोड़ों की क्षति, चिकित्सा के प्रति प्रतिरोध और गंभीर, संभावित रूप से घातक , आंतरिक अंगों की शिथिलता . आरए के कई रोगियों का जीवन पूर्वानुमान उतना ही प्रतिकूल होता है जितना कि इंसुलिन-निर्भर मधुमेह मेलेटस, चरण IV लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस या तीन-वाहिका कोरोनरी धमनी रोग वाले रोगियों के लिए। सामान्य तौर पर, आरए के रोगियों की जीवन प्रत्याशा 5-10 वर्ष कम हो जाती है, और मानकीकृत मृत्यु दर 2.26 है। यह सब हमें आरए को सबसे गंभीर पुरानी बीमारियों में से एक मानने की अनुमति देता है।

रूमेटोइड गठिया का रोगजनन

आरए अज्ञात एटियलजि की एक बहुक्रियाशील ऑटोइम्यून बीमारी है, जिसके विकास में कई कारक शामिल होते हैं: पर्यावरण, प्रतिरक्षा, आनुवंशिक, हार्मोनल, आदि। आरए में रोग प्रक्रिया का सार सामान्यीकृत प्रतिरक्षात्मक रूप से उत्पन्न (ऑटोइम्यून) सूजन है, जिससे एक्स्ट्रा-आर्टिकुलर (प्रणालीगत) अंग अभिव्यक्तियों और कैटोबोलिक विकारों की एक विस्तृत श्रृंखला का विकास हुआ। हालांकि, अधिकतम तीव्रता के साथ, सूजन जोड़ों की श्लेष झिल्ली को प्रभावित करती है, जिससे इसकी हाइपरप्लासिया होती है और श्लेष ऊतक (पैनस) की मात्रा में तेजी से वृद्धि होती है, जो आर्टिकुलर उपास्थि और अंतर्निहित सबकोन्ड्रल हड्डी को नष्ट कर देती है। यह प्रगतिशील अनियंत्रित सिनोवियल सूजन है, जिसके विकास में निवासी सिनोवियल कोशिकाएं (फाइब्रोब्लास्ट, मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक कोशिकाएं, मस्तूल कोशिकाएं, एंडोथेलियल कोशिकाएं, टी- और बी-लिम्फोसाइट्स) भाग लेती हैं, जो आरए को दोनों आमवाती रोगों की अन्य सूजन संबंधी बीमारियों से अलग करती हैं। और गैर-आमवाती प्रकृति.

आरए के रोगजनन में मुख्य महत्व दो निकट से संबंधित प्रक्रियाओं को दिया गया है: Th1 प्रकार के अनुसार CD4+ T-लिम्फोसाइटों का एंटीजन-विशिष्ट सक्रियण, इंटरल्यूकिन (IL)-2, इंटरफेरॉन (IFN) g और IL-17, IL-18 के अत्यधिक संश्लेषण और प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स के हाइपरप्रोडक्शन के बीच असंतुलन की विशेषता है। मुख्य रूप से मैक्रोफेज प्रकृति के, जैसे कि फैक्टर ट्यूमर नेक्रोसिस-ए, आईएल-1, आईएल-6, आईएल-8, आदि और एंटी-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (आईएल-10, घुलनशील आईएल-1 प्रतिपक्षी, घुलनशील टीएनएफ रिसेप्टर्स, आईएल-) 4), बाद वाले की तुलना में पहले के उत्पादन की प्रधानता के साथ।

ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए

हाल के वर्षों में, आरए के इम्यूनोपैथोजेनेसिस में प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-ए (टीएनएफ-ए) को विशेष महत्व दिया गया है। इस साइटोकिन को अणुओं के एक परिवार का एक प्रोटोटाइप माना जाता है, जो एक ओर विभिन्न कोशिकाओं के सामान्य विभेदन, विकास और चयापचय के नियमन में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है, और दूसरी ओर, विभिन्न कोशिकाओं में पैथोलॉजिकल इम्यूनोइन्फ्लेमेटरी प्रक्रियाओं के मध्यस्थ के रूप में कार्य करता है। मानव रोग. टीएनएफ-ए की जैविक गतिविधि को 55 Kd (प्रकार I या CD120a) और 75 Kd (प्रकार II या CD120b) के आणविक भार के साथ विशिष्ट झिल्ली रिसेप्टर्स से जोड़कर मध्यस्थ किया जाता है। उत्तरार्द्ध टाइप I ट्रांसमेम्ब्रेन रिसेप्टर्स से संबंधित हैं और कई कोशिकाओं पर व्यक्त किए जाते हैं, जिनमें पॉलीमॉर्फोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाएं (ईसी), फ़ाइब्रोब्लास्ट, केराटिनोसाइट्स आदि शामिल हैं। टीएनएफ-ए को संबंधित रिसेप्टर्स से बांधने से ट्रांसक्रिप्शन कारक एनएफ- सक्रिय हो जाते हैं। केबी, एपी-1, जो बदले में, प्रिनफ्लेमेटरी साइटोकिन्स और अन्य सूजन मध्यस्थों के संश्लेषण को एन्कोडिंग करने वाले कई जीनों की गतिविधि को नियंत्रित करता है, और क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (एपोप्टोसिस) को प्रेरित करता है।

सूजन के नैदानिक ​​लक्षण (दर्द, बुखार, मांसपेशियों और हड्डी के द्रव्यमान की हानि);

आसंजन अणुओं की अभिव्यक्ति को प्रेरित करता है, जो संयुक्त गुहा की ओर ल्यूकोसाइट्स के ट्रांसेंडोथेलियल प्रवास को निर्धारित करता है;

प्रो-इंफ्लेमेटरी मध्यस्थों के संश्लेषण को उत्तेजित करता है, जैसे प्रोस्टाग्लैंडिंस, प्लेटलेट सक्रिय करने वाले कारक, सुपरऑक्साइड रेडिकल्स, मेटालोप्रोटीनिस (कोलेजनेज, जिलेटिनेज, स्ट्रोमेलिसिन), जो हड्डी और उपास्थि को नुकसान पहुंचाते हैं;

प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (IL-1, IL-6, GM-GFR) और केमोकाइन्स (IL-8, RANTES, मोनोसाइट केमोअट्रैक्टेंट प्रोटीन-1, मैक्रोफेज इंफ्लेमेटरी प्रोटीन-1a) के संश्लेषण को प्रेरित करता है।

नई वाहिकाओं (नियोएंजियोजेनेसिस) के विकास और फ़ाइब्रोब्लास्ट के प्रसार को उत्तेजित करता है, जो रुमेटीइड पैनस के निर्माण में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं।

प्रायोगिक अध्ययनों के अनुसार, टीएनएफ-ए संश्लेषण का दमन प्रायोगिक गठिया के विभिन्न रूपों में सूजन के लक्षणों में कमी के साथ जुड़ा हुआ है। संशोधित मानव टीएनएफ-एक ट्रांसजीन ले जाने वाले चूहों के ट्रांसजेनिक उपभेद, जो टीएनएफ-ए को अतिरंजित करते हैं, अनायास इरोसिव इंफ्लेमेटरी गठिया विकसित करते हैं, जिसकी प्रगति को टीएनएफ-ए संश्लेषण की नाकाबंदी द्वारा प्रभावी ढंग से नियंत्रित किया जाता है।

नैदानिक ​​​​अध्ययनों से पता चला है कि आरए के रोगियों के श्लेष ऊतक, द्रव और सीरम में टीएनएफ और घुलनशील टीएनएफ रिसेप्टर्स की एकाग्रता में वृद्धि होती है, जो रूमेटोइड प्रक्रिया की गतिविधि के नैदानिक ​​​​संकेतों से संबंधित है। मोनोक्लोनल एंटीबॉडी का उपयोग करके टीएनएफ संश्लेषण को अवरुद्ध करने से आरए रोगियों के सुसंस्कृत सिनोवियोसाइट्स में जीएम-सीएसएफ, आईएल-6 और आईएल-8 सहित आईएल-1 और अन्य प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों के संश्लेषण का दमन होता है।

यह सब बताता है कि टीएनएफ-ए आरए में इम्यूनोइन्फ्लेमेटरी प्रक्रिया का प्रमुख मध्यस्थ है, और इसलिए सूजन-रोधी चिकित्सा के लिए सबसे महत्वपूर्ण लक्ष्य है।

आरए के उपचार में टीएनएफ-ए के प्रति मोनोक्लोनल एंटीबॉडी

वर्तमान में, दवा में मौजूद एंटी-इंफ्लेमेटरी और इम्यूनोएक्टिव दवाओं के लगभग पूरे शस्त्रागार का उपयोग आरए के इलाज के लिए किया जाता है, साथ ही मोनो- या बुनियादी एंटी-इंफ्लेमेटरी दवाओं (मेथोट्रेक्सेट, सल्फासालजीन, गोल्ड साल्ट, साइक्लोस्पोरिन, आदि) और ग्लुकोकोर्टिकोइड्स के साथ संयोजन चिकित्सा के साथ किया जाता है। (जीसी)। आरए थेरेपी की संभावनाओं को सीमित करने वाले बहुत महत्वपूर्ण, महत्वपूर्ण कारकों में पहले से प्रभावी दवाओं के प्रति प्रतिकूल प्रतिक्रिया या प्रतिरोध का विकास शामिल है, जो अक्सर उनके दीर्घकालिक उपयोग के दौरान उत्पन्न होता है। उदाहरण के लिए, इस बात के प्रमाण हैं कि आरए के 60% से अधिक मरीज 5 साल या उससे अधिक समय तक मेथोट्रेक्सेट (एमटीएक्स) नहीं ले सकते हैं, और अधिकांश अन्य बुनियादी सूजन-रोधी दवाओं के लिए यह आंकड़ा 25% से अधिक नहीं है। इस प्रकार, आरए के रोगियों के इलाज की प्रक्रिया में, डॉक्टर को कई परस्पर संबंधित असाध्य समस्याओं का सामना करना पड़ता है, जैसे प्राथमिक अप्रभावीता, माध्यमिक प्रतिरोध और उपचार में रुकावट की आवश्यकता वाले दुष्प्रभावों का विकास। इन सबके लिए आरए के उपचार के लिए नए तरीकों के विकास की आवश्यकता थी, जो नई जैविक दवाओं की नैदानिक ​​प्रभावशीलता का अध्ययन करने पर ध्यान केंद्रित करते हैं जो विशेष रूप से टीएनएफ-ए के संश्लेषण को रोकते हैं।

आरए के इलाज के लिए यूएस फार्माकोलॉजिकल कमेटी द्वारा अनुमोदित इस समूह की पहली दवा नैदानिक ​​​​अभ्यास में पेश की गई है टीएनएफ-ए के लिए मोनोक्लोनल एंटीबॉडी (एमएबीएस): infliximab (रीमेकेड ), जिन्हें पहले cA2 के रूप में नामित किया गया था। वे काइमेरिक एंटीबॉडी हैं, जिनमें टीएनएफ-ए (ए2) के लिए उच्च-आत्मीयता को बेअसर करने वाले म्यूरिन मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के चर (एफवी) क्षेत्र शामिल हैं, जो मानव आईजीजी1के अणु के एक टुकड़े के साथ संयुक्त होते हैं, जो कुल मिलाकर एंटीबॉडी अणु के दो-तिहाई हिस्से पर कब्जा कर लेता है। दवा में ट्राइमेरिक टीएनएफ-ए के डी - 100pM के लिए बहुत अधिक आकर्षण है और इन विट्रो में यह स्रावित और झिल्ली से जुड़े टीएनएफ-ए की गतिविधि को प्रभावी ढंग से दबा देता है।

औषधीय प्रभाव

एमएबीएस की कार्रवाई का सबसे स्पष्ट तंत्र प्रिनफ्लेमेटरी मध्यस्थों के संश्लेषण को बांधना और रोकना है। वास्तव में, उपचार के दौरान IL-6 और IL-1 की सांद्रता में कमी होती है, जो तीव्र चरण प्रोटीन के स्तर और रोग गतिविधि की नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियों, अन्य सूजन मध्यस्थों (IL-8, rIL-1,) में कमी के साथ संबंधित है। pCD14, मोनोसाइट केमोअट्रेक्टेंट प्रोटीन-1, नाइट्रिक ऑक्साइड, कोलेजनेज़, स्ट्रोमेलीसिन), जो आरए में सूजन और ऊतक विनाश के विकास में भूमिका निभाते हैं, साथ ही आसंजन अणुओं ICAM-1 और E-selectin के घुलनशील रूपों के स्तर में भी भूमिका निभाते हैं। संवहनी एन्डोथेलियम की सक्रियता को दर्शाता है। विशेष रूप से, घुलनशील आसंजन अणु के स्तर में कमी चिकित्सा की नैदानिक ​​​​प्रभावकारिता के साथ अच्छी तरह से संबंधित है। सिनोवियल बायोप्सी के इम्यूनोमॉर्फोलॉजिकल अध्ययन के अनुसार, उपचार के दौरान सूजन घुसपैठ की कोशिकाओं पर ई-सेलेक्टिन और संवहनी आसंजन अणु -1 (वीसीएएम -1) की अभिव्यक्ति, टी-लिम्फोसाइटों की संख्या और प्रवेश में कमी आती है। संयुक्त गुहा में न्यूट्रोफिल। चूंकि टीएनएफ-टीएनएफ-आर इंटरैक्शन सेलुलर एपोप्टोसिस को नियंत्रित करता है, इसलिए यह भी प्रस्तावित है कि टीएनएफ-α संश्लेषण का निषेध सिनोवियल कोशिकाओं के एपोप्टोसिस को नियंत्रित कर सकता है और इस तरह सिनोवियल हाइपरप्लासिया के विकास को रोक सकता है। IL-10 के बढ़े हुए संश्लेषण या Th1 और Th2 फेनोटाइप वाली कोशिकाओं की अभिव्यक्ति के मॉड्यूलेशन से जुड़े किसी अन्य तंत्र की भूमिका को खारिज नहीं किया जा सकता है।

नैदानिक ​​प्रभाव

पहले खुले परीक्षण के दौरान ही यह दिखाया गया था कि आरए रोगियों के पूरे समूह में, जिन्हें रेमीकेड का अंतःशिरा जलसेक प्राप्त हुआ था, वहाँ था व्यक्तिगत संकेतकों की स्पष्ट सकारात्मक (50% से अधिक) गतिशीलता, संयुक्त सिंड्रोम की गतिविधि को दर्शाता है, जैसे सूजन वाले जोड़ों की संख्या, दर्द स्कोर, ईएसआर, सीआरपी। रेमीकेड के एकल प्रशासन के बाद प्रभाव की अवधि 8 से 25 सप्ताह तक थी। इसके बाद, आरए (तालिका 2) में एमएबीएस की उच्च प्रभावशीलता के बारे में प्रारंभिक निष्कर्षों की पुष्टि करते हुए, कई डबल-ब्लाइंड, प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन आयोजित किए गए।

इन अध्ययनों के परिणामों के विश्लेषण से यह पता चला रेमीकेड के एकल प्रशासन के बाद नैदानिक ​​​​प्रभाव की औसत अवधि 1 मिलीग्राम/किलोग्राम के प्रशासन के साथ 3 सप्ताह, 3 मिलीग्राम/किलोग्राम के साथ 6 सप्ताह और 10 मिलीग्राम/किलोग्राम दवा के साथ 8 सप्ताह है। . इन आंकड़ों को देखते हुए, और इस धारणा के आधार पर कि रेमीकेड के नैदानिक ​​​​प्रभाव को रोग-संशोधित एंटीह्यूमेटिक दवाओं के उपयोग से लंबे समय तक बढ़ाया जा सकता है, मेथोट्रेक्सेट (एमटीएक्स) के साथ रेमीकेड की संयोजन चिकित्सा की व्यवहार्यता का मूल्यांकन करने के लिए कई प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययन आयोजित किए गए हैं। , जो वर्तमान में समीक्षाधीन है। आरए के इलाज के लिए उपयोग की जाने वाली सबसे प्रभावी ("स्वर्ण मानक") बुनियादी एंटीह्यूमेटिक दवा के रूप में। इन परीक्षणों में एमटीएक्स की उच्च खुराक (10 मिलीग्राम/सप्ताह या अधिक) के बावजूद चल रही रोग गतिविधि वाले मरीज़ शामिल थे। पहले 12-सप्ताह के अध्ययन में एमटीएक्स (कम से कम 3 महीने तक 10 मिलीग्राम/सप्ताह की स्थिर खुराक पर कम से कम 4 सप्ताह तक) से इलाज कराने वाले और 10 मिलीग्राम/सप्ताह की स्थिर खुराक पर दवा लेना जारी रखने वाले 28 रोगियों को शामिल किया गया, जिन्होंने इसे प्राप्त किया 0, 5, 10 और 20 मिलीग्राम/किग्रा या प्लेसिबो की खुराक पर रेमीकेड। अमेरिकन कॉलेज ऑफ रुमेटोलॉजी (एसीआर) के मानदंडों के अनुसार, क्लिनिकल प्रभाव, प्लेसबो (7 में से 1 रोगी में 14%) की तुलना में रेमीकेड (21 में से 12 रोगियों में 81%) प्राप्त करने वाले रोगियों में काफी अधिक बार प्राप्त किया गया था। एक अन्य अध्ययन से पता चला है कि रेमीकेड के उपचार से संयुक्त सिंड्रोम में महत्वपूर्ण सकारात्मक गतिशीलता आती है (सूजन वाले जोड़ों की औसत संख्या 30.1 से घटकर 13.0 हो गई) और उपचार के 12 सप्ताह तक सीआरपी एकाग्रता 3.0 से 1.1 हो गई। नैदानिक ​​​​प्रभाव की अवधि खुराक पर निर्भर करती है: 5 मिलीग्राम/किलोग्राम रेमीकेड प्राप्त करने वाले 33% रोगियों में 12 सप्ताह, और 10-20 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक पर रेमीकेड प्राप्त करने वाले 64% रोगियों में। सभी रोगियों को रेमीकेड (10 मिलीग्राम/किग्रा) की बार-बार खुराक (8 सप्ताह के अंतराल पर 3 बार) प्राप्त हुई। उपचार के बाद के 40 सप्ताह के दौरान दो-तिहाई छूट में रहे। एक अन्य अध्ययन में सक्रिय आरए वाले 101 रोगियों में रेमीकेड की 3 खुराक (1, 3, और 10 मिलीग्राम/किग्रा) की प्रभावशीलता का आकलन किया गया, जिन्हें एमटीएक्स (7.5 मिलीग्राम/सप्ताह) या प्लेसिबो प्राप्त हुआ था। 60% रोगियों में नैदानिक ​​प्रभाव (एसीआर मानदंड के अनुसार 20%) प्राप्त किया गया था, और एमटी के साथ संयुक्त उपचार ने रेमीकेड के नैदानिक ​​प्रभाव को बढ़ाना और लम्बा करना संभव बना दिया। यह विशेष रूप से ध्यान देने योग्य था जब रेमीकेड का उपयोग कम खुराक में किया गया था। उदाहरण के लिए, 1 मिलीग्राम/किग्रा रेमीकेड का नैदानिक ​​प्रभाव एमटीएक्स के बिना 3-4 सप्ताह की तुलना में 16 सप्ताह से अधिक समय तक एमटीएक्स के संयुक्त उपयोग के साथ बनाए रखा गया था। एमटीएक्स के साथ संयोजन में रेमीकेड की उच्च खुराक प्राप्त करने वाले रोगियों में, 80% से अधिक रोगियों में नैदानिक ​​​​प्रभाव प्राप्त किया गया था और 60% में 26 सप्ताह से अधिक समय तक बनाए रखा गया था। पॉलस मानदंड के अनुसार, एमटीएक्स प्राप्त करने वाले रोगियों में 13 सप्ताह से अधिक समय तक 10 मिलीग्राम/किग्रा रेमीकेड के साथ 50% सुधार बनाए रखा गया था, लेकिन प्लेसबो प्राप्त करने वाले रोगियों में केवल 6 सप्ताह तक सुधार हुआ था। उल्लेखनीय है कि, औषधीय अध्ययनों के अनुसार, एमटीएक्स के साथ उपचार के दौरान, रोगियों के रक्त में दवा का उच्च स्तर बना रहा, जो रेमीकेड की कम खुराक प्राप्त करने वाले रोगियों में विशेष रूप से ध्यान देने योग्य था। यह सब रेमीकेड और एमटी की सूजन-रोधी गतिविधि के तालमेल को इंगित करता है।

अभी हाल ही में, एमटीएक्स की उच्च (12.5 मिलीग्राम/किलोग्राम से अधिक) खुराक के लिए सक्रिय आरए दुर्दम्य वाले 428 रोगियों में रेमीकेड के उपयोग के प्रारंभिक परिणाम प्रस्तुत किए गए थे। मरीजों को 30 सप्ताह तक हर 4 और 8 सप्ताह में रेमीकेड (3 और 10 मिलीग्राम/किग्रा) या प्लेसिबो दिया गया। जबकि प्लेसबो प्राप्त करने वाले समूह में नैदानिक ​​प्रभाव (एसीआर मानदंड के अनुसार 20%) केवल 20% रोगियों में प्राप्त किया गया था, रेमीकेड के उपचार के दौरान 52% मामलों में प्रभाव प्राप्त किया गया था। यह उल्लेखनीय है कि उपचार की प्रभावशीलता सीधे तौर पर दवा की खुराक और प्रशासन की आवृत्ति से संबंधित नहीं थी। प्रभावशीलता का आकलन करने के लिए अधिक "सख्त" मानदंडों का उपयोग करते समय समान पैटर्न प्राप्त किए गए थे। इस प्रकार, एसीआर मानदंड के अनुसार, रेमीकेड से उपचारित 28% रोगियों में 50% सुधार हुआ और प्लेसिबो से उपचारित केवल 5% रोगियों में, और दवा से उपचारित 12% रोगियों में 70% सुधार हुआ और प्लेसिबो से उपचारित किसी भी रोगी में नहीं हुआ। .

आरए में एंटी-टीएनएफ थेरेपी के उपयोग पर एक अंतरराष्ट्रीय संगोष्ठी में भाग लेने वाले प्रमुख रुमेटोलॉजिस्टों के एक समूह ने आरए (तालिका 3) में रेमीकेड थेरेपी के लिए प्रारंभिक संकेत और मतभेद विकसित किए।

खराब असर

इम्यूनोरेग्यूलेशन में टीएनएफ-ए की महत्वपूर्ण शारीरिक भूमिका को देखते हुए, एमएबीएस के साथ टीएनएफ-ए संश्लेषण के विशिष्ट निषेध के दुष्प्रभावों का विश्लेषण, जैसे कि कुछ संक्रमणों के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि और घातक रोगों का विकास, दृष्टिकोण से विशेष महत्व रखता है। इस उपचार पद्धति को व्यापक नैदानिक ​​अभ्यास में शामिल करना। साथ ही, इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि आरए के रोगियों (विशेष रूप से जिनके पास उच्च सूजन गतिविधि के साथ बीमारी का गंभीर, तेजी से बढ़ने वाला कोर्स है) में प्रतिरक्षा प्रणाली में विकार होते हैं जिससे संक्रमण के प्रति संवेदनशीलता बढ़ जाती है और इसका खतरा बढ़ जाता है। कुछ घातक नियोप्लाज्म विकसित होना। ये वे मरीज़ हैं जो एंटी-टीएनएफ-ए एमएबी थेरेपी के लिए सबसे अधिक संभावित उम्मीदवार हैं। रेमीकेड के नैदानिक ​​​​परीक्षणों के परिणामों के विश्लेषण से पता चला कि उपचारित रोगियों में संक्रमण की आवृत्ति में कोई वृद्धि नहीं हुई है, प्लेसबो लेने वाले रोगियों के समूह की तुलना में। घातक नियोप्लाज्म के लिए भी यही प्रदर्शित किया गया है। हालाँकि, इस तथ्य को देखते हुए कि उपचार रोगियों के अपेक्षाकृत छोटे समूह में और थोड़े समय के लिए किया गया था, इन जटिलताओं की वास्तविक घटनाओं और जोखिमों के लिए आगे के अध्ययन की आवश्यकता है।

रेमीकेड के साथ उपचार के दौरान, एक अजीब दुष्प्रभाव दर्ज किया गया था, जो रोगियों के सीरा में डीएनए (एंटी-डीएनए) के लिए एंटीबॉडी के स्तर में वृद्धि से जुड़ा था, लगभग 10% रोगियों में देखा गया था। हालाँकि, रेमीकेड के उपचार के दौरान प्रणालीगत ल्यूपस एरिथेमेटोसस के क्लासिक नैदानिक ​​लक्षणों के विकास की सूचना नहीं दी गई है, और इस दुष्प्रभाव का नैदानिक ​​महत्व अभी भी स्पष्ट नहीं है। आम तौर पर, 10 नियंत्रित एंटीबॉडी अध्ययनों के परिणामों के विश्लेषण से जटिलताओं की घटनाओं में उल्लेखनीय वृद्धि का पता नहीं चला (अचानक मृत्यु, ऑटोइम्यून रोग और घातक रोग) रेमीकेड से उपचारित रोगियों में अनुवर्ती कार्रवाई के 3 वर्षों के दौरान प्लेसबो से उपचारित रोगियों की तुलना में।

प्रशासित मोनोक्लोनल एंटीबॉडी के खिलाफ एंटीबॉडी के संश्लेषण को प्रेरित करने वाले मोनोक्लोनल एंटीबॉडी की प्रतिरक्षाजन्यता के कारण कुछ समस्याएं उत्पन्न हो सकती हैं। जाहिर है, इन एंटीबॉडी के संश्लेषण से उपचार की प्रभावशीलता में कमी आ सकती है, प्रतिरक्षा परिसरों या एलर्जी प्रतिक्रियाओं के निर्माण को प्रेरित किया जा सकता है। कई लेखकों के अनुसार, रेमीकेड के इलाज वाले 0-25% रोगियों में एंटीबॉडी का संश्लेषण होता है, दवा की कम खुराक के बजाय उच्च खुराक का उपयोग करने पर यह कम होता है। रेमीकेड के बार-बार संक्रमण प्राप्त करने वाले रोगियों में एंटीबॉडी का पता लगाने की आवृत्ति विशेष रूप से अधिक है, जो 50% तक पहुंच जाती है। उल्लेखनीय है कि एमटीएक्स के संयुक्त उपयोग से रेमीकेड की रोग प्रतिरोधक क्षमता कम हो सकती है। रेमीकेड के साथ मोनोथेरेपी की पृष्ठभूमि के खिलाफ, 1 मिलीग्राम/किलोग्राम की खुराक पर दवा प्राप्त करने वाले 53% रोगियों में एंटीबॉडी का पता चला, 21% में - 3 मिलीग्राम/किग्रा और केवल 7% में - 10 मिलीग्राम/किग्रा, और इसके खिलाफ एमटीएक्स के संयुक्त उपयोग की पृष्ठभूमि - क्रमशः 17.7 और 0% मामलों में। इस प्रकार, दवा की खुराक में संशोधन और एमटी के संयुक्त उपयोग से रेमीकेड की प्रतिरक्षात्मकता में काफी कमी आ सकती है, और इसलिए प्रभावशीलता और साइड इफेक्ट की आवृत्ति दोनों के संदर्भ में उपचार के परिणामों में सुधार हो सकता है।

निष्कर्ष

नैदानिक ​​​​अभ्यास में टीएनएफ-ए में एमएबीएस की शुरूआत पिछले दशक में आरए के उपचार में सबसे महत्वपूर्ण प्रगति में से एक थी। रेमीकेड के उपयोग से, अन्य बुनियादी एंटीह्यूमेटिक दवाओं के प्रतिरोधी रोगियों में भी स्पष्ट नैदानिक ​​​​सुधार प्राप्त करना और संयुक्त विनाश की रेडियोलॉजिकल प्रगति को धीमा करना संभव है। एमटीएक्स के साथ संयोजन में रेमीकेड और संभवतः अन्य रासायनिक (साइक्लोस्पोरिन ए) या जैविक दवाओं के साथ संयोजन उपचार विशेष रूप से आशाजनक है।