Rituksimabas gydant reumatines ligas. Imunoterapiniai vaistai Ar antireumatiniai vaistai turi gerą šalutinį poveikį?

Dėl citatos: Nasonovas E.L. Naviko nekrozės faktoriaus a inhibitorių veiksmingumas ir saugumas sergant reumatoidiniu artritu // Krūties vėžys. 2008. Nr.24. S. 1602

Reumatoidinis artritas(RA) yra dažniausia uždegiminė sąnarių liga, kurios paplitimas tarp gyventojų yra apie 1 proc., o ekonominiai nuostoliai visuomenei prilygsta koronarinė ligaširdyse. RA tyrimas įgyja bendrosios medicininės reikšmės, nes sukuria prielaidas iššifruoti esminius vystymosi mechanizmus ir tobulinti kitų įprastų žmonių ligų (aterosklerozės, aterosklerozės) farmakoterapiją. diabetas 2 tipas, osteoporozė ir kt.), patogenetiškai susijęs su lėtiniu uždegimu.

RA gydymas išlieka vienas iš labiausiai sudėtingos problemos klinikinė medicina. Daugeliui pacientų net ir anksti pradėtas mono- arba kombinuotas gydymas tradiciniais ligą modifikuojančiais priešuždegiminiais vaistais (DMARD) ne visada sulėtina sąnario destrukcijos progresavimą, net nepaisant teigiamos uždegiminio aktyvumo klinikinių rodiklių dinamikos. Visa tai buvo rimta paskata tobulinti RA farmakoterapijos metodus, pagrįstus šiuolaikinėmis medicinos technologijomis ir iššifruojančiais pagrindinius reumatoidinio uždegimo vystymosi mechanizmus.

Ypatingą reikšmę RA ir kitų lėtinių ligų patogenezei uždegiminės ligosŽmonėms skiriamas naviko nekrozės faktorius (TNF)-a, labiausiai ištirtas vadinamųjų „uždegiminių“ citokinų grupės narys. TNF-α turi daug „uždegiminių“ efektų (1 pav.), kurie yra labai svarbūs RA imunopatogenezei.

Biologijos ir medicinos pažanga XX amžiaus pabaigoje išplėtė RA farmakoterapijos galimybes. Buvo sukurti iš esmės nauji priešuždegiminiai vaistai vaistai(narkotikai), jungiamas bendru terminu „genetiškai modifikuoti biologiniai produktai“. Tai visų pirma apima TNF-a inhibitorius, kurie blokuoja šio citokino biologinį aktyvumą kraujotakoje ir ląstelių lygiu: chimeriniai (infliksimabas – INF) ir žmogaus (adalimumabas – ADA) monokloniniai antikūnai prieš TNF-a ir etanerceptą (ETN) (1 pav. 2), kurie laikomi vienais veiksmingiausių vaistų RA gydymui.

ETN yra hibridinė molekulė, susidedanti iš TNF receptoriaus (R), kurio molekulinė masė 75 kDa, sujungta su Ig Fc fragmentu. 1 žmogus (2 pav.). Dimerinė TNFOR struktūra ETH molekulėje suteikia didesnį vaisto afinitetą TNF-a, o tai savo ruožtu lemia ryškesnį konkurencinį TNF-a aktyvumo slopinimą, palyginti su monomeriniu tirpiu TNFOR, esančiu biologiniuose skysčiuose. IgG Fc fragmento buvimas ETH molekulėje prisideda prie ilgesnio vaisto gyvavimo apyvartoje nei monomerinio FNOR. ETN konkurenciniu būdu slopina TNF-a ir TNF-b (limfotoksino-a) prisijungimą prie membranos TNF, taip panaikindamas biologinį TNF poveikį, o jo veiksmingumas buvo įrodytas įvairiais eksperimentiniais uždegimo modeliais, įskaitant artritą, primenantį žmogaus RA.

ETN farmakokinetika nepriklauso nuo pacientų lyties ir amžiaus ir nekinta kombinuoto gydymo su metotreksatu (MTX) metu. Dozės titravimo poreikis esant inkstų pažeidimui arba kepenų nepakankamumas nėra. Kliniškai reikšmingas vaistų sąveika ETN su digoksinu ir varfarinu nepastebėta.

Didelis ETN veiksmingumas ir priimtinas saugumas buvo įrodytas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų tyrimų (RPCT) serijoje ir jų atviroje fazėje, jų metaanalizėje ir procese. ilgalaikis naudojimas narkotikų realiame gyvenime klinikinė praktika(duomenys iš nacionalinių registrų). Pažvelkime į svarbiausius iš jų.

Svarbūs rezultatai buvo gauti atliekant TEMPO (Trial of Etanrecept and Methotrexate with radioological patients result) tyrimą, kuriame dalyvavo 682 pacientai, sergantys neabejotina RA. vidutinė trukmė liga 6 metus). Atviras šio tyrimo etapas ir rezultatų analizė tęsiasi. Kontroliuojamoje tyrimo fazėje pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į 3 grupes. 1 grupę sudarė pacientai, kuriems buvo taikyta ETN monoterapija, 2 grupė - pacientai, kuriems buvo skirta MTX monoterapija (iki 20 mg per savaitę), 3 grupė - pacientai, kuriems buvo taikomas derinys ETN ir MTX. Nustatyta, kad kombinuoto gydymo (ACR, DAS, DAS28 ir HAQ) veiksmingumas ir remisijos dažnis buvo žymiai didesnis nei taikant monoterapiją tiek ETN, tiek MTX po 24, 52 ir 100 savaičių. terapija (p<0,01 во всех случаях) . Комбинированная терапия более эффективно, чем монотерапия, тормозила деструкцию суставов. Частота побочных эффектов, включая инфекционные осложнения, в сравниваемых группах больных не отличалась.

Neseniai išanalizavome 4 metų trukmės pacientų, kurie toliau dalyvavo atviroje TEMPO tyrimo fazėje, stebėjimo rezultatus, tarp kurių 55 pacientai pridėjo ETN prie gydymo MTX, 76 pacientai pridėjo MTX prie ETN ir 96 tęsė gydymą. kombinuota terapija su ETN ir MTX. Iš pradžių pacientams, vartojusiems MTX arba ETN monoterapiją, ligos aktyvumas buvo vidutinis, o pacientams, kuriems buvo taikomas kombinuotas gydymas, ligos aktyvumas buvo mažas. Iki 4 metų pabaigos 1 grupės pacientų remisijos rodiklis padidėjo nuo 23,6 iki 41,8 % (p.<0,01), у пациентов группы 2 - с 26,7 до 36,8% (p>0,05), o 3 grupės pacientams - nuo 37,6 iki 50% (p<0,01).

Šie duomenys įtikinamai rodo didelį kombinuoto gydymo ETN ir MT efektyvumą ilgalaikio RA sergančių pacientų gydymo metu, kuris išlieka ir net didėja iki 4-ųjų nepertraukiamo gydymo metų pabaigos. Be to, kai MT veiksmingumas yra nepakankamas, ETN papildymas leidžia pasiekti gerą klinikinį efektą, kuris ilgainiui išplečia RA farmakoterapijos terapines galimybes.

Nors MTX laikomas „auksiniu standartu“ gydant RA, daugeliui pacientų gydymas nėra pakankamai efektyvus, yra gydymo kontraindikacijų arba atsiranda šalutinis poveikis, dėl kurio reikia nutraukti MTX vartojimą. Kai kuriems pacientams gera MT alternatyva gali būti sulfasalazinas (SULF), kuris yra vienas iš labai veiksmingų DMARD. Tai buvo pagrindas atliekant RCT ( Etanercepto tyrimas 309 ), kuriame dalyvavo 254 pacientai, atsitiktinai suskirstyti (2:1:2) į 3 grupes: SULF monoterapija (n=50), ETN monoterapija (n=103) ir kombinuota terapija su ETN ir SULF (n=101). Įtraukimo į tyrimą kriterijai buvo didelis ligos aktyvumas (≥6 skausmingi ir patinę sąnariai, rytinis sustingimas ≥45 min., ESR ≥28 mm/h, CRP ≥20 mg/l), nepaisant gydymo SULF. Nustatyta, kad ETN monoterapija ir kombinuota terapija su ETN ir SULF buvo žymiai veiksmingesnė už SULF monoterapiją pagal ACR kriterijus (p.<0,01). При этом различия в эффективности ЭТН и СУЛЬФ были достоверны уже через 2 нед. после начала терапии (p<0,01). Значение индекса DAS28 к 24 нед. в группе пациентов, получавших СУЛЬФ, уменьшилось на 19,6%, в то время как в группе, получавшей монотерапию ЭТН - на 48,2%, а комбинированную терапию - на 49,7%. Положительная динамика имела место и в отношении параметров качества жизни (p<0,01), причем эти различия были достоверны уже через 2 нед. лечения. Частота побочных эффектов, таких как головная боль, тошнота астения, была несколько выше в группе больных, получавших комбинированную терапию (p<0,05), в то время как инфекционных осложнений и инъекционных реакций - у пациентов, получавших монотерапию ЭТН (p<0,05).

Atvirame perspektyviniame tyrime O`Dell J.R. ir kt. įvertino ETN kombinuotos terapijos su dažniausiai vartojamais DMARD, tokiais kaip SULF (n=50), hidroksichlorokvinas (n=50) ir intramuskulinėmis aukso druskomis (n=19), veiksmingumą pacientams, kurių monoterapija šiais vaistais buvo neveiksminga. Visose pacientų grupėse reikšmingai sumažėjo klinikinis aktyvumas pagal ACR20, 50 ir 70 kriterijus (24 ir 48 savaites), be reikšmingų skirtumų tarp grupių. Apskritai klinikinis atsakas pagal ACR20 buvo pastebėtas 24 savaitę. 67% ir 48 savaites. - 54% pacientų. Šalutinių poveikių dažnis buvo panašus į nurodytą kituose tyrimuose – dėl šalutinio poveikio gydymas buvo nutrauktas 9 %.

Finckh A. ir kt. duomenys yra neabejotinai svarbūs. , kuris atliko išsamią pacientų, gydytų TNF-a inhibitoriais ir kitais DMARD, grupės analizę (Swiss Clinical Quality Management in Rheumatoid Arthritis Database). Iš viso į analizę buvo įtraukta 1218 pacientų (iš 2097 įtrauktų į duomenų bazę), iš kurių 842 vartojo TNF-α inhibitorius kartu su MTX (31 % ETN), 260 kartu su leflunomidu (32 % ETN) ir 116 su kitais DMARD (45 % ETN). Tuo pačiu metu tarp lyginamų pacientų grupių reikšmingų skirtumų pagal gydymo trukmę, veiksmingumą (klinikinį ir radiologinį), šalutinių poveikių dažnumą nenustatyta.

Šie duomenys rodo monoterapijos su ETN (jei negalima skirti MTX) arba kombinuotos terapijos su MTX ir kitais DMARD galimybes.

Atsižvelgiant į šiuolaikinę RA farmakoterapijos koncepciją, susijusią su ankstyvu agresyviu DMARD, įskaitant biologinius agentus, gydymu, kartu su kruopščiu veiksmingumo įvertinimu, kuriuo siekiama remisijos, ypač svarbūs ETN vartojimo ankstyvojo RA tyrimai (1 lentelė).

Visai neseniai buvo baigtas daugiacentris tarptautinis tyrimas COMET (Combination of metotreksato ir etanercepto), kuriame dalyvavo pacientai (n=542), kurių anksti (trukmė 3 mėn.–2 metai) aktyvūs (DAS28>3,2 ir AKS padidėjimas>28 mm/ valandos RA arba CRP>20 mg/l), kurie negavo MT. Be to, 92% pacientų buvo didelis ligos aktyvumas (DAS28> 5,1). Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į 2 grupes. Pirmajame buvo 274 pacientai, kurie vartojo ETN (50 mg per savaitę) ir MTX, o antrajame buvo tik MTX. Atsižvelgiant į poveikį (skausmingų ir patinusių sąnarių skaičių), MT dozė buvo padidinta iki 20 mg per savaitę. 8 savaites, pradedant nuo 7,5 mg per savaitę. Gydymo trukmė buvo 52 savaitės. Gauti rezultatai apibendrinti 2 lentelėje. Tyrimo pabaigoje remisija pasireiškė 50 % pacientų, vartojusių kombinuotą gydymą ETN ir MTX, ir tik 28 % pacientų, vartojusių monoterapiją MTX (p.<0,0001), а низкая активность - соответственно у 64 и 41% пациентов (p<0,001). Хороший/умеренный ответ по критериям EULAR отмечен у 94% получавших комбинированную терапию и у 80% пациентов, получавших монотерапию (p<0,001). При этом различия в эффективности лечения были высокодостоверны в течение всего периода наблюдения, начиная со 2 нед. Важно, что среди получавших комбинированную терапию и имевших хороший/умеренный ответ по критериям ЕULAR к 12-й неделе, у 94% пациентов эффект сохранялся до 24 нед. При этом среди пациентов, не отвечающих на комбинированную терапию к 12-й нед., у 54% развился хороший/умеренный эффект (EULAR) к 24 нед., а у 27% - клиническая ремиссия. У пациентов с высокой активностью отсутствие рентгенологического прогрессирования имело место у 80% в группе комбинированной терапии и у 59% получавших монотерапию МТ (p<0,0001). Комбинированная терапия существенно превосходила монотерапию по влиянию на параметры качества жизни (HAQ)

Nors RA dažniausiai suserga vidutinio amžiaus žmonės, 10-33% RA sergančių pacientų yra vyresni nei 65 metų amžiaus. Tačiau duomenų apie TNF-a inhibitorių veiksmingumą ir saugumą vyresnio amžiaus pacientams yra nedaug, nes šie pacientai paprastai neįtraukiami į RCT. Fleischmanas R.M. ir kt. retrospektyviai analizavo kelių RCT ir atvirų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1128 pacientai, iš jų 197 (17 proc.) vyresni nei 65 metų, rezultatus. Lyginamose grupėse reikšmingų ETG terapijos veiksmingumo ir toksiškumo skirtumų nebuvo. Taigi, po pirmųjų gydymo metų ACR20 atsakas pasireiškė 69% pacientų iki 65 metų amžiaus ir 66% pacientų, vyresnių nei 65 metų, ACR50 - 40% abiejų grupių pacientų, o ACR70 - 17%. Tačiau šalutinio poveikio dažnis buvo panašus. Taigi, Senyvų pacientų ETN gydymo veiksmingumas ir toleravimas buvo labai geras per 6 stebėjimo metus .

Kitame tos pačios autorių grupės atliktame tyrime į analizę taip pat buvo įtraukti pacientai, kurie dalyvavo TEMPO tyrime. Kaip ir ankstesnėje analizėje, veiksmingumas nesiskyrė nuo pacientų amžiaus. Po 6 mėnesių. poveikis pagal ACR20/50/70 buvo 70%, 45%/15% vyresniems nei 65 metų pacientams ir 65%/39%/1% pacientams iki 65 metų ir po 72 mėn. atitinkamai 79%/47%/11% ir 73%/53%/29%. Gydymo toleravimas ir šalutinio poveikio dažnis senyviems ir jauniems suaugusiems buvo panašus.

Atsižvelgiant į duomenis apie didelį gretutinių ligų dažnį pacientams, sergantiems RA, kurie gali turėti didelės įtakos prognozei, Weisman M. H. atlikta RPCT. ir kt. . Šis tyrimas (16 savaičių) konkrečiai ištyrė gretutinių ligų poveikį ETN gydymo saugumui. Tyrime dalyvavo 535 pacientai, sergantys bent viena gretutine liga (cukriniu diabetu, LOPL, neseniai sirgusia pneumonija ar pasikartojančiomis infekcijomis). Nustatyta, kad grupėje, vartojusioje ETN, diabetu (RR=1,34) ir LOPL (RR=1,58) sergančių pacientų sunkių šalutinių poveikių dažnis statistiškai nereikšmingai padidėjo (8,6 % vs 5,9 %). Infekcinių komplikacijų dažnis buvo panašus (43,4 vartojusiųjų placebą ir 39,8 % ETN). Taigi, gretutinių ligų buvimas neturi didelės įtakos ETN gydymo saugumui ir nėra jo vartojimo kontraindikacija.

Neseniai Klareskog L. ir kt. analizavo ilgalaikio ETN vartojimo rezultatus pacientams, dalyvaujantiems atviroje šio vaisto tyrimų fazėje JAV ir Europoje. Iš viso į analizę buvo įtraukti 2054 pacientai, sergantys ankstyva ir pažengusia RA, atsparia DMARD (9763 paciento metai), kurie vartojo ETN 3–10 metų. Nustatyta, kad ETN efektyvumas išlieka ilgą laiką: ACR20 - 70-76% pacientų, ACR50 - 48-58% ir ACR70 - 31-37%.

Gydymo taktika

Remiantis rekomendacijomis, ETN reikia skirti 25 mg doze 2 kartus per savaitę, kuri užtikrina optimalias vaisto farmakokinetines charakteristikas. Tačiau vėliau buvo įrodyta, kad ETN galima vartoti 50 mg dozę kartą per savaitę. . Jei ETN neveiksmingas vartojant standartinę dozę, dozės didinimas (50 mg 2 kartus per savaitę) nepadidina poveikio.

Kalbant apie RA terapijos optimizavimą naudojant ETN (įskaitant ir farmakoekonominių perspektyvų požiūriu), įdomus Kavanaugh A. ir kt. tyrimas. , kuriame retrospektyviai analizuojami TEMPO tyrimo duomenys, siekiant išsiaiškinti galimą poveikio išsivystymo laiką gydymo ETN metu. Pasak autorių, gydymo ETN ir MTX metu „atsakančių“ į gydymą skaičius padidėja 24 savaitėmis. palyginti su 12 savaičių: 37,5% pacientų pagal ACR20, 46,8% - pagal ACR50 ir 51,1% - pagal ACR70. Taigi, norint priimti sprendimą dėl ETN gydymo taktikos, patartina ne anksčiau kaip po 24 sav. terapija.

Klinikinėje praktikoje plečiantis TNF-a inhibitorių naudojimui, tampa vis aktualesnis gydymo taktikos klausimas pacientams, kurie nereaguoja į gydymą TNF-a inhibitoriais. Stebėjimo tyrimų ir nacionalinių genetiškai modifikuotų biologinių vaistų registrų medžiaga rodo, kad jei INF yra neveiksmingas, perėjimas prie ETN (jungiklis) leidžia pasiekti klinikinį poveikį pacientams, kuriems yra pirminis ir antrinis neveiksmingumas arba išvengti šalutinio poveikio išsivystymo pacientams, kuriems yra Gydymo nutraukimo priežastis buvo toksinių reakcijų.

Tačiau, remiantis perspektyviniu tyrimu, kurį atliko Finckh A. ir kt., anti-B ląstelių terapijos (rituksimabo) paskyrimas yra veiksmingesnis nei pakeitimas kitu TNF-a inhibitoriumi (įskaitant ETN), ypač jei taip yra dėl TNF-a inhibitorių neveiksmingumas. Šie duomenys gerai sutampa su RCT, kurie įtikinamai rodo didelį rituksimabo veiksmingumą pacientams, kurie nereaguoja į gydymą TNF-a inhibitoriais. Remdamasi išsamia turimų įrodymų visumos analize, NICE grupė šiuo metu nerekomenduoja keisti TNF-a inhibitorių ir teikia pirmenybę rituksimabui.

Šalutiniai poveikiai

Apskritai ETN yra gerai toleruojamas net ir ilgai vartojant, o gydymo nutraukimo dėl šalutinio poveikio dažnis pagal RCT ir atvirus tyrimus nesiskiria nuo lyginamųjų grupių, išskyrus injekcijų reakcijas, kurios dažniau išsivysto gydymo metu. su ETN. Paprastai jie atsiranda pirmaisiais gydymo mėnesiais, trunka 3-5 dienas, tačiau labai retai sukelia gydymo pertraukimą. Akivaizdu, kad ETN nesukelia infuzinių reakcijų, o tai yra šio vaisto privalumas, lyginant su INF, leidžiamu į veną.

Skiriant ETN nuo 10 mg iki 25 mg 2 kartus per savaitę, šalutinio poveikio dažnis nepadidėjo. iki 50 mg 1 kartą per savaitę. ir gydymo trukmė (iki 9 metų), kuri yra panaši į pacientų, vartojančių vaistą 1 metus.

Tačiau ETN ir kitų TNF-a inhibitorių naudojimo realioje klinikinėje praktikoje rezultatų analizė atkreipė dėmesį į retų šalutinių poveikių, iš kurių pagrindinis yra padidėjusi infekcinių komplikacijų, įskaitant tuberkuliozę ir oportunistines infekcijas, problemą. , piktybiniai navikai (limfoma), autoimuniniai sindromai, demielinizuojančios nervų sistemos ligos, stazinis širdies nepakankamumas ir kai kurios kitos. Jie laikomi visų TNF-a inhibitorių klasei būdingu šalutiniu poveikiu. Nepaisant to, teigiamas TNF-a inhibitorių poveikis gerokai nusveria gydymo trūkumus, susijusius su toksiškumu. Be to, sunkus RA, kuris yra TNF-a inhibitorių skyrimo indikacija, yra susijęs su nepalankia gyvenimo prognoze, įskaitant padidėjusią infekcinių ir širdies ir kraujagyslių komplikacijų riziką. Tradiciniai DMARD taip pat gali sukelti nepageidaujamų reakcijų dažniau ir dažniau nei TNF-a inhibitoriai.

Infekcinės komplikacijos

Stebėjimo ir poregistracinių tyrimų duomenų analizė rodo, kad gydant TNF-a inhibitoriais padidėja bakterinių infekcijų rizika (3 lentelė), ypač pirmuosius 6 mėnesius. gydymas šiais vaistais. Tuo pačiu metu, remiantis daugelio tyrimų duomenimis, gydymo INF metu rizika susirgti infekcinėmis komplikacijomis yra didesnė nei ETN.

Gydymo TNF-a inhibitoriais saugumo požiūriu tuberkuliozės, kuri pirmiausiai siejama su latentinės tuberkuliozės infekcijos reaktyvacija, išsivystymas turi ypatingą klinikinę reikšmę. Nustatyta, kad rizika susirgti tuberkuliozės infekcija gydymo ETG metu yra žymiai mažesnė nei INF ir ADA.

Pavyzdžiui, Didžiosios Britanijos biologijos registro, kurį sudaro 9882 pacientai, gydyti TNF-a inhibitoriais (5265 pacientai - ETN, 3569 pacientai - INF ir 2511 pacientai - ADA) ir 2883 pacientai, gydyti standartiniais DMARD, duomenimis, tuberkuliozės infekcija buvo diagnozuota 29 pacientų (visi vartojo TNF-a inhibitorius). Palyginti su ETN (RR=1,0), rizika susirgti tuberkulioze buvo 2,84 INF ir 3,53 ADA. Išplitusi tuberkuliozė išsivystė 1 pacientui, gydytiems INF, ir 4 pacientams, gydytiems ADA.

Panašūs rezultatai buvo gauti atliekant daugiacentrį perspektyvinį 3 metų tyrimą ( SANTYKIS ). Be to, gydant ETN, infekcijos dažnis buvo tik 6,6/100 000 paciento metų, o vartojant INF ir ADA – 71,5/100 000 paciento metų. Preliminari analizė parodė, kad rizikos veiksniai susirgti tuberkulioze yra amžius (RR=1,04), gyvenimas endeminėse vietovėse (RR=7,2) ir INF bei ADA vartojimas, palyginti su ETN (RR=10,05; p=0,006 ir OR=8,63; p=). atitinkamai 0,02).

Manoma, kad tuberkuliozės išsivystymas netrukus po TNF-a inhibitorių vartojimo yra susijęs su latentinės infekcijos reaktyvavimu, o vėliau – su pirmine mikobakterijų infekcija. Gydant INF, tuberkuliozė išsivysto anksčiau (vidutiniškai po 12-32 savaičių) nei ETN (vidutiniškai po 18-79 savaičių). Kitas tyrimas parodė, kad pacientams, gydytiems INF, 43% tuberkuliozės infekcijos atvejų išsivystė per pirmąsias 90 gydymo dienų, o tik 10% pacientų gavo ETN.

TNF-a inhibitorių poveikio hepatito B ir C virusų infekcijos eigai tyrimų atlikta nedaug. Manoma, kad TNF-α inhibitoriai gali, viena vertus, sulėtinti hepatito B viruso klirensą, bet, kita vertus, slopinti hepatito C viruso sukeltą kepenų uždegimą. Yra įrodymų, kad ETN (kartu su interferonu-a ir ribavirinu) teigiamai veikia hepatito C viruso infekcijos eigą. Tačiau hepatito C viruso nešiotojams gydymo ETN (ir kitais TNF-a inhibitoriais) metu būtina atidžiau stebėti kepenų fermentų kiekį.

Demielinizuojančios ligos

Ryšys tarp gydymo TNF-a inhibitoriais ir demielinizuojančių nervų sistemos ligų išsivystymo yra labai tikėtinas, nors ir nėra griežtai įrodytas. Tarp 77 152 pacientų, gydytų ETN, nustatyta 17 demielinizuojančių ligų atvejų, tai yra 31 atvejis 100 tūkst. ligonių metų, o bendroje populiacijoje šios patologijos dažnis – 4-6 atvejai 100 tūkst. ligonių metų. . Todėl pacientams, kurie anksčiau sirgo demielinizuojančiomis ligomis, TNF-a inhibitorių vartoti nerekomenduojama.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Atsižvelgiant į esminį TNF-a vaidmenį širdies nepakankamumo vystymuisi, buvo atlikti 2 RCT (RENAISSANCE ir RECOVER tyrimai), siekiant įvertinti ETN veiksmingumą sergant šia patologija. Abiejuose tyrimuose pastebėta nedidelė tendencija didinti ETN vartojančių pacientų mirtingumą. Tačiau apibendrinant šių tyrimų rezultatus (RENEWAL tyrimas), nebuvo jokio ryšio tarp ETN gydymo, mirtingumo rizikos ir dekompensacijos išsivystymo. Taigi, nors TNF inhibitorių (išskyrus dideles dozes INF) vaidmuo širdies nepakankamumo išsivystymui neįrodytas, pacientams, sergantiems širdies nepakankamumu arba sumažėjusia kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija, ETN rekomenduojama skirti atsargiai ir vengti skirti didelių TNF-α inhibitorių dozių.

Kitas šios problemos aspektas yra susijęs su didele ankstyvų aterosklerozinių kraujagyslių pažeidimų ir susijusių komplikacijų (miokardo infarkto ir insulto) rizika sergant RA. Šiuo atžvilgiu atkreipiamas dėmesys į duomenis, kad gydant TNF-a inhibitoriais (įskaitant ETN) sumažėja širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizika, visų pirma pacientams, kurie „reaguoja“ į gydymą šiais vaistais.

Hepatotoksiškumas

Kepenų toksinių reakcijų rizika gydymo TNF-a inhibitoriais metu yra minimali, dauguma atvejų aprašyti vartojant INF. Remiantis CORDONA duomenų bazės analize, nebuvo jokio ryšio tarp ETN gydymo ir kepenų fermentų padidėjimo, o vartojant INF ir ADA, šios komplikacijos rizika padidėjo 2,5 karto.

Citopenija

Citopenijos išsivystymas yra labai retas, tačiau yra leukocitų skaičiaus stebėjimo pagrindas, ypač taikant kombinuotą gydymą ETN ir mielotoksiniais vaistais.

Autoimuninės reakcijos

Gydant TNF-a inhibitoriais, atsiranda autoimuninių serologinių reakcijų (ANF, anti-DNR, antikūnų prieš kardiolipiną, nukleosomas ir histoną), o labai retai - į vilkligę panašūs sindromai. Apskritai gydymo INF metu autoimuninės reakcijos pasireiškia žymiai dažniau nei ETN.

Piktybiniai navikai

Duomenys apie piktybinių navikų (pirmiausia limfomų) atsiradimo riziką gydymo TNF-a inhibitoriais metu yra prieštaringi. Taip yra dėl kelių aplinkybių. Pirma, RA sergantiems pacientams, kuriems paskirti TNF-a inhibitoriai, padidėja limfomų išsivystymo rizika. Antra, kai kurie vaistai, vartojami kartu su TNF-a inhibitoriais RA gydymui, gali padidinti limfomos riziką.

Stebėjimo tyrimų duomenų analizė rodo, kad gydymas TNF-a inhibitoriais yra susijęs su nedideliu melanomos ir kitų odos piktybinių navikų rizikos padidėjimu (atitinkamai RR = 2,2 ir 1,5). Taigi ETN skyrimo pacientams, kuriems gresia piktybinių navikų atsiradimas, klausimas turėtų būti sprendžiamas individualiai. Kombinuotas gydymas ETN ir ciklofosfamidu nerekomenduojamas, nes gali padidėti naviko išsivystymo rizika.

Literatūra
1. Nasonovas E.L. Reumatoidinis artritas kaip bendra medicininė problema. Terapeutas. Archyvas 2004; 5:5-7
2. Sigidin Ya.A., Lukina G.V. Reumatoidinis artritas. Maskva, ANKO, 2001, 328 psl
3. Nasonovas E.L. V.N. Reumatoidinio artrito gydymas. Klinikinės rekomendacijos. Leidykla „Almaz“, Maskva, 2006, 118 psl
4. Brown AK, Quin MA, Karim Z ir kt. Reikšmingo sinovito buvimas reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, sergantiems ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais sukelta remisija: vaizdo tyrimo duomenys gali paaiškinti struktūrinį progresavimą. Artritas Rheum 2006; 54:3761-3673
5. Ferinšteinas GS. Besivystanti reumatoidinio artrito samprata. Gamta 2003; 423:356-360
6. Beayert R; Fiers W. Naviko nekrozės faktorius ir limfotoksinas. In: Mire-Sluis AR, Thorpe R., redaktoriai. Citokinai. 1-asis leidimas Londonas: Academic Pr; 1998. p. 235-60.
7. Feldman M., Brennan F., Maini R.N. Citokinų vaidmuo sergant reumatoidiniu artritu. Annu. Rev. Immunol. 1996 m.; 14:397-440.
8. Nasonovas EL. Reumatoidinio artrito farmakoterapija genetiškai modifikuotų biologinių vaistų eroje. Terapinis archyvas, 2007, 5, 5-8
9. Nasonovas E.L. Reumatoidinio artrito farmakoterapija – žvilgsnis į XXI amžių. Pleištas. Medicina 2005; 6:8-12
10. Nasonovas EL. Reumatoidinio artrito gydymas: dabartinė problemos būklė. RMJ 2006; 14 (8); 573-577
11. Kuek A, Hazleman BL, Ostor AJK. Imuninės kilmės uždegiminės ligos (IMID) ir biologinė terapija: medicinos revoliucija. Postgrad Med J 2007; 83:251-269
12. Nasonovas E.L. Naviko nekrozės faktorius-a yra naujas reumatoidinio artrito priešuždegiminio gydymo tikslas. Pleištas. Pharmacol. Terapija 2001;1:64-70
13. Nasonovas E.L. Uždegiminių reumatinių ligų farmakoterapijos perspektyvos: monokloniniai antikūnai prieš naviko nekrozės faktorių. RMJ, 2001, 9, 7-9.
14. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH ir kt. Naviko nekrozės faktoriaus antagonisto veikimo mechanizmai: išsami apžvalga. Pharmacol Therapeut 2008; 117:244-279
15. Mohler KM, Torrance DS, Smith CA ir kt. Tirpiojo naviko nekrozės faktoriaus (TNF) receptoriai yra veiksmingi terapiniai agentai sergant mirtina endotoksemija ir vienu metu veikia kaip TNF nešiotojai ir TNF antagonistai. J Immunol. 1993; 151:1548-61.
16. Dhillon S, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. etanerceptas. Jo naudojimo reumatoidiniam artritui gydyti apžvalga. Narkotikai 2007; 67:1211–1241.
17. Korth-Bradley JM, Rubin AS, Hanna RK ir kt. Etanercepto farmakokinetika sveikų savanorių organizme. Ann Pharmacother. 2000;34:161-4.
18. Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW ir kt. Etanercepto terapija reumatoidiniam artritui. Atsitiktinių imčių, kontroliuojamas tyrimas. Ann Intern Med 1999;130:478-486
19. Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD ir kt. Etanercepto, rekombinantinio naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus: fc sulieto baltymo, tyrimas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu ir vartojantiems metotreksatą. N Engl J Med. 1999; 340: 253-9.
20. Kremer JM, Weinblatt ME, Bankhurst AD ir kt. Pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, etanerceptas buvo pridėtas prie gydymo metotreksatu, tęsiamas stebėjimas. Artritas Rheum 2003; 48: 1493-1499
21. Moreland LW, Cohen SB, Baumgartner SW ir kt. Ilgalaikis etanercepto saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. J Rheumatol 2001; 28: 1238-1244
22. Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP ir kt. Etanercepto ir metotreksato derinio terapinis poveikis, palyginti su kiekvienu gydymu atskirai pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu: dvigubai aklas atsitiktinių imčių kontroliuojamas tyrimas. Lancetas. 2004; 363: 675-81.
23. van der Heijde D, Klareskog L, Rodrigiez-Valvelde V ir kt. Etanercepto ir metoptreksato, atskirai ir kartu, palyginimas gydant reumatoidinį artritą. Dvejų metų klinikiniai ir radiografiniai rezultatai iš TEMPO tyrimo, dvigubai aklo, atsitiktinių imčių tyrimo. Artritas Rheum 2006; 54: 1063-1074
24. van der Heijde D, Klareskog L, Landewe R ir kt. Ligos remisija ir ilgalaikis radiografinio progresavimo stabdymas vartojant etanercepto ir metotreksato derinį pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. Artritas Rheum 2007; 56:3928-3939
25. Landewe R, van der Heijde D, Klareskog L ir kt. Atjunkite uždegimą ir sąnarių sunaikinimą po gydymo etanerceptu ir metotreksatu, atlikdami rentgeno ir paciento būklę. Artritas Rheum 2006; 54:3119-3125
26. van der Heijde D, Burmester G, Melo-Gomes J ir kt. Etanercepto ir metotreksato arba metotreksato kartu su etanercepto saugumas ir veiksmingumas vidutinio aktyvumo reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, anksčiau gydytiems monoterapija. Ann Rheum Dis 2008; 67: 182-188
27. Kameda H, Ueki Y, Saito K ir kt. Etanercepto (ETN) ir metotreksato (MT) kombinuoto gydymo ir ETN monoterapijos poveikio ir saugumo palyginimas MTX atspariems japonams, sergantiems reumatoidiniu artritu; 24 savaičių rezultatai frpm JESMR tyrimas. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II priedas): 184
28. Klareskog L, Gaubitz M, Rodriguez-Valverde V ir kt. Ilgalaikis atviras etanercepto (Enbrel) saugumo ir veiksmingumo tyrimas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, negydomiems kitais ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais. Ann Rheum Dis 2006; 65:1578-1584
29. van Riel PLC, Taggat AJ, Sany J ir kt. Etanercepto ir metotreksato derinio veiksmingumas ir saugumas, palyginti su vien etanerceptu pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, kurių atsakas į metotreksatą yra nepakankamas: ADORE tyrimas. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1478-1483
30. van Riel PLC, Freundlich B, MacPeek D ir kt. Pacientų praneštas rezultatas etanercepto monoterapijos tyrime, palyginti su kombinuotu etanercepto ir metotreksato gydymu reumatoidiniam artritui gydyti: ADORE tyrimas. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1104-1110
31. Combe B, Codreanu C, Fiocco U ir kt. Etanerceptas ir sulfasalazinas, atskirai ir kartu, pacientams, sergantiems aktyviu reumatoidiniu artritu, nepaisant sulfasalazino vartojimo: dvigubai aklas palyginimas. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1357-1362.
32. O'Dell JR, Petersen K, Leff R ir kt. Etanerceptas kartu su sulfasalazinu, hidroksichlorokvinu arba auksu gydant reumatoidinį artritą. J Rheumatol 2006; 33: 213-218.
33. Finckh A, Dehler S, Gabay C ir kt. Leflunomido veiksmingumas kartu su TNF inhibitoriais sergant reumatoidiniu artritu. Populiacijos tyrimas. Ann Rheum Dis 2008; Sausio 29 d. internete.
34. Ikeda K, Cox S, Emery P. Biologinė terapija sergant ankstyvuoju artritu – per didelis gydymas ar tinkamas būdas? Artrito res terapija 2007; 9:211
35. Machold KP, Nell VPK, Stamm TA, Smolen JS. Tradicinė DMARD terapija: ar to pakanka: Artritas Res Ther 2006; 8:21 vienišas
36. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM ir kt. Etanercepto ir metotreksato palyginimas pacientams, sergantiems ankstyvu reumatoidiniu artritu. N Engl J Med. 2000;343:1586-93.
37. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW ir kt. Etanerceptas ir metotreksatas pacientams, sergantiems ankstyvu reumatoidiniu artritu: dvejų metų radiografinis ir klinikinis rezultatas. Artritas Rheum 2002; 46; 1443–1450 m
38. Genovese MC, Bathon JM, Fleishmann RM ir kt. Ilgalaikis saugumas, veiksmingumas ir radiografiniai rezultatai gydant etanerceptą pacientams, sergantiems ankstyvu reumatoidiniu artritu. J Rheumatol 2005; 32: 1223-1242
39. Weinblatt ME, Genovese MC, Moreland LW ir kt. Daugiau nei 9 metų gydymo etanerceptu (Enbrel) veiksmingumas ir saugumas Šiaurės Amerikos pacientams, sergantiems ankstyvu ir ilgalaikiu reumatoidiniu artritu. Amer Coll Rheum. Metinis mokslo susitikimas 2006 m. lapkričio 11–15 d.; Vašingtonas DC (susilaikęs)
40. Baumgartner SW, Fleischmann RM, Moreland LW ir kt. Etanerceptas (Enbrel) reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kurių negalia neseniai pagerėjo, palyginti su nustatyta liga. J Rheumatol 2004; 31: 1532-1557
41. Emery P, Breedveld FC, Hall S ir kt. Metotreksato monoterapijos su metotreksato ir etanercepto deriniu palyginimas sergant aktyviu ankstyvu, vidutinio sunkumo ar sunkiu reumatoidiniu artritu (COMET): atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, lygiagretus gydymo tyrimas. Lancetas 2008; Liepos 16 d., internete.
42. Moots R, Kekow J, Sato R ir kt. Ankstyvo gydymo etanercepto ir metotreksato deriniu įvertinimas, atsižvelgiant į pacientų, sergančių aktyviu reumatoidiniu artritu, funkcinę būklę: COMET tyrimas. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II priedas): 188
43. Breedveld F, Emery P, Ferraccioli G ir kt. Klinikinis atsakas ir remisija 12, 24 ir 52 savaites vartojant etanercepto ir metotreksato derinį gydant aktyvų reumatoidinį artritą COMET tyrime. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II priedas): 320
44. Anis A, Zhang W, Emery P ir kt. Su darbu susiję ankstyvojo aktyvaus reumatoidinio artrito rezultatai: COMET tyrimo rezultatai. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II priedas):79
45. Fleishman RM, Baumgartner SW, Tindall EA ir kt. Reakcija į etanerceptą (Enbrel) vyresnio amžiaus pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu: retrospektyvi klinikinių tyrimų rezultatų analizė. J Rheumatol 2003; 30: 691-696.
46. ​​Bathon JM, Fleischmann RM, van der Heijde DM ir kt. Gydymo etanerceptu saugumas ir veiksmingumas vyresnio amžiaus žmonėms, sergantiems reumatoidiniu artritu. J Rheumatol 2006; 33: 234-243.
47. Weisman MH, Paulus HE, Burch FX ir kt. Placebu kontroliuojamas, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas, kurio metu vertinamas etanercepto saugumas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu ir gretutinėmis ligomis. Reumatologija 2007; 46: 1122-1125.
48. Baumgatner SW, Fleishman RM, Moreland LW ir kt. Etanerceptas (Enbrel pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu su ankstyva liga, palyginti su nustatyta liga: neįgalumo pagerėjimas. J Rheumat 2004; 31: 1532-1537
49. Keystone E, Freundlich B, Schiff M ir kt. Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo reumatoidiniu artritu, gydant etanerceptu, ligos aktyvumo būklė yra geresnė nei pacientams, sergantiems sunkiu reumatoidiniu artritu. Ann Rheum Dis 2008; 67(II priedas):186.
50. Klareskog L, Moreland LW, Cohen SB ir kt. Daugiau nei 10 metų nepertraukiamo etanercepto terapijos saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu Šiaurės Amerikoje ir Europoje. Ann Rheum Dis 2008; 67 (II priedas): 175
51. Chen Y-F, Jobanputra P, Barton P ir kt. Sisteminga adalimumabo, etanercepto ir infliksimabo veiksmingumo gydant reumatoidinį artritą suaugusiems ir jų ekonomiškumo apžvalga. Sveikatos technologijų įvertinimas 2006 m.; 10 (42)
52. Cartlehner G, Hansen RA, Jonas BL ir kt. Lyginamasis biologinių vaistų veiksmingumas ir saugumas gydant reumatoidinį artritą: sisteminė apžvalga ir metaanalizė. J Rheumatol 2006; 33: 2398-2408
53. Alonso-Ruiz A, Pijoan JI, Ansuategui E ir kt. Naviko nekrozės faktoriaus alfa vaistai reumatoidiniam artritui: sisteminga veiksmingumo ir saugumo apžvalga ir metaanalizė. BMC raumenų ir kaulų sistemos sutrikimai 2008 m.; 9:52
54. Donahue KE ir kt. Sisteminė apžvalga: ligą modifikuojančių vaistų nuo reumatoidinio artrito lyginamasis veiksmingumas ir žala. Ann Intern Med 2008; 148: 124-131
55. Nixon R, Bansback N, Brennan A. Naviko nekrozės faktoriaus alfa ir interleukino 1 slopinimo veiksmingumas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu: metaanalizė ir pakoreguoti išvadiniai palyginimai. Reumatologija 2007, internete
56. Zink A, Strangfeld A, Schneider M ir kt. Naviko nekrozės faktoriaus inhibitorių veiksmingumas sergant reumatoidiniu artritu stebėjimo kohortos tyrime. Artritas Rheum 2006; 54:3399-3407
57. Hyrich KM, Symmons DPM, Watson KD ir kt. Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų atsako į infliksimabą arba etanerceptą monoterapijos palyginimas su atsaku į gydymą kartu su metotreksatu ar kitu ligą modifikuojančiu antireumatiniu vaistu. BSBR rezultatai. Artritas Rheum 2006; 54: 1786-1794
58. Krisatensen LE, Saxne T, Geborek P. The LUNDEX – naujas vaistų veiksmingumo indeksas klinikinėje praktikoje. Penkerius metus trukusio stebėjimo tyrimo dėl gydymo infliksimabu ir etanerceptu tarp reumatoidiniu artritu sergančių pacientų Pietų Švedijoje rezultatai. Artritas Rheum 2006; 54: 600-606
59. Keystone EC, Schiff MH, Kremer JM ir kt. Kartą per savaitę 50 mg etanercepto skyrimas pacientams, sergantiems aktyviu reumatoidiniu artritu: Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo rezultatai. Rheum artritas. 2005;50:353-63.
60. Weinblatt ME, Schiff MH, Ruderman EM ir kt. 50 mg etanercepto du kartus per savaitę veiksmingumas ir saugumas reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kurių atsakas į 50 mg etanerceptą kartą per savaitę buvo neoptimalus. Artritas Rheum 2008; 58: 1921-1930.
61. Ariza-Ariza R, Navarro-Sarabia F, Hernandez-Cruz B ir kt. Anti-TNF-a vaistų dozės padidinimas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. Sisteminga apžvalga. Reumatologija 2006
62. Kavanaugh A, Klareskog L, van der Heijde D ir kt. Reumatoidiniu artritu sergančių pacientų, gydomų etanerceptu su metotreksatu arba be jo, klinikinio atsako pagerėjimas nuo 12 iki 24 savaičių. Ann Rheum Dis 2008 m. birželio 5 d. internete
63. Lutt JR, Deodhar A. Reumatoidinis artritas. Pacientų, kurių atsakas į TNFa antagonistą yra nepakankamas, gydymo strategijos. Narkotikai 2008; 68:591-606
64. Iannone F, Trotta F, Montecucco C ir kt. Etanerceptas išlaiko klinikinę infliksimabo naudą reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kurie nutraukė infliksimabo vartojimą dėl šalutinio poveikio. Ann Rheum Dis 2007; 66:249-252
65. Cohen G, Courvoiser N, Cohen JD ir kt. Perėjimo nuo infliksimabo prie etanercepto ir atvirkščiai veiksmingumas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 795-800
66. Di Poi E, Perrin A, Morassi MP ir kt. Perėjimas prie etanercepto reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kuriems nereaguoja į infliksimabą. Clin Exp Rheumatol 2007; 25:85-87
67. Haraoui B, Keystone EC, Thorne JC ir kt. Klinikiniai rezultatai pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, pakeitus infliksimabą į etanerceptą. J Rheumatol 2004; 31: 2356-2359
68. Cantini F, Niccoli L, Porciello G ir kt. Ingliksimabo ar adalimumabo pakeitimas prie etanercepto 500 mg/kartą per savaitę atspariems ar netoleruojantiems pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. Artritas Rheum 2005; 52 (9 priedas): S384 (abst)
69. Buch MH, Bingham SJ, Bejarano V ir kt. Pacientų, sergančių reumatoidiniu artritu, gydymas: infliksimabo nesėkmės, pereinant prie etanercepto, rezultatas. Artritas Rheum 2007; 57: 448-453
70. Koike T, Harigai M, Inokuma S ir kt. Perėjimo nuo infliksimabo prie etanercepto saugumas ir veiksmingumas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu: didelio Japonijos stebėjimo po pateikimo į rinką rezultatai. Ann Rheum Dis 2008; 67: (II priedas):181
71. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L ir kt. B ląstelių išeikvojimas gali būti veiksmingesnis nei perėjimas prie alternatyvaus priešnavikinio nekrozės faktoriaus preparato reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kurių atsakas į priešnavikinio nekrozės faktoriaus preparatus yra nepakankamas. Artritas Rheum 2007; 56: 1417-1423
72. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L ir kt. Kuriam reumatoidiniu artritu sergančių pacientų pogrupiui labiausiai naudinga pakeitus tp rituksimabą, palyginti su alternatyviais anti-TNF vaistais po to, kai ankstesnis anti-TNF buvo nesėkmingas? Ann Rheum Dis 2008; 67 (II priedas):
73. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW ir kt. Rituksimabas gydant reumatinį artritą, atsparus priešnavikinio nekrozės faktoriaus terapijai. Daugiacentrio, atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo, III fazės tyrimo, kuriame vertinamas pirminis veiksmingumas ir saugumas po dvidešimt keturių savaičių, rezultatai. Artritas Rheum 2006; 54:2793-2806
74. Reumatoidinis artritas – adalimumabas, etanerceptas ir infliksimabas (vartojimas nuosekliai). http;//www.nice.org.uk/guidance/index
75. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR ir kt. Atnaujintas konsensuso pareiškimas dėl biologinių veiksnių, skirtų reumatinėms ligoms gydyti, 2007 m. Ann Rheum Dis 2007; 66 (III priedas):iii2-iii22
76. Akmuo JH. Auglio nekrozės faktoriaus alfa inhibitoriai: neigiamo poveikio apžvalga. UpToDate 2008, gegužės 31 d., 16.2 versija
77. Askling J, Dixon W. Reumatoidinio artrito priešnavikinio nekrozės faktoriaus terapijos saugumas. Curr Opin Rheumatol 2008; 20: 138-144
78. Solomon DH, Lunt M, Schneeweiss S. Infekcijos rizika, susijusi su naviko nekrozės faktoriaus antagonistu. Epidemiologinių įrodymų supratimas. Artritas Rheum 2008; 58:919-928
79. Kozlov RS, Yakushin SB, Nasonov EL. Infekcinės komplikacijos gydant naviko nekrozės faktoriaus blokatoriais: iš anksto įspėjama. Klinikinė mikrobiologija ir antimikrobinė chemoterapija, 2006, 8:314-324
80. Kim HA, Yoo CD, Baek HJ ir kt. Mycobacterium tuberculosis infekcija kortikosteroidais gydomų reumatinių ligų pacientų populiacijoje. Clin Exp Rheumatol 1998; 16:9-13.
81. Doran MF, Crowson CS, Pond GR ir kt. Infekcijos dažnis pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, palyginti su kontrolinėmis grupėmis: populiacijos tyrimas. Artritas Rheum 2002; 46:2287–2293.
82. Kroesen, S, Widmer, AF, Tyndall, A, Hasler, P. Sunkios bakterinės infekcijos pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, gydomiems anti-TNF-alfa. Reumatologija (Oksfordas), 2003 m.; 42:617.
83. Crum, NF, Lederman, ER, Wallace, MR. Infekcijos, susijusios su naviko nekrozės faktoriaus alfa antagonistais. Medicina (Baltimore) 2005; 84:291.
84. Gomez-Reino, JJ, Carmona, L, Valverde, VR ir kt. Reumatoidinio artrito gydymas naviko nekrozės faktoriaus inhibitoriais gali lemti reikšmingą tuberkuliozės rizikos padidėjimą: daugiacentris aktyvios priežiūros ataskaita. Artritas Rheum 2003; 48:2122.
85. Listing, J, Strangfeld, A, Kary, S ir kt. Infekcijos pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, gydomų biologiniais veiksniais. Artritas Rheum 2005; 52:3403.
86. Curtis, JR, Patkar, N, Xie, A ir kt. Rimtų bakterinių infekcijų rizika reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, veikiamiems naviko nekrozės faktoriaus alfa antagonistų. Artritas Rheum 2007; 56:1125.
87. Curtis, JR, Xi, J, Patkar, N ir kt. Specifinė ir nuo laiko priklausoma bakterinės infekcijos rizika pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, kurie buvo veikiami naviko nekrozės faktoriaus alfa antagonistų. Artritas Rheum 2007; 56:4226.
88. Dixon WG, Watson K, Lunt M ir kt. Rimtų infekcijų, įskaitant specifinę vietą ir bakterinę tarpląstelinę infekciją, dažnis reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kuriems taikomas gydymas nuo naviko nekrozės faktoriaus: Britanijos reumatologijos biologijos draugijos registro rezultatai. Artritas Rheum 2006; 54:2368.
89. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Reumatoidinio artrito gydymas ir hospitalizavimo dėl pneumonijos rizika: sąsajos su prednizonu, ligą modifikuojančiais antireumatiniais vaistais ir priešnavikinio nekrozės faktoriaus terapija. Artritas Rheum 2006; 54:628-634
90. Askling J, Fored CM, Brandt L ir kt. Švedijos RA pacientų, gydomų TNF antagonistais, nuo laiko priklausomas hospitalizacijos dėl infekcijos rizikos padidėjimas. Ann Rheum Dis 2007; 66:1339–1344.
91. Dixon WG, Symmons DP, Lunt M ir kt. Sunki infekcija po priešnavikinio nekrozės faktoriaus alfa terapijos pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu: stebėjimo tyrimų duomenų interpretavimo pamokos. Artritas Rheum 2007; 56:2896–2904.
92. Keane, J, Gershon, S, Wise, RP ir kt. Tuberkuliozė, susijusi su infliksimabu, naviko nekrozės faktoriaus alfa neutralizuojančiu agentu. N Engl J Med 2001; 345:1098.
93. Brassard, P, Kezouh, A, Suissa, S. Antireumatic Drugs and the Risk of Tuberculosis. Clin Infect Dis 2006; 43:717.
94. Wallis, RS, Broder, MS, Wong, JY ir kt. Granulominės infekcinės ligos, susijusios su naviko nekrozės faktoriaus antagonistais. Clin Infect Dis 2004; 38:1261.
95. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infekcija pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu ir infliksimabo terapijos poveikis. Artritas Rheum 2004;50:372-9.
96. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD ir kt. Specifinė vaistams būdinga tuberkuliozės rizika pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu, gydomiems anti-TNF terapija: rezultatai iš BSP biologinių medžiagų registro (BSRBR). Ann Rheum Dis 2008; 67: (II priedas): 178
97. Askling J, Fored CM, Brandt L ir kt. Reumatoidinio artrito tuberkuliozės, susijusios su naviko nekrozės faktoriaus antagonistais, rizikos ir atvejo charakteristikos Švedijoje. Artritas Rheum 2005;52(7):1986-92.
98. Tubach F, Salmon D, Ravaud P ir kt. Tuberkuliozės rizika vartojant anti-TNF yra didesnė vartojant monokloninius antikūnus nei su tirpiais receptoriais. Prancūzijos 3 metų perspektyvinio santykio stebėjimo rezultatai. Ann Rheum Dis 2008; 67: (II priedas): 52
99. Guidotti LG, Ishikawa T, Hobbs MV ir kt. Intracelulinis hepatito B viruso inaktyvavimas citotoksiniais T limfocitais. Imunitetas 1996; 4:25.
100. Guidotti LG, Ando K, Hobbs MV ir kt. Citotoksiniai T limfocitai slopina hepatito B viruso geno ekspresiją necitolitiniu mechanizmu transgeninėse pelėse. Proc Natl Acad Sci U S A 1994; 91:3764.
101. Nelsonas, DR, Lim, HL, Marousis, CG ir kt. Naviko nekrozės faktoriaus-alfa sistemos aktyvinimas sergant lėtine hepatito C viruso infekcija. Dig Dis Sci 1997; 42:2487.
102. Ferri C, Ferraccioli G, Ferrari D ir kt. Priešnavikinio nekrozės faktoriaus a gydymo saugumas pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu ir lėtine hepatito C viruso infekcija. J Rheumatol 2008, rugpjūčio 1 d. internete.
103. Marotte H, Fontanges E, Bailly F ir kt. Tris mėnesius trunkantis etanercepto gydymas yra saugus pacientams, kuriems yra su hepatito C virusu susijusių reumatologinių pasireiškimų. Reumatologija 2007; 46:97-99
104. Mohan, N, Edwards, ET, Cupps, TR ir kt. Demielinizacija, atsirandanti priešnavikinio nekrozės faktoriaus alfa terapijos metu, gydant uždegiminius artritus. Rheum artritas 2001; 44:2862.
105. Nasonovas E.L., Samsonovas M.Yu. Nauji širdies nepakankamumo patogenezės aspektai: naviko nekrozės faktoriaus vaidmuo Širdies nepakankamumas, 2000; 1(4): 139-143
106. Mann, D, McMurray, J, Packer, M ir kt. Tikslinė anticitokinų terapija pacientams, sergantiems lėtiniu širdies nepakankamumu: atsitiktinių imčių etanercepto pasaulinio vertinimo (RENEWAL) rezultatai. Tiražas 2004; 109:1594.
107. Anker, SD, Coats, AJ. Kaip atsigauti po RENESANSO? RECOVER, RENESANSO, RENEWAL ir ATTACH rezultatų reikšmė. Int J Cardiol 2002; 86:123.
108. Gabrielius, SE. Naviko nekrozės faktoriaus slopinimas: reumatoidinio artrito širdies nepakankamumo problemos sprendimo dalis ar dalis?. Artritas Rheum 2008; 58:637.
109. Nasonovas E.L. Aterotrombozės problema reumatologijoje. Rusijos medicinos mokslų akademijos biuletenis, 2003; 7, 6-10
110. Nasonovas E.L. Reumatoidinis artritas – aterotrombozės modelis BC 2005 m.; 13: 509-512
111. Jacobsson LTH, Turesson C, Culfe A ir kt. Gydymas naviko nekrozės faktoriaus blokatoriais yra susijęs su mažesniu pirmųjų širdies ir kraujagyslių reiškinių dažnumu pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. J Rheumatol 2005; 32: 1213-1228
112. Jacobsson LTN, Turesson C, Nilsson J-A ir kt. Gydymas TNF blokatoriais ir reumatoidiniu artritu sergančių pacientų mirtingumo rizika. Ann Rheum Dis 2007; 66: 670-675
113. Dixon WG, Watson KD, Lunt M ir kt. Miokardo infarkto dažnio mažinimas reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kurie reaguoja į gydymą priešnavikinio nekrozės faktoriaus a. Britų reumatologijos biologijos draugijos registro rezultatai. Artritas Rheum 2007; 56:2905-2912
114. Furst DE, Sokolove J, Greenberg J ir kt. Padidėjusio kepenų fermento (LFTS) rizika vartojant THF inhibitorius sergant reumatoidiniu artritu: 6861 paciento analizė, apsilankius 22552 kartus. Ann Rheum Dis 2008; 67:52
115. Haraoui B, Keystone E. Skeleto ir raumenų apraiškos ir autoimuninės ligos, susijusios su naujais biologiniais veiksniais. Curr Opin Rheumatol 2006; 18:96-100
116. Mongey A-B, Hess EV. Narkotikų įžvalga: autoimuninis vaistų poveikis – kas naujo? Nat Clin Pract Rheumatol 2008; 4: 136-144“.
117. Georgescu, L, Quinn, GC, Schwartzman, S, Paget, SA. Limfoma pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu: ryšys su ligos būkle arba gydymu metotreksatu. Semin Artritas Rheum 1997; 26:794.
118. Gridley, G, McLaughlin, JK, Ekbom, A ir kt. Sergamumas vėžiu tarp reumatoidiniu artritu sergančių pacientų. J Natl Cancer Inst 1993; 85:307.
119. Ebeo, CT, Girish, MR, Byrd, RP ir kt. Metotreksato sukelta plaučių limfoma. Krūtinė 2003; 123:2150.
120. Wolfe, W, Michaud, K. Biologinis reumatoidinio artrito gydymas ir piktybinių navikų rizika: didelio JAV stebėjimo tyrimo analizė. Artritas Rheum 2007; 56:2886.
121. Stone, JH, Holbrook, JT, Marriott, MA ir kt. Kiti piktybiniai navikai tarp pacientų Wegenerio granulomatozės etanercepto tyrime. Artritas Rheum 2006; 54:1608.

E.L. Nasonovas
Rusijos medicinos mokslų akademijos Reumatologijos institutas

Autoimuninės ligos apima daugiau nei 80 nosologinių formų ir yra viena iš labiausiai paplitusių ir sunkiausių žmonių ligų. Autoimuninių ligų dažnis populiacijoje siekia 8 proc. Autoimunitetas yra daugelio reumatinių ligų, įskaitant reumatoidinį artritą (RA), sisteminę raudonąją vilkligę (SRV), sisteminę sklerodermiją, sisteminį vaskulitą ir kt., pagrindas. Autoimuninėms ligoms apskritai ir ypač reumatinėms ligoms gydyti, platus asortimentas priešuždegiminių (gliukokortikoidų – GC), citotoksinių ar imunosupresinių (mažomis dozėmis) vaistų, kurių dauguma buvo sukurti piktybiniams navikams gydyti arba transplantato atmetimo slopinimui. Racionalus šių vaistų vartojimas kartu su ekstrakorporiniais kraujo valymo metodais paūmėjimo laikotarpiu ženkliai pagerino greitą ir ilgalaikę prognozę, tačiau daugeliu atvejų nekontroliuoja ligos progresavimo, gyvybei pavojingų komplikacijų išsivystymo. , arba yra susijęs su sunkiu šalutiniu poveikiu.

Reumatoidinis artritas (RA) yra dažniausia autoimuninė reumatinė liga, kurios paplitimas populiacijoje siekia 1,0 proc., o ekonominiai nuostoliai visuomenei prilyginami koronarinei širdies ligai. Nors XX amžiaus pabaigoje buvo padaryta didelė pažanga gydant RA, šios ligos farmakoterapija vis dar išlieka viena sudėtingiausių klinikinės medicinos problemų.

Šiuo metu „auksinis“ RA farmakoterapijos standartas yra metotreksatas (MTX) ir leflunomidas, kurių veiksmingumas ir saugumas atitinka šiuolaikinius „įrodymais pagrįstos medicinos“ kriterijus. Tačiau gydymas „standartiniais“ DMARD (pirmiausia MTX) veiksmingiausiomis ir toleruojamiausiomis dozėmis, pradedant nuo ankstyviausio ligos periodo, iš tikrųjų pagerino greitą (slopina skausmą ir sąnarių uždegimą) ir net ilgalaikį (sumažino). negalios rizika) prognozė daugeliui pacientų Tačiau apskritai RA gydymo rezultatai iki šiol optimizmo nekėlė. Maždaug pusei pacientų DMARD veiksmingai nekontroliuoja klinikinių RA apraiškų ir destruktyvaus sąnarių proceso progresavimo, jie dažnai sukelia nepageidaujamas reakcijas, kurios riboja galimybę vartoti šiuos vaistus tokiomis dozėmis, kurios yra būtinos ilgalaikiam klinikiniam poveikiui pasiekti.

Sparti biologijos ir medicinos pažanga XX amžiaus pabaigoje atsiskleidė ryškų praktinį atspindį RA ir kitų uždegiminių reumatinių ligų farmakoterapijos galimybių plėtime. Taikant biotechnologinius metodus, buvo sukurti iš esmės nauji priešuždegiminiai vaistai, apjungiami bendru terminu „genetiškai modifikuoti biologiniai agentai“ („biologika“), kurių panaudojimas dėl pagrindinių šios ligos imunopatogenezės mechanizmų iššifravimo. , yra teoriškai gerai pagrįsta ir žymiai padidino RA farmakoterapijos veiksmingumą. Tarp daugybės „prouždegiminių“ mediatorių, susijusių su RA vystymusi, ypatingas dėmesys buvo skiriamas naviko nekrozės faktoriui (TNF)-α, kuris laikomas pagrindiniu citokinu, lemiančiu sinovijos uždegimo ir osteoklastų vystymąsi. tarpininkaujantis kaulų sunaikinimas sergant artritu. Nenuostabu, kad TNF-a šiuo metu yra svarbiausias vadinamosios anticitokininės RA ir kitų uždegiminių sąnarių ligų, tokių kaip ankilozuojantis spondilitas ir psoriazinis artritas, terapijos taikinys. Tai buvo pagrindas sukurti vaistų grupę – vadinamuosius TNF-a inhibitorius, kurie blokuoja šio citokino biologinį aktyvumą kraujotakoje ir ląstelių lygiu.

Didžiausia klinikinė patirtis sukaupta vartojant vaistą Infliksimabą (Remicade), chimerinį monokloninį antikūną prieš TNF-a. Kitas TNF-a inhibitorių klasės atstovas yra adalimumabas (Humira), pirmasis ir kol kas vienintelis vaistas, kuris yra visiškai žmogaus rekombinantinis monokloninis antikūnas prieš TNF-a. „Įrodymais pagrįstos medicinos“ kriterijus atitinkantys analizės rezultatai rodo, kad infliksimabas ir adalimumabas yra veiksmingi vaistai RA gydymui, atsparūs gydymui „standartiniais“ DMARD, įskaitant MTX (1 pav.). Atsižvelgiant į šiuolaikinę RA farmakoterapijos koncepciją, pagrįstą ankstyvos agresyvios terapijos poreikiu, ypač svarbu analizuoti infliksimabo ir adalimumabo, kaip „pirmųjų“ DMARD (kartu su MTX) „ankstyvojo“ RA, rezultatų analizę. Nustatyta, kad pacientams, sergantiems „ankstyvu“ RA, derinant gydymą infliksimabu ir MTX arba adalimumabu ir MTX, daugiau pacientų gali pasiekti „remisijos“ būseną ir žymiai sulėtėti. progresuoja sąnarių destrukcija nei taikant monoterapiją MTX.

Ryžiai. 1.

Tačiau, nepaisant to, kad kontroliuojamų tyrimų metu TNF inhibitoriai įrodė itin didelį RA veiksmingumą, realioje klinikinėje praktikoje apie 30–40 % pacientų yra „neatsparūs“ gydymui šiais vaistais, mažiau nei pusė pasiekia visišką ar dalinę remisiją. ir maždaug trečdalis yra priversti nutraukti gydymą dėl antrinio neveiksmingumo ar šalutinio poveikio atsiradimo po 2-3 metų gydymo (2 pav.). Būtina atsižvelgti į tai, kad gydant TNF inhibitoriais gali išsivystyti infekcinės komplikacijos, pirmiausia tuberkuliozės infekcija (3 pav.).

Tarp įvairių imuninių sutrikimų, lemiančių autoimuninių ligų vystymąsi, ypač svarbus B ląstelių reguliavimo defektų tyrimas, taip pat ir naujų patogenetiškai pagrįstų gydymo metodų kūrimo požiūriu (4 pav.). Prisiminkime, kad B limfocitai – imuninės sistemos ląstelės, dalyvaujančios kuriant ir palaikant adaptyvųjį imunitetą, formuojasi iš kraujodaros pirmtakų kaulų čiulpuose visą žmogaus gyvenimą ir dalyvauja palaikant imunologinę toleranciją savo antigenams (autoantigenams). . Ląstelių tolerancijos defektas sukelia autoantikūnų sintezę, kurie, aktyvindami imuninio atsako efektorinius komponentus, sukelia uždegimo vystymąsi ir žmogaus kūno audinių sunaikinimą. Tačiau B ląstelių reikšmė autoimuninių ligų vystymuisi neapsiriboja „patogeninių“ autoantikūnų sinteze. Nustatyta, kad B ląstelių kostimuliacijos T limfocitais sutrikimai vaidina esminį vaidmenį autoimuninių patologinių reakcijų vystymuisi ir gali išsivystyti ankstyviausiose patologinio proceso stadijose iki klinikinio ligos pasireiškimo (5 pav.). Eksperimentinių tyrimų duomenys rodo esminį B limfocitų vaidmenį RA imunopatogenezėje (6 ir 7 pav.). Eksperimentinio artrito su pelėmis, sergančiomis sunkiu kombinuotu imunodeficitu (NOD-SCID), kuris išsivysto pernešant sinovinį audinį iš pacientų, sergančių aktyvia RA, tyrimo metu buvo įrodyta, kad B limfocitai dalyvauja Th1 tipo CD4+ T ląstelių aktyvavime. uždegiminiame sinoviniame audinyje, atlieka specifinių antigeną pateikiančių ląstelių funkciją. B ląstelės, sintetinančios RF, turi unikalų gebėjimą sąveikauti su imuniniais kompleksais ir „pateikti“ platų autoantigenų spektrą, o aktyvuotos B ląstelės ekspresuoja kostimuliacines molekules (B7 ir CD40), reikalingas pilnam T ląstelių aktyvavimui. Taip pat aptariamas B ląstelių efektorinis vaidmuo plėtojant sąnarių destrukciją sergant RA, kuri realizuojama „prouždegiminių“ citokinų (TNF, IL-1 ir limfotoksino), taip pat IL-6 ir IL-10 sintezėje. kurie papildomai stimuliuoja B -limfocitus. Be to, klinikinių ir epidemiologinių tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems autoimuninėmis reumatinėmis ligomis, padidėja B ląstelių ne Hodžkino limfomų išsivystymo rizika. Visa tai kartu daro B ląsteles perspektyviais autoimuninių ligų terapiniais tikslais.

Ryžiai. 4. Limfocituose

Ryžiai. 5. B ląstelių vaidmuo autoimunitei vystytis

T ląstelių aktyvacija reumatoidiniame sinovijoje priklauso nuo B ląstelių Seisuke Takemura, Piotr A. Klimiuk, Andrea Braun, Jörg J. Goronzy ir Cornelia M. Weyand J Immunol 2001, 167:4710-4718.
Sunkiam autoimuniniam artritui sukelti reikalingos antigenui specifinės B ląstelės kaip APC ir autoantikūnus gaminančios ląstelės Shannon K. O'Neill, Mark J. Shlomchik, Tibor T. Glant, Yanxia Cao, Paul D. Doodes ir Alison Finnegan J Immunol 2005, 174:3781-3788.

Ryžiai. 7. T ląstelių aktyvacija reumatoidiniame sinoviniame audinyje priklauso nuo B ląstelių

Pirmasis ir kol kas vienintelis klinikinėje praktikoje patvirtintas anti-B ląstelių vaistas yra rituksimabas (Rituximab, MabThera F. Hoffmann-La Roche Ltd.) – chimeriniai monokloniniai antikūnai prieš B ląstelių CD20 antigeną (8 pav.). Vaistas medicinoje nuo 1997 m. naudojamas B ląstelių ne Hodžkino limfomoms gydyti, o pastaraisiais metais – įvairioms autoimuninėms ligoms gydyti.

Ryžiai. 8. RITUXIMAB (Rituximab, MabThera, Roche)

CD20 molekulės, kaip monokloninių antikūnų taikinio, pasirinkimas yra susijęs su B ląstelių diferenciacijos ypatybėmis, kurios, bręsdamos iš kamieninių ląstelių į plazmines ląsteles, pereina keletą nuoseklių etapų, kurių kiekvienai būdinga ekspresija. tam tikrų membranų molekulių (9 pav.). CD20 ekspresija stebima ankstyvųjų ir subrendusių B limfocitų membranoje, bet ne kamieninėse ląstelėse, ankstyvosiose pre-B ląstelėse, dendritinėse ląstelėse ar plazminėse ląstelėse. todėl jų išeikvojimas nepanaikina B limfocitų baseino regeneracijos ir neturi įtakos „normalių“ antikūnų sintezei plazmos ląstelėse. Be to, CD20 neišsiskiria iš B ląstelių membranos ir nėra cirkuliuojančios (tirpios) formos, kuri galėtų trukdyti anti-CD20 antikūnų sąveikai su B ląstelėmis. Manoma, kad rituksimabo gebėjimas pašalinti B ląsteles realizuojamas naudojant kelis mechanizmus, įskaitant nuo komplemento ir antikūnų priklausomą ląstelių citotoksiškumą, taip pat apoptozės indukciją. Mechanizmai, lemiantys aukštą rituksimabo veiksmingumą sergant RA ir kitomis autoimuninėmis ligomis, apibendrinti Fig. 10.

Ryžiai. 9. CD20: idealus farmakologinės intervencijos taikinys.

Ryžiai. 10. Siūlomas rituksimabo veikimo mechanizmas sergant autoimuninėmis ligomis.

• B ląstelių antigenų pateikimo funkcijos susilpnėjimas, susijęs su CD4+ T ląstelių proliferacijos ir citokinų sintezės indukcija
• Nenormalių gemalo centrų sunaikinimas: sumažėjęs autoantigenui specifinių B atminties ląstelių, plazminių ląstelių susidarymas ir antikūnų sintezė
• Plazmos ląstelių pirmtakų išeikvojimas: antikūnų sintezės ir imuninio komplekso susidarymo slopinimas
• Kitų autoreaktyvių ląstelių aktyvumo moduliavimas, pažeidžiant T ląstelių funkciją
• T reguliuojančių ląstelių aktyvinimas (CD4+ CD25+)

Šiuo metu klinikiniais tyrimais įrodyta galimybė veiksmingai kontroliuoti autoimunines patologines būkles mažinant B ląsteles (ir (arba) moduliuojant jų funkciją). Tai liudija didelis rituksimabo veiksmingumas sergant RA, kuris buvo pagrindas registruoti vaistą šiai ligai gydyti. Šiuo metu buvo atlikti ir tebevyksta tyrimai, patvirtinantys aukštą rituksimabo veiksmingumą sergant RA, tiek pacientams, kurie yra atsparūs gydymui „standartiniais“ DMARD ir TNF-a inhibitoriais (11-13 pav.), o tai leidžia apsvarstyti galimybę vartoti rituksimabą. kaip labai efektyvus pagrindinis priešuždegiminis genetiškai modifikuotas biologinis vaistas (14 pav.) Be to, pakartotiniai rituksimabo terapijos kursai yra tokie pat veiksmingi kaip ir pirmasis (16-20 pav.), o pirmojo kurso gydomasis poveikis trunka vidutiniškai 40 -50 savaičių (21 pav.). Šie duomenys rodo, kad rituksimabo vartojimas leidžia maksimaliai individualizuoti RA gydymą ir tokiu būdu padidina farmakoterapijos veiksmingumą ir saugumą apskritai. Pakartotinių rituksimabo kursų fone nepadaugėjo šalutinių poveikių (22 pav.), įskaitant infekcines komplikacijas (23 ir 24 pav.), o infuzinių reakcijų dažnis (ir intensyvumas) žymiai sumažėjo (pav. 25).

Ryžiai. 11. Rituksimabo tyrimų programa sergant RA

Ryžiai. 12.

Ryžiai. 13. Rituksimabo veiksmingumas sergant RA pagal atsitiktinių imčių kontroliuojamus tyrimus

Ryžiai. 14. Rituksimabas atitinka genetiškai modifikuoto biologinio DMARD kriterijus

Ryžiai. 15. Pakartotiniai rituksimabo kursai (2006 m. rugsėjis)

Ryžiai. 16. Rituksimabo vartojimo trukmė

Ryžiai. 17. Ligos aktyvumo dinamika sergant neefektyviais TNF inhibitoriais

Ryžiai. 18. Pacientai (n=96), kurių TNF inhibitoriai neveiksmingi: ACR (24 sav.)

Ryžiai. 19. Pacientai (n=97), kurių TNF inhibitoriai neveiksmingi: EULAR (24 sav.)

Ryžiai. 20. Pacientai (n=57), kurių DMARD neveiksmingi: EULAR (24 savaitės)

Ryžiai. 21. Vidutinis laikas tarp kursų

Ryžiai. 22. Šalutinis poveikis

Ryžiai. 23. Infekcinės komplikacijos

Ryžiai. 24. Infekcinių komplikacijų dažnis

• 702 pacientai (67%) turėjo >1 infekcijos epizodą
• Dažniausios yra UTI, įskaitant faringitą (32%) ir šlapimo takų infekciją (11%).
• Nėra oportunistinių infekcijų, viruso reaktyvacijos ar tuberkuliozės

Ryžiai. 25. Ūmių infuzijos reakcijų dažnis

Neseniai grupė žinomų Europos ir Amerikos reumatologų parengė rituksimabo vartojimo sergant RA rekomendacijas (26 pav.), kuriose pabrėžiama, kad šiuo metu pagrindinė vartojimo indikacija yra TNF-a inhibitorių neveiksmingumas. Be to, rituksimabą galima skirti pacientams, kuriems yra kontraindikacijų gydytis TNF-α inhibitoriais, ypač tiems, kurie anksčiau sirgo limfoproliferaciniais navikais, taip pat reumatoidiniu vaskulitu (27 pav.). Pacientams, kuriems TNF-α inhibitorių nepavyko, rituksimabo vartojimas labiau slopina sąnarių uždegimo aktyvumą (sumažėja DAS28), nei pakeičiant vieną TNF inhibitorių kitu (28 ir 29 pav.). Preliminari rituksimabo vartojimo pacientams, kuriems vienas TNF-a inhibitorius neveiksmingas, rezultatų analizė rodo ne tik klinikinius, bet ir reikšmingus farmakoekonominius gydymo rituksimabu pranašumus, palyginti su kito TNF-a inhibitoriaus skyrimu.

Ryžiai. 27. Rituksimabo vieta gydant reumatoidinį artritą

Ryžiai. 29. Ligos aktyvumo dinamika gydant rituksimabu, lyginant su TNF inhibitoriais

Fig. 30 apibendrinti pagrindiniai duomenys apie vaisto veiksmingumą sergant šia liga įrodymais pagrįstos medicinos požiūriu.

Ryžiai. 30. Rituksimabo veiksmingumas sergant RA
Pagrindinės nuostatos

• Monoterapija (Įrodymų lygis lb)
• Kombinuota terapija (1a įrodymų lygis)
• Kombinuoto gydymo veiksmingumas ir poveikio trukmė yra didesni nei monoterapijos (Įrodymų lygis lb)
• „Kaltinamiesiems“ poveikis po vieno rituksimabo kurso trunka ilgiau nei 6 mėnesius. (III įrodymų lygis)
• Pacientams, kurių atsakas į DMARD ir TNF inhibitorius yra nepakankamas, gydymas rituksimabu sulėtina sąnarių destrukcijos progresavimą. (Įrodymų lygis lb)

Pastaraisiais metais sparčiai kaupiasi klinikinė patirtis vartojant rituksimabą gydant kitas žmogaus autoimunines ligas, įskaitant SRV, Sjogreno ligą, sisteminį vaskulitą, idiopatinę uždegiminę miopatiją, katastrofišką antifosfolipidinį sindromą ir kt. (31 pav.). ). Ypač pabrėžtina, kad daugeliu atvejų rituksimabas buvo sėkmingai vartojamas pacientams, sergantiems labai sunkiomis ligomis, kurie buvo atsparūs standartinei gliukokortikoidų ir citotoksinei terapijai, intraveniniam imunoglobulinui, ekstrakorporiniams kraujo valymo metodams, dažnai ir dėl gyvybės gelbėjimo.

Ryžiai. 31. Ligos, kurioms gydyti buvo įrodytas Rituksimabo veiksmingumas

Nėra jokių abejonių, kad rituksimabas yra itin efektyvus ir gana saugus vaistas RA ir kitoms sunkioms autoimuninėms ligoms gydyti. Jo įvedimas į klinikinę praktiką pagrįstai gali būti laikomas dideliu XXI amžiaus pradžios medicinos pasiekimu, turinčiu ne tik svarbią klinikinę, bet ir teorinę reikšmę, nes padeda iššifruoti esmines žmogaus autoimuninių ligų patogenezės sąsajas. Tiesą sakant, rituksimabas yra naujos žmogaus autoimuninių ligų gydymo krypties, pagrįstos imuniteto B ląstelių komponento moduliavimu, įkūrėjas.

Taigi XXI amžiaus pradžia pasižymėjo sparčia pažanga gydant autoimunines reumatines ligas, pirmiausia RA. Genetiškai modifikuotų biologinių agentų įdiegimas leidžia tikėtis, kad artimiausiu metu šiomis ligomis sergančių pacientų išgydymas ar bent jau ilgalaikės remisijos pasiekimas taps realybe.

LITERATŪRA
1. Nasonovas E.L. Reumatoidinio artrito farmakoterapija – žvilgsnis į XXI amžių. Pleištas. Medicina 2005; 6:8-12
2. Nasonovas E.L. Infliksimabo (monokloninių antikūnų prieš naviko nekrozės faktorių) naudojimas reumatologijoje: nauji duomenys. RMJ 2004; 20: 1123-1127
3. Nasonovas E.L. Infliksimabo (monokloninių antikūnų prieš naviko nekrozės faktorių) naudojimas reumatologijoje: nauji duomenys. RMJ 2004; 20: 1123-1127
4. Nasonovas E.L. Visiškai žmogaus monokloninių antikūnų prieš naviko nekrozės faktorių (Adalimumab-Humira) panaudojimo reumatoidiniam artritui perspektyvos. Clin Pharmacol. Farmakoterapija 2007; 1:71-74
5. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR ir kt. Atnaujintas konsensuso pareiškimas dėl biologinių veiksnių, skirtų reumatinėms ligoms gydyti, 2007 m.; Ann Rheum Dis 2007; 66:2-22
6. Nasonovas EL. Monokloninių antikūnų prieš B limfocitus (rituksimabą) panaudojimo reumatoidiniam artritui perspektyvos. Pleištas. Pharmacol. Terapija 2006; 1-5:55-58
7. Nasonovas E.L. Naujos reumatoidinio artrito gydymo kryptys: monokloninių antikūnų prieš B limfocitus (rituksimabas) panaudojimo perspektyvos. RMJ 2006; 25: 1778-1782
8. Smolen JS, Betteridge N, Breedveld FC ir kt. Konsensuso pareiškimas dėl rituksimabo vartojimo pacientams, sergantiems reumatoidiniu artritu. Ann Rheum Dis 2007; 66: 143-150.
9. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L ir kt. B ląstelių išeikvojimas gali būti veiksmingesnis nei perėjimas prie alternatyvaus priešnavikinio nekrozės faktoriaus preparato reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams, kurių atsakas į priešnavikinio nekrozės faktoriaus preparatus yra nepakankamas. Artritas Rheum 2007; 56: 1417-1423
10. Solovjovas S.K., Kotovskaja M.A., Nasonovas E.L. Rituksimabas gydant sisteminę raudonąją vilkligę. RMJ 2005; 13: 1731-1735
11. Nasonovas E.L. Rituksimabo panaudojimo žmonių autoimuninėms ligoms perspektyvos. RMJ, 2007; 15(26):1958-1963

Dėl citatos: Nasonovas E.L. Naviko nekrozės faktorius-a – naujas reumatoidinio artrito priešuždegiminio gydymo tikslas // Krūties vėžys. 2000. Nr.17. P. 718

MMA pavadintas I.M. Sechenovas

R Eumatoidinis artritas (RA) yra viena iš labiausiai paplitusių lėtinių uždegiminių ligų, kurios dažnis populiacijoje siekia 1 proc. Pagrindiniai jo simptomai yra beveik nuolatinis sąnarių skausmas ir progresuojantis jų funkcijų sutrikimas, dėl kurio paprastai pablogėja gyvenimo kokybė ir ankstyva negalia. Tiesą sakant, 50% RA pacientų tampa neįgalūs per penkerius metus, o 10% - per pirmuosius dvejus ligos metus. Lėtinis uždegiminis procesas, didinantis gretutinių ligų išsivystymo riziką (aterosklerozinis kraujagyslių pažeidimas, padidėjęs jautrumas besikeičiančioms infekcijoms, osteoporeziniai skeleto kaulų lūžiai ir kt.), toksinis nesteroidinių vaistų nuo uždegimo poveikis (virškinimo trakto pažeidimas, sutrikusi inkstų funkcija ir kt.) arba neadekvačios gydymo gliukokortikoidais (GK) komplikacijos – visi šie veiksniai lemia, kad šia liga sergančių pacientų gyvenimo trukmė trumpėja. Tik 10 % pacientų yra gerybinė monociklinė RA eiga su retais paūmėjimo epizodais. Dviem trečdaliams pacientų ligai būdingas lėtas, bet pastovus progresas su nepilnomis remisijomis ir dažnais paūmėjimais, o likusiems išsivysto „piktybinė“ eigos versija: su greitu daugybiniu sąnarių pažeidimu, atsparumu terapijai ir sunkiu, galimai mirtinu. , vidaus organų funkcijos sutrikimas . Daugelio pacientų, sergančių RA, gyvenimo prognozė yra tokia pat nepalanki, kaip ir tų, kurie serga nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu, IV stadijos limfogranulomatoze ar trijų kraujagyslių vainikinių arterijų liga. Apskritai pacientų, sergančių RA, gyvenimo trukmė sutrumpėja 5-10 metų, o standartizuotas mirtingumas yra 2,26. Visa tai leidžia RA laikyti viena sunkiausių lėtinių ligų.

Reumatoidinio artrito patogenezė

RA yra neaiškios etiologijos daugiafaktorinė autoimuninė liga, kurios vystymasis susijęs su daugybe veiksnių: aplinkos, imuninių, genetinių, hormoninių ir kt. Patologinio proceso esmė sergant RA yra generalizuotas imunologinis (autoimuninis) uždegimas, dėl to išsivysto daug įvairių ekstrasąnarinių (sisteminių) organų apraiškų ir katabolinių sutrikimų. Tačiau esant maksimaliam intensyvumui, uždegimas paveikia sąnarių sinovinę membraną, sukelia jos hiperplaziją ir greitą sinovinio audinio (pannus) tūrio padidėjimą, dėl kurio sunaikinama sąnarių kremzlė ir po juo esantis subchondralinis kaulas. Būtent progresuojantis nekontroliuojamas sinovijos uždegimas, kurio vystymesi dalyvauja reziduojančios sinovinės ląstelės (fibroblastai, makrofagai, dendritinės ląstelės, putliosios ląstelės, endotelio ląstelės, T ir B limfocitai), skiria RA nuo kitų uždegiminių tiek reumatinių ligų. ir nereumatinio pobūdžio .

Pagrindinė reikšmė RA patogenezėje teikiama dviem glaudžiai tarpusavyje susijusiems procesams: antigenui specifinis CD4+ T-limfocitų aktyvavimas pagal Th1 tipą, kuriam būdinga per didelė interleukino (IL)-2, interferono (IFN) g ir IL-17, IL-18 sintezė ir priešuždegiminių citokinų hiperprodukcijos disbalansas. daugiausia makrofagų pobūdžio, pvz., faktoriaus naviko nekrozė-a, IL-1, IL-6, IL-8 ir kt. ir priešuždegiminiai citokinai (IL-10, tirpus IL-1 antagonistas, tirpūs TNF receptoriai, IL-4 ), o pirmųjų gaminių gamyba vyrauja prieš antrąją.

Naviko nekrozės faktorius-a

Pastaraisiais metais priešuždegiminiam citokinų naviko nekrozės faktoriui a (TNF-a) buvo suteikta ypatinga reikšmė RA imunopatogenezėje. Šis citokinas laikomas molekulių šeimos prototipu, viena vertus, vaidinantis svarbų vaidmenį reguliuojant normalią įvairių ląstelių diferenciaciją, augimą ir metabolizmą, kita vertus, veikiantis kaip patologinių imunouždegiminių procesų tarpininkas įvairiose ląstelėse. žmonių ligų. Biologinį TNF-a aktyvumą sąlygoja prisijungimas prie specifinių membraninių receptorių, kurių molekulinė masė yra 55 Kd (I tipas arba CD120a) ir 75 Kd (II tipas arba CD120b). Pastarieji priklauso I tipo transmembraniniams receptoriams ir yra ekspresuojami daugelyje ląstelių, įskaitant polimorfonuklearinius leukocitus, endotelio ląsteles (EC), fibroblastus, keratinocitus ir kt. TNF-a prisijungimas prie atitinkamų receptorių veda prie transkripcijos faktorių NF- aktyvavimo. kB, AP-1 , kurie savo ruožtu reguliuoja kelių genų, koduojančių priešuždegiminių citokinų ir kitų uždegiminių mediatorių sintezę, veiklą ir sukelia užprogramuotą ląstelių mirtį (apoptozę).

Klinikiniai uždegimo požymiai (skausmas, karščiavimas, raumenų ir kaulų masės netekimas);

Sukelia adhezinių molekulių ekspresiją, kuri lemia transendotelinę leukocitų migraciją sąnario ertmės link;

Stimuliuoja priešuždegiminių mediatorių, tokių kaip prostaglandinai, trombocitus aktyvinantis faktorius, superoksido radikalai, metaloproteinazės (kolagenazė, želatinazė, stromelizinas), kurie sukelia kaulų ir kremzlių pažeidimus, sintezę;

Indukuoja priešuždegiminių citokinų (IL-1, IL-6, GM-GFR) ir chemokinų (IL-8, RANTES, monocitų chemoattraktanto baltymo-1, makrofagų uždegiminio baltymo-1a) sintezę.

Stimuliuoja naujų kraujagyslių augimą (neoangiogenezę) ir fibroblastų, kurie vaidina svarbų vaidmenį formuojant reumatoidinį panusą, dauginimąsi.

Remiantis eksperimentiniais tyrimais, TNF-a sintezės slopinimas yra susijęs su uždegimo požymių sumažėjimu sergant įvairiomis eksperimentinio artrito formomis. Transgeninėms pelių padermėms, turinčioms modifikuotą žmogaus TNF-a transgeną, kurios per daug ekspresuoja TNF-a, spontaniškai išsivysto erozinis uždegiminis artritas, kurio progresavimas veiksmingai kontroliuojamas blokuojant TNF-a sintezę.

Klinikiniai tyrimai parodė, kad RA sergančių pacientų sinoviniame audinyje, skystyje ir serume padidėja TNF ir tirpių TNF receptorių koncentracija, o tai koreliuoja su klinikiniais reumatoidinio proceso aktyvumo požymiais. TNF sintezės blokavimas naudojant monokloninius antikūnus slopina IL-1 ir kitų priešuždegiminių mediatorių, įskaitant GM-CSF, IL-6 ir IL-8, sintezę RA pacientų kultivuotuose sinoviocituose.

Visa tai rodo, kad TNF-a yra pagrindinis imunouždegiminio proceso tarpininkas sergant RA, taigi ir svarbiausias priešuždegiminio gydymo tikslas.

Monokloniniai antikūnai prieš TNF-a gydant RA

Šiuo metu RA gydymui naudojamas beveik visas medicinoje egzistuojančių priešuždegiminių ir imunoaktyvių vaistų arsenalas kartu su monoterapija arba kombinuota terapija su pagrindiniais priešuždegiminiais vaistais (metotreksatu, sulfasalazinu, aukso druskomis, ciklosporinu ir kt.) ir gliukokortikoidais. (GC). Labai svarbūs, reikšmingi veiksniai, ribojantys RA terapijos galimybes, yra nepageidaujamų reakcijų atsiradimas arba atsparumas anksčiau efektyviems vaistams, kurie dažnai atsiranda juos vartojant ilgą laiką. Pavyzdžiui, yra duomenų, kad ne daugiau kaip 60 % RA pacientų gali vartoti metotreksatą (MTX) 5 metus ar ilgiau, o daugumos kitų pagrindinių vaistų nuo uždegimo šis skaičius neviršija 25 %. Taigi, gydydamas RA sergančius pacientus, gydytojas susiduria su keliomis glaudžiai tarpusavyje susijusiomis sunkiai išsprendžiamomis problemomis, tokiomis kaip pirminis neveiksmingumas, antrinis atsparumas ir šalutinių poveikių, dėl kurių reikia nutraukti gydymą, išsivystymas. Visa tai reikalavo sukurti naujus RA gydymo metodus, orientuotus į naujų biologinių vaistų, kurie specifiškai slopina TNF-a sintezę, klinikinį efektyvumą.

Pirmasis šios grupės vaistas, pradėtas naudoti klinikinėje praktikoje, patvirtintas JAV Farmakologijos komiteto RA gydymui, yra monokloniniai antikūnai (mAb) prieš TNF-a: Infliksimabas (Remicade ), kurie anksčiau buvo pažymėti kaip cA2. Tai chimeriniai antikūnai, susidedantys iš didelio afiniteto neutralizuojančių pelių monokloninių antikūnų prieš TNF-a (A2) kintamos (Fv) srities, sujungtos su žmogaus IgG1k molekulės fragmentu, kuris iš viso užima du trečdalius antikūno molekulės. Vaistas turi labai didelį afinitetą trimeriniam TNF-a K d - 100 pM ir in vitro veiksmingai slopina išskiriamo ir su membrana susijusio TNF-a aktyvumą.

farmakologinis poveikis

Akivaizdžiausias mAb veikimo mechanizmas yra priešuždegiminių mediatorių surišimas ir sintezės slopinimas. Iš tiesų, gydymo metu sumažėja IL-6 ir IL-1 koncentracija, koreliuojanti su ūminės fazės baltymų kiekio sumažėjimu ir klinikinėmis ligos aktyvumo apraiškomis, kitais uždegimo mediatoriais (IL-8, rIL-1, pCD14, monocitų chemoattraktantas baltymas-1, azoto oksidas, kolagenazė, stromelizinas), kurie turi įtakos uždegimo vystymuisi ir audinių destrukcijai sergant RA, taip pat tirpių formų adhezijos molekulių ICAM-1 ir E-selektino lygiui, atspindi kraujagyslių endotelio aktyvaciją. Pažymėtina, kad tirpių adhezijos molekulių lygio sumažėjimas gerai koreliavo su klinikiniu gydymo veiksmingumu. Remiantis imunomorfologiniais sinovijų biopsijų tyrimais, gydymo metu sumažėja E-selektino ir kraujagyslių adhezijos molekulės-1 (VCAM-1) ekspresija ant uždegiminio infiltrato ląstelių, T-limfocitų skaičius ir patekimas į neutrofilai patenka į sąnario ertmę. Kadangi TNF-TNF-R sąveika reguliuoja ląstelių apoptozę, taip pat siūloma, kad TNF-α sintezės slopinimas gali moduliuoti sinovinių ląstelių apoptozę ir taip slopinti sinovijos hiperplazijos vystymąsi. Negalima atmesti kito mechanizmo, susijusio su padidėjusia IL-10 sinteze arba Th1 ir Th2 fenotipų ląstelių ekspresijos moduliavimu, vaidmens.

Klinikinis poveikis

Jau pirmojo atviro tyrimo metu buvo įrodyta, kad visoje RA pacientų grupėje, kurioms buvo skirta Remicade infuzija į veną, buvo ryški teigiama (daugiau nei 50%) atskirų rodiklių dinamika, atspindi sąnario sindromo aktyvumą, pvz., uždegusių sąnarių skaičių, skausmo balą, ESR, CRP. Po vienkartinio Remicade vartojimo poveikio trukmė svyravo nuo 8 iki 25 savaičių. Vėliau buvo atlikti keli dvigubai akli, placebu kontroliuojami tyrimai, kurie patvirtino preliminarias išvadas apie didelį mAb veiksmingumą sergant RA (2 lentelė).

Šių tyrimų rezultatų analizė parodė, kad Vidutinė klinikinio poveikio trukmė po vienkartinio Remicade vartojimo yra 3 savaitės, kai skiriama 1 mg/kg, 6 savaites 3 mg/kg ir 8 savaites 10 mg/kg vaisto. . Atsižvelgiant į šiuos duomenis ir remiantis prielaida, kad klinikinis Remicade poveikis gali pailgėti vartojant ligą modifikuojančius antireumatinius vaistus, buvo atlikti keli placebu kontroliuojami tyrimai, siekiant įvertinti Remicade ir metotreksato (MTX) derinio gydymo galimybes. , kuris šiuo metu yra peržiūrimas kaip veiksmingiausias („auksinis standartas“) pagrindinis antireumatinis vaistas, naudojamas RA gydymui. Šiuose tyrimuose dalyvavo pacientai, kurių liga vis dar buvo aktyvi, nepaisant didelių (10 mg per savaitę ar daugiau) MTX dozių. Pirmajame 12 savaičių tyrime dalyvavo 28 pacientai, gydyti MTX (ne trumpiau kaip 3 mėnesius, vartojant stabilią 10 mg per savaitę dozę mažiausiai 4 savaites) ir toliau vartoję vaistą pastovia 10 mg per savaitę doze. Remicade 0, 5, 10 ir 20 mg/kg dozėmis arba placebu. Klinikinis poveikis, remiantis Amerikos reumatologijos koledžo (ACR) kriterijais, buvo pasiektas žymiai dažniau pacientams, vartojusiems Remicade (81 % 12 iš 21 paciento), nei placebą (14 % 1 iš 7 pacientų). Kitas tyrimas parodė, kad gydymas Remicade sukelia reikšmingą teigiamą sąnarių sindromo pokytį (vidutinis uždegiminių sąnarių skaičius sumažėjo nuo 30,1 iki 13,0) ir CRP koncentraciją nuo 3,0 iki 1,1 per 12 gydymo savaičių. Klinikinio poveikio trukmė priklausė nuo dozės: 12 savaičių 33 % pacientų, vartojusių 5 mg/kg Remicade, ir 64 % pacientų, vartojusių Remicade 10-20 mg/kg dozę. Visi pacientai vartojo kartotines Remicade dozes (10 mg/kg) (3 kartus kas 8 savaites). Du trečdaliai išliko remisija per kitas 40 gydymo savaičių. Kitame tyrime buvo įvertintas 3 Remicade dozių (1, 3 ir 10 mg/kg) veiksmingumas 101 aktyviu RA sergančiam pacientui, vartojusiam MTX (7,5 mg per savaitę) arba placebą. Klinikinis poveikis (20 % pagal ACR kriterijus) buvo pasiektas 60 % pacientų, o kombinuotas gydymas MT leido sustiprinti ir pailginti klinikinį Remicade poveikį. Tai buvo ypač pastebima, kai Remicade buvo vartojamas mažomis dozėmis. Pavyzdžiui, 1 mg/kg Remicade klinikinis poveikis išliko kartu vartojant MTX ilgiau nei 16 savaičių, palyginti su 3–4 savaitėmis be MTX. Pacientams, vartojusiems dideles Remicade dozes kartu su MTX, klinikinis poveikis buvo pasiektas daugiau nei 80 % pacientų ir išliko ilgiau nei 26 savaites 60 % pacientų. Pagal Paulus kriterijus, 50 % pagerėjimas vartojant 10 mg/kg Remicade išliko ilgiau nei 13 savaičių pacientams, vartojusiems MTX, bet tik 6 savaites pacientams, vartojusiems placebą. Pažymėtina, kad, remiantis farmakologiniais tyrimais, gydant MTX, pacientų kraujyje išliko didesnis vaisto kiekis, o tai ypač pastebima pacientams, vartojantiems mažas Remicade dozes. Visa tai rodo Remicade ir MT priešuždegiminio aktyvumo sinergizmą.

Visai neseniai buvo pateikti preliminarūs Remicade vartojimo rezultatai 428 pacientams, sergantiems aktyvia RA, atsparia didelėms (daugiau nei 12,5 mg/kg per savaitę) MTX dozėms. Pacientai vartojo Remicade (3 ir 10 mg/kg) arba placebą kas 4 ir 8 savaites 30 savaičių. Jei placebą vartojusioje grupėje klinikinis poveikis (20 % pagal ACR kriterijus) buvo pasiektas tik 20 % pacientų, tai gydant Remicade, poveikis buvo pasiektas 52 % atvejų. Pažymėtina, kad gydymo veiksmingumas tiesiogiai nesusijęs su vaisto doze ir vartojimo dažnumu. Panašūs modeliai buvo gauti naudojant „griežtesnius“ efektyvumo vertinimo kriterijus. Taigi, pagal ACR kriterijus, 28 % pacientų, gydytų Remicade ir tik 5 % placebu, pagerėjo 50 %, o 70 % pagerėjo 12 % pacientų, gydytų šiuo vaistu, ir nė vienam, negydytam placebu. .

Grupė pirmaujančių reumatologų, dalyvavusių tarptautiniame simpoziume apie anti-TNF terapijos naudojimą sergant RA, parengė preliminarias Remicade RA gydymo indikacijas ir kontraindikacijas (3 lentelė).

Šalutinis poveikis

Atsižvelgiant į kritinį fiziologinį TNF-a vaidmenį imunoreguliacijoje, specifinio TNF-a sintezės slopinimo su mAb šalutinio poveikio, pvz., padidėjusio jautrumo tam tikroms infekcijoms ir piktybinių navikų išsivystymo, analizė yra ypač svarbi. dėl šio gydymo metodo įdiegimo į plačiai paplitusią klinikinę praktiką. Kartu reikia pabrėžti, kad pacientams, sergantiems RA (ypač tiems, kurie serga sunkia, greitai progresuojančia ligos eiga su dideliu uždegiminiu aktyvumu) turi imuninės sistemos sutrikimų, dėl kurių padidėja jautrumas infekcijoms ir padidėja rizika susirgti RA. vystosi tam tikri piktybiniai navikai . Būtent šie pacientai yra labiausiai tikėtini anti-TNF-a mAb terapijos kandidatai. Remicade klinikinių tyrimų rezultatų analizė parodė, kad gydytiems pacientams nepadidėja infekcijų dažnis, palyginti su placebą vartojusių pacientų grupe. Tas pats buvo įrodytas piktybiniams navikams. Tačiau, atsižvelgiant į tai, kad gydymas buvo atliktas palyginti nedidelėje pacientų grupėje ir trumpą laiką, tikrasis šių komplikacijų dažnis ir rizika reikalauja tolesnių tyrimų.

Gydymo Remicade metu buvo užregistruotas specifinis šalutinis poveikis, susijęs su antikūnų prieš DNR (anti-DNR) kiekio padidėjimu pacientų serume, pastebėtu maždaug 10 % pacientų. Tačiau gydymo Remicade metu klasikinių klinikinių sisteminės raudonosios vilkligės požymių atsiradimo nepranešta, o šio šalutinio poveikio klinikinė reikšmė vis dar neaiški. Apskritai, 10 kontroliuojamų antikūnų tyrimų rezultatų analizė neatskleidė reikšmingo komplikacijų dažnio padidėjimo (staigi mirtis, autoimuninės ligos ir piktybiniai navikai) pacientams, gydytiems Remicade, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą per 3 stebėjimo metus.

Tam tikrų problemų gali kilti dėl monokloninių antikūnų, skatinančių antikūnų prieš vartojamus monokloninius antikūnus sintezę, imunogeniškumo. Akivaizdu, kad šių antikūnų sintezė gali sumažinti gydymo efektyvumą, sukelti imuninių kompleksų susidarymą ar alergines reakcijas. Daugelio autorių teigimu, antikūnų prieš sintezę įvyksta 0–25 % pacientų, gydytų Remicade, rečiau vartojant dideles, o ne mažas vaisto dozes. Antikūnų aptikimo dažnis pacientams, vartojantiems pakartotines Remicade infuzijas, yra ypač didelis – siekia 50 proc. Pažymėtina, kad kartu vartojant MTX, gali sumažėti Remicade imunogeniškumas. Monoterapijos Remicade fone antikūnų buvo aptikta 53 % pacientų, vartojusių 1 mg/kg vaisto dozę, 21 % – 3 mg/kg ir tik 7 % – 10 mg/kg, o prieš. kombinuoto MTX vartojimo fonas – atitinkamai 17,7 ir 0% atvejų. Taigi, pakeitus vaisto dozę ir kartu vartojant MT, galima žymiai sumažinti Remicade imunogeniškumą, taigi pagerinti gydymo rezultatus tiek veiksmingumo, tiek šalutinio poveikio dažnio požiūriu.

Išvada

mAb įvedimas į TNF-a klinikinėje praktikoje buvo vienas reikšmingiausių pažangos gydant RA per pastarąjį dešimtmetį. Vartojant Remicade, galima pasiekti ryškų klinikinį pagerėjimą net ir pacientams, atspariems kitiems pagrindiniams antireumatiniams vaistams, ir sulėtinti rentgenologinį sąnarių destrukcijos progresavimą. Ypač perspektyvus yra kombinuotas gydymas Remicade kartu su MTX ir galbūt kitais cheminiais (ciklosporinu A) ar biologiniais vaistais.