Chromosomų ligos. Pažiūrėkite, kas yra „žmogaus 17 chromosoma“ kituose žodynuose Trisomy 17

Chromosominės ligos – tai sunkių paveldimų ligų grupė, kurią sukelia kariotipo chromosomų skaičiaus pokyčiai arba atskirų chromosomų struktūriniai pokyčiai. Šiai ligų grupei būdingi keli apsigimimų vystymasis, intrauterinis ir postnatalinis augimo sulėtėjimas, psichomotorinio vystymosi atsilikimas, kaukolės ir veido dismorfija, nervų, endokrininės ir imuninės sistemos disfunkcija (Vorsanova S.G.

ir kt., 1999; Puzyrevas V.P. ir kt., 1997).

Chromosomų anomalijų dažnis yra 5-7 atvejai 1000 gimimų. Bendroje neišnešiotų kūdikių grupėje chromosomų patologija sudaro apie 3 proc. Be to, tarp neišnešiotų vaikų, turinčių įgimtų apsigimimų, chromosomų anomalijų lygis siekia 18%, o esant daugybei įgimtų apsigimimų - daugiau nei 45% (Vorsanova S.G. ir kt., 1999).

Chromosomų patologijos etiologiniai veiksniai yra visų tipų chromosomų mutacijos (delecija, dubliavimas, inversija, translokacija) ir kai kurios genominės mutacijos (aneuploidija, triploidija, tetraploidija).

Veiksniai, prisidedantys prie chromosomų anomalijų atsiradimo, yra jonizuojanti spinduliuotė, tam tikrų cheminių medžiagų poveikis, sunkios infekcijos ir intoksikacija. Vienas iš išorinių veiksnių – tėvų amžius: vyresnio amžiaus mamos ir tėčiai dažniau gimdo vaikus su kariotipo anomalijomis. Subalansuotas chromosomų anomalijų skaičius vaidina svarbų vaidmenį chromosomų anomalijų atsiradimui. Pilnos chromosomų sindromų formos atsiranda dėl žalingų veiksnių įtakos lytinėms ląstelėms mejozės metu, o mozaikinėse formose neigiami įvykiai vyksta vaisiaus intrauterinio gyvenimo metu mitozėje (Vorsanova S.G. ir kt., 1999).

Dauno sindromas – trisomija 21 chromosomoje (Vorsanova S.G. ir kt., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Dažnis tarp naujagimių yra 1:700-1:800. Citogenetiniai Dauno sindromo variantai yra paprasti pilni grisomija 21 (94-95%), translokacijos forma (4%), mozaikinės formos (apie 2%). Berniukų ir mergaičių santykis tarp naujagimių, sergančių Dauno sindromu, yra 1:1.

Vaikai, sergantys Dauno sindromu, gimsta anksčiau laiko, bet su vidutinio sunkumo prenataline nepakankama mityba (8-10% mažesnė už vidutinę). Pacientams, sergantiems Dauno sindromu, būdinga brachicefalija, mongoloidinė akių forma, apvalus, suplotas veidas, plokščias pakaušis, plokščias nosies tiltelis, epikantas, didelis, dažniausiai išsikišęs liežuvis, deformuotos ausies kaušeliai, raumenų hipotonija, klinodaktilija V, brachimezofalangija V, sunki vidurio hipoplazija. falanga ir vienkartinė lenkimo raukšlė ant mažojo piršto, dermatoglifų pakitimai (4 skaitmenų raukšlė), žemas ūgis. Akių patologija apima Brushfield dėmes, o katarakta dažnai nustatoma vyresniems vaikams. Dauno sindromui būdingi įgimti širdies (40 proc.) ir virškinamojo trakto (15 proc.) apsigimimai. Dažniausias įgimtų širdies ydų tipas yra pertvaros defektai, iš kurių sunkiausias – atrioventrikulinis ryšys (apie 36 proc.). Įgimtus virškinamojo trakto apsigimimus vaizduoja atrezijos ir stenozės dvylikapirštės žarnos. Vaikams, sergantiems Dauno sindromu, būdingas gilus protinis atsilikimas: 90% vaikų turi protinį atsilikimą imbecilijos stadijoje.

Imuninės sistemos pažeidimai yra antriniai imunodeficitai, kuriuos sukelia ląstelių ir humoralinių komponentų pažeidimai. Pacientai, sergantys sindromu, dažnai serga leukemija.

Diagnozei patvirtinti atliekamas citogenetinis tyrimas. Diferencinė diagnostika atliekama su kitomis chromosomų anomalijomis, įgimta hipotiroze.

Gydymas yra simptominis, chirurginė įgimto apsigimimo korekcija.

Patau sindromas – 13-osios chromosomos trisomija (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Šio sindromo dažnis yra 1:5000 naujagimių. Citogenetiniai variantai: paprasta pilna 13 chromosomos trisomija ir įvairios translokacijos formos. Lyčių santykis yra artimas 1:1.

Vaikai, sergantys Patau sindromu, gimsta su tikra prenataline hipotrofija (25-30% žemesnė už vidurkį). Polihidramnionas yra dažna nėštumo komplikacija (apie 50%). Patau sindromui būdingi keli kaukolės ir veido BIIP: viršutinės lūpos ir gomurio įskilimai (dažniausiai abipusiai), sumažėjusi kaukolės apimtis (retai stebima trigonocefalija), nuožulni, žema kakta, siauri voko plyšiai, įdubęs nosies tiltelis, platus nosies pamatas, žemai gulintys ir deformuoti ausų lukštai, galvos odos defektai. Pastebima plaštakų polidaktilija ir lenkimo padėtis (antrasis ir ketvirtasis pirštai pritraukti prie delno ir visiškai arba iš dalies uždengti pirmuoju ir penktuoju pirštais).

Pacientams, sergantiems Patau sindromu, būdingi šie defektai: Vidaus organai: širdies pertvaros defektai, nepilnas žarnyno sukimasis, inkstų cistos, lytinių organų defektai. Dauguma vaikų, sergančių Patau sindromu, miršta pirmosiomis gyvenimo dienomis ar mėnesiais (apie 95 % iki 1 metų).

Diagnozei patvirtinti atliekamas citogenetinis tyrimas. Diferencinė diagnozė atliekama su kitomis chromosomų anomalijų formomis, Mekelio sindromu, II tipo burnos ir veido ir skaitmeninio sindromo sindromu, Opitz trigonocefalija.

Edvardso sindromas – 18 trisomija (Vorsanova S.G. et al., 1999; Lazyuk G.I., 1991; Sokh A.W., 1999). Šio sindromo dažnis yra 1:5000-7000 naujagimių. Citogenetiniai variantai beveik visiškai atsiranda dėl paprastos pilnos trisomijos 18 ir, rečiau, mozaikinių ligos formų. Lyčių santykis yra M:F = 1:3.

Vaikai su Edvardso sindromu gimsta su sunkia prenataline mityba (gimimo svoris – 2200). Kaukolė yra dolichocefalinės formos, pastebima mikrostomija, siauri ir trumpi voko plyšiai, išsikišusios glabelės, deformuotos ir žemai gulinčios ausys. Būdinga plaštakų lenkimo padėtis, tačiau, skirtingai nei Patau sindromo, antrojo ir trečiojo pirštų adukcija yra ryškesnė, pirštai sulenkti tik prie pirmojo tarpfalanginio sąnario.

Edvardso sindromui būdingi širdies ir didelių kraujagyslių defektai (apie 90 proc. atvejų). Vyrauja skilvelių pertvaros defektai. Vožtuvų defektų dažnis yra didelis: 30% atvejų atsiranda aortos ir/ar plaučių arterijos pusmėnulio vožtuvo vieno lapelio aplazija. Šie defektai turi diagnostinę reikšmę, nes jie yra reti sergant kitomis chromosomų ligomis. Aprašomi virškinamojo trakto (apie 50 proc. atvejų), akių, plaučių, šlapimo sistemos defektai. Vaikai su Edvardso sindromu miršta ankstyvame amžiuje nuo BIIP sukeltų komplikacijų.

Diagnozei patvirtinti atliekamas kariotipo tyrimas. Diferencinė diagnostika atliekama su Smith-Lemli-Opitz sindromu, cerebro-okulo-facioskeletiniu, VATER-ac asociacija.

Shereshevsky Turner sindromas (Bochkov N.P., 1997; Vorsanova S.G. ir kt., 1999; Lazyuk G.I., 1991). Sindromo dažnis yra 1:2000-1:5000 naujagimių. Citogenetinės formos yra įvairios. 50-70% atvejų tikroji monosomija stebima visose ląstelėse (45, XO). Yra ir kitų chromosomų anomalijų formų: trumposios arba ilgosios X chromosomos rankos, izochromosomų, žiedo chromosomų delecija, įvairių formų mozaikiškumas (30-40%).

Naujagimiams ir vaikams kūdikystė yra trumpas kaklas su odos pertekliumi ir pterigoidinėmis raukšlėmis, limfinė pėdų, kojų, plaštakų ir dilbių edema, kuri atspindi įvairių kūno dalių vystymosi anomalijas. Limfinė sistema. Trečdaliui pacientų diagnozė nustatoma naujagimio laikotarpiu. Ateityje pagrindinis klinikinės apraiškos yra žemo ūgio, neišsivysčiusios antrinės lytinės savybės, hipogonadizmas, nevaisingumas. Širdies, inkstų defektai, platūs šonkaulių narvas, epikantas, mikrognatija, aukštasis gomurys.

Diagnozei patvirtinti atliekamas citogenetinis tyrimas.

Gydymas“, įgimtos širdies ligos (ŠKL) chirurginė korekcija, plastinė kaklo korekcija, pakaitinė hormonų terapija.

Wolf-Hirschhorn sindromas yra dalinė 4 chromosomos trumposios rankos monosomija (Kozlova S.I. ir kt., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Dažnis – 1:100 000 naujagimių. Sindromą sukelia ketvirtosios chromosomos trumposios rankos segmento ištrynimas. Tarp vaikų, sergančių Wolf-Hirschhorn sindromu, vyrauja mergaitės.

Ryškus fizinio ir psichomotorinio vystymosi vėlavimas yra vienas iš pagrindinių klinikinių sindromo požymių. Sergant šia liga prenatalinė hipotrofija yra ryškesnė nei sergant kitomis chromosomų ligomis: vidutinis pilnametystės gimusių vaikų svoris yra 2000. Būdinga tokia kaukolės ir veido dismorfija: vidutinė mikrocefalija, snapas nosis, hipertelorizmas, epikantas, didelės, išsikišusios auskarės, plyšiai. lūpos ir gomurys, anomalijos akių obuoliai, anti-mongoloidinė akių forma, maža burna. Taip pat pastebimos hipopadijos, kriptorchizmas, kryžkaulio duobė, pėdos deformacija ir konvulsinis sindromas. Daugiau nei 50% vaikų turi įgimtų širdies, inkstų ir virškinimo trakto ydų.

„Katės verksmo“ sindromas yra dalinė 5 chromosomos (5p) sindromo trumposios rankos monosomija (Kozlova S.I. ir kt., 1996; Lazyuk G.I., 1991). Šio sindromo dažnis – 1:45 000 naujagimių. Daugeliu atvejų nustatoma penktosios chromosomos trumposios rankos delecija, mozaikizmas dėl delecijos, žiedinės chromosomos susidarymas, translokacijos (apie 15%). Merginos, sergančios šiuo sindromu, yra dažnesnės nei berniukai.

Būdingiausi klinikiniai 5p sindromo požymiai yra specifinis verksmas, primenantis katės miaukimą, protinis ir fizinis neišsivystymas. Aprašytos šios kaukolės ir veido anomalijos: mikrocefalija, žemai gulinčios, deformuotos ausys, mėnulio veidas, hipertelorizmas, epikantas, žvairumas, raumenų hipotonija, diastasis recti. „Katės verksmą“ dažniausiai sukelia gerklų pakitimai (susiaurėjimas, minkštos kremzlės, gleivinės patinimas ir neįprastas susilankstymas, antgerklio sumažėjimas).

Retai pasitaiko įgimtų vidaus organų formavimosi ydos. Yra įgimtų širdies, centrinės nervų sistemos, inkstų ir virškinamojo trakto defektų. Dauguma pacientų miršta pirmaisiais gyvenimo metais, apie 10% sulaukia dešimties metų.

Diagnozei patvirtinti atliekamas citogenetinis tyrimas. Diferencinė diagnozė atliekama su kitomis chromosomų anomalijomis.

Mikrocitogenetiniai sindromai. Šiai ligų grupei priskiriami sindromai, atsirandantys dėl nedidelių griežtai apibrėžtų chromosomų skyrių dalijimosi ar dubliavimosi. Tikroji jų etiologinė prigimtis buvo nustatyta naudojant molekulinius citogenetinius metodus (Bochkov N.P., 1997).

Cornelia de Lange sindromas (Kozlova S.I. ir kt., 1996; Puzyrev V.G. ir kt., 1997). Šio sindromo dažnis yra 1:12 000 naujagimių. Sindromą sukelia ilgosios 3 chromosomos rankos mikroduplikacija – dup (3) (q25-q29). Lyties santykis M:F = 1:1.

Paprastai vaikai yra sulėtėję augimo ir psichomotorinio vystymosi metu. Šiam sindromui būdinga tokia kaukolės ir veido dismorfija: mikrocefalija, sinofrizė, ploni antakiai, ilgos, riestos blakstienos, maža nosis su į priekį atidarytomis šnervėmis, deformuotos ausys, ilgas filtras, plonas. viršutinė lūpa, aukštas dangus ir gomurio skilimas. Būdingi požymiai yra akromikrija, oligodaktilija, klinodaktilija V ir radialinė hipoplazija. Aprašyta trumparegystė, astigmatizmas, atrofija regos nervas, žvairumas, vėlyvas dantų dygimas, dideli tarpdantys, hipertrichozė, aukštas balsas, raumenų hipertoniškumas. Šiam sindromui būdingi šie įgimti apsigimimai: policistinė inkstų liga, hidronefrozė, pylorinė stenozė, kriptorchizmas, hipospadijos, žarnyno defektai, įgimta širdies liga.

Aprašyti du klinikiniai sindromo variantai. Klasikinę versiją lydi sunki prenatalinė mityba, reikšmingas fizinio ir psichinio vystymosi atsilikimas ir dideli apsigimimai. Gerybiniai - veido ir skeleto anomalijos, nedidelis vėlavimas psichomotorinis vystymasis, įgimtos anomalijos, kaip taisyklė, nėra būdingos.

Diagnozė nustatoma kliniškai, remiantis fenotipo ypatumais. Diferencinė diagnozė atliekama su Coffin-Siris sindromu.

Lisencefalijos sindromas (Miller-Dieker sindromas)

(Kozlova S.I. ir kt., 1996; Puzyrevas V.II. ir kt., 1997). Sindromą sukelia 17 chromosomos trumposios rankos mikrodelecija – del (17) (p. 13.3). Lyties santykis M:F = 1:1.

Šiai ligai būdingas ryškus psichomotorinio vystymosi atsilikimas ir konvulsinis sindromas. Kraniofacialinė dismorfija apima: mikrocefaliją, aukštą kaktą, susiaurėjusią laikinose srityse, išsikišusį pakaušį, pasuktas ausis su išlygintu raštu, antimongoloidinę akių formą, akių hipertelorizmą, „karpinę“ burną, mikrognatiją, veido hipertrichozę. Būdinga polidaktilija, kampodaktilija, skersinė delno raukšlė, raumenų hipotonija, rijimo pasunkėjimas, apnėja, padidėję sausgyslių refleksai, decerebratinis rigidiškumas.

Buvo aprašyti šie CNR: BIIC, inkstų agenezė, dvylikapirštės žarnos atrezija, kriptorchizmas. Pacientai miršta ankstyva vaikystė. Skrodimas atskleidžia, kad smegenų pusrutulyje nėra griovelių ir vingių.

Diagnozė nustatoma remiantis fenotipo ypatybėmis ir klinikinis vaizdas, taip pat molekulinių genetinių tyrimų duomenis. Diferencinė diagnostika atlikta su chromosomų patologija, Zellweger sindromu.

Smith-Magenis sindromas (Smith A.S.M. ir kt., 2001). Šio sindromo dažnis yra 1:25 000 naujagimių. Sindromą sukelia 17 chromosomos trumposios rankos intersticinė delecija – del (17) (pi 1.2). 50% atvejų aprašomas vaisiaus motorinio aktyvumo sumažėjimas prenataliniu laikotarpiu. Vaikų svoris ir ūgis gimus yra normalūs, tačiau vėliau jų ūgio ir svorio rodikliai atsilieka nuo amžiaus normos.

Smith-Magenis sindromui būdingas specifinis fenotipas, protinis atsilikimas ir fizinis vystymasis, elgesio ypatumai. Veido dismorfija yra: vidurio hipoplazija, platus, kvadratinis veidas, brachicefalija, išsikišusi kakta, sinofrizė, mongoloidinė akių forma, giliai įleistos akys, platus nosies tiltelis, trumpa pakelta nosis, mikrognatija, stora, pasukta viršutinė lūpa. Viena iš charakteristikų klinikiniai simptomai yra raumenų hipotonija, hiporefleksija, prastas čiulpimas, rijimas ir gastroezofaginis refliuksas. Miego sutrikimai (mieguistumas, dažnas užmigimas, letargija) pasireiškia kūdikystėje.

Diagnozė pagrįsta fenotipinių ir elgesio savybių deriniu bei molekulinių genetinių tyrimų duomenimis. Diferencinė diagnostika atliekama su Prader-Willi, Williams, Martin-Bell sindromais, velokardiofacialiniu sindromu.

Beckwith-Wiedemann sindromas (Kozlova S.I. ir kt., 1996). Sindromas priklauso pažengusio fizinio išsivystymo sindromų grupei ir atsiranda dėl 11 chromosomos trumposios rankos dubliavimosi: dup(ll)(pl5).

Gimimo metu, kaip taisyklė, yra makrosomija, kurios padaugėja raumenų masė ir poodinis riebalinis sluoksnis (sveria daugiau nei 4 kg). Kai kuriais atvejais pažengęs fizinis vystymasis vystosi po gimdymo. Naujagimių laikotarpiu gali išsivystyti hipoglikemija. Dažniausiai pasitaiko makroglosija, omfalocelė, kartais ir tiesiųjų pilvo raumenų divergencija. Būdingas sindromo požymis yra vertikalūs grioveliai ant ausų spenelių, rečiau – užapvalinti įdubimai spiralės galiniame paviršiuje. Tipiškas simptomas yra visceromegalija: kepenų, inkstų, kasos, širdies, gimdos, Šlapimo pūslė, užkrūčio liauka. Būdinga mikrocefalija, hidrocefalija, išsikišęs pakaušis, blogas sąkandis, egzoftalmas, hemiginertrofija, imunodeficito būsenos, galimas vidutinis protinis atsilikimas. Kaulų amžius lenkia paso amžių. 5% atvejų jie išsivysto piktybiniai navikai. Nustatyta hipercholesterolemija, hiperligšdemija ir hiokalcemija.

Diagnozė pagrįsta klinikinių duomenų ir molekulinių genetinių tyrimų rezultatų deriniu. Diferencinė diagnozė turėtų būti atliekama esant įgimtai hipotirozei ir omfalocelei.

17 chromosoma

Žinių kaupimo procesas reiškia ne tik naujų jungčių tarp neuronų atsiradimą, bet ir senų ryšių pašalinimą. Embriono smegenyse nervinės ląstelės sudaro daug sudėtingesnį jungčių tinklą, kurių daugelis suyra ir išnyksta bręsdami. Pavyzdžiui, naujagimiams pusė smegenų regos žievės ląstelių vienu metu gauna impulsus iš abiejų akių. Netrukus po gimimo, radikaliai apkarpius perteklinius aksonus, smegenų pusrutulių regimoji žievė yra padalinta į sritis, kurios apdoroja informaciją tik iš kairės arba dešinės akies. Neesminių ryšių pašalinimas lemia funkcinę smegenų sričių specializaciją. Lygiai taip pat skulptorius susmulkina perteklines dalis marmuro bloke, kad išlaisvintų paslėptą meno kūrinį. Žinduolių kūdikiams, kurie yra akli nuo gimimo, regos žievės specializacija nevyksta.

Pašalinti nereikalingus ryšius tarp nervinių ląstelių reiškia ne tik sulaužyti sinapses. Pačios ląstelės miršta. Mes tiek kartų girdėjome liūdną istoriją, kad nervų ląstelės miršta ir niekada neatkuriamos. Per dieną galite prarasti iki 1 milijono nervų ląstelių. Bet pelė su defektu genu ced-9 nervų ląstelės nemiršta, dėl to ji netampa protingesne. Priešingai, tokia pelė sulauks liūdno galo su didžiulėmis, bet visiškai neišsivysčiusiomis smegenimis. Embrionuose vėlesniais vystymosi mėnesiais ir kūdikiams nervinės ląstelės smegenyse miršta neįtikėtinu greičiu. Bet tai ne ligos pasekmė, o smegenų vystymosi būdas. Jei ląstelės nemirtų, negalėtume galvoti.

Stumta tam tikrų genų, kuriems priklauso genas ced-9, sveikos kūno ląstelės masiškai nusižudo. (Skirtingi šeimos genai perduotas sukelti kitų organų ląstelių mirtį.) Ląstelių mirtis vykdoma griežtai laikantis iš anksto nustatyto plano. Taigi, mikroskopinio nematodo kirmino embrionas iki gimimo iš kiaušinėlio susideda iš 1090 ląstelių, tačiau vėliau 131 iš jų miršta, o suaugusiam organizmui lieka lygiai 959 ląstelės. Atrodo, kad šios ląstelės aukojasi vardan kūno gerovės, kaip kareiviai, kurie, šaukdami „Už Tėvynę“, puola mirtinai, arba kaip bitės darbininkės, kurios miršta, palikdamos įgėlimą nekviesto svečio kūne. . Analogija, beje, nėra tokia tolima. Santykiai tarp kūno ląstelių tikrai primena bičių santykius avilyje. Visų kūno ląstelių protėviai kadaise buvo laisvai gyvenę vienaląsčiai organizmai. Jų „sprendimas“ organizuoti kooperatyvą, priimtas kažkada prieš 600 milijonų metų, buvo tų pačių priežasčių, kurios privertė socialinių vabzdžių protėvius burtis į šeimas (tik tai įvyko daug vėliau, maždaug prieš 50 milijonų metų), pasekmė. Genetiškai giminingi padarai, vienu atveju ląstelių lygmeniu, kitu – organizmų lygmeniu, pasirodė esantys daug atsparesni likimo peripetijomis, kai paskirstydavo funkcijas tarpusavyje, palikdami reprodukcinę funkciją vienu atveju. lytinėms ląstelėms, o antroje – šeimos karalienei.

Analogija pasirodė tokia gera, kad ji leido mokslininkams geriau suprasti daugelio neinfekcinių ligų prigimtį somatinės ligos. Tarp karių dažnai kyla maištai prieš komandą, o tarp bičių drausmę palaiko ne tik instinktas, bet ir kolektyvinis budrumas bei tinginių išvarymas iš avilio. Genetiniu lygmeniu bičių darbininkių ištikimybę savo motinai išlaiko tai, kad bičių motinėlė poruojasi su keliais patinais vienu metu. Genetinis palikuonių nevienalytiškumas nesuteikia galimybės pasireikšti genams, kuriais siekiama išardyti šeimą ir grįžti į vienišą gyvenimo būdą. Maišto problema taip pat aktuali daugialąsčių organizmų ląstelėms. Kai kurios ląstelės nuolat pamiršta apie savo patriotinę pareigą – aprūpinti lytines ląsteles viskuo, ko joms reikia. Vietoj to, jie pradeda dalytis ir elgtis kaip nepriklausomi organizmai. Juk kiekviena ląstelė yra laisvai gyvenančių protėvių palikuonis. Dalijimosi nutraukimas prieštarauja pagrindinei visų gyvų organizmų, tiksliau, jų genų, vystymosi tendencijai daugintis. Visuose kūno audiniuose kasdien atsiranda maištingų, atsitiktinai besidalijančių ląstelių. Jei organizmas negali jų sustabdyti, atsiranda vėžinis auglys.

Tačiau paprastai organizmas turi priemonių slopinti vėžinių ląstelių maištą. Kiekvienoje ląstelėje yra genų sistema, kuri saugo kūną ir įjungia savęs naikinimo programą, kai atsiranda pirmieji nekontroliuojamo ląstelių dalijimosi požymiai. Garsiausias ląstelių savižudybės genas, apie kurį buvo parašyta daug straipsnių nuo jo atradimo 1979 m., yra genas. TP53, gulintį ant trumposios 17 chromosomos rankos. Šiame skyriuje kalbėsime apie vėžio problemą genų požiūriu, kurių užduotis – užtikrinti vėžinių ląstelių savaiminę sunaikinimą.

Tuo metu, kai 1971 m. Richardas Niksonas paskelbė karą vėžiui, mokslininkai beveik nieko nežinojo apie savo priešą, išskyrus akivaizdų faktą, kad paveiktuose audiniuose ląstelės sparčiai dalijasi. Taip pat buvo akivaizdu, kad daugeliu atvejų onkologija nėra nei infekcinė, nei paveldima liga. Visuotinai priimta, kad vėžys nėra atskira liga, bet įvairių organizmo funkcijų sutrikimų pasireiškimas, dažnai susijęs su išorinių veiksnių poveikiu, lemiančiu nekontroliuojamą ląstelių dalijimąsi. Taigi kaminkrėčiai „užsidirba“ kapšelio vėžį dėl nuolatinio kontakto su derva; Rentgeno ar radiacijos poveikis sukelia leukemiją; rūkaliai ir statybininkai, dirbantys su asbestu, suserga plaučių vėžiu ir pan., ir tt Taip pat buvo aišku, kad kancerogeninių veiksnių įtaka gali būti ne tiesioginė, o susijusi su bendru organizmo imuninės sistemos nusilpimu.

Dėl kelių konkuruojančių mokslininkų grupių atradimų vėžio problema buvo pažvelgta kitu kampu. Taigi 1960 m. Bruce'as Amesas iš Kalifornijos įrodė, kad kancerogenai, tokie kaip rentgeno spinduliai ir derva, yra bendro jų gebėjimo sunaikinti DNR. Amesas teigė, kad vėžio priežastis slypi genuose.

Kitas atradimas įvyko daug anksčiau, 1909 m.: Peytonas Rousas įrodė, kad vištienos sarkoma yra užkrečiama. Jo darbas ilgą laiką buvo nepastebėtas, nes eksperimento metu infekciją buvo gana sunku atkurti. Tačiau septintajame dešimtmetyje buvo aprašyta daug naujų gyvūnų onkovirusų, įskaitant vištienos sarkomos virusą. Būdamas 86 metų, Rousas gavo Nobelio premiją už ankstyvą atradimą. Netrukus buvo atrasti žmogaus onkovirusai ir paaiškėjo, kad visa grupė onkologinės ligos, pavyzdžiui, gimdos kaklelio vėžys, turėtų būti laikomi šiek tiek infekciniu.

Kai tik atsirado galimybė sekti (skaityti) organizmų genomus, mokslininkai sužinojo, kad gerai žinomas Rous sarkomos virusas turi specialų geną, vadinamą src, kuri atsakinga už onkologinę ląstelių transformaciją. Jų pačių "onkogenai" buvo aptikti kitų onkovirusų genomuose. Kaip ir Amesas, virusologai įžvelgė genetinę onkologijos prigimtį. Tačiau 1975 metais nauja teorija apie genų vaidmenį vėžio vystymuisi buvo apversta aukštyn kojomis. Paaiškėjo, kad baisus genas src Tai visai ne virusinės kilmės. Tai normalus bet kurio organizmo – vištos, pelės ir mūsų – genas, kurį žalingas Rous sarkomos virusas tiesiog pavogė iš vieno iš savo šeimininkų.

Konservatyvesni gydytojai jau seniai atsisako pripažinti genetinį vėžio pagrindą – juk, išskyrus kai kuriuos retais atvejais, onkologija nėra paveldima liga. Jie pamiršo, kad genomas turi savo istoriją ne tik iš kartos į kartą, bet ir kiekvienoje atskiroje kūno ląstelėje. Genetinės atskirų organų ar atskirų ląstelių ligos, nors ir nėra paveldimos, vis tiek išlieka klasika genetinės ligos. 1979 m., siekiant patvirtinti genų vaidmenį vėžiui, augliai buvo eksperimentiškai sukelti pelėms, į ląsteles suleidus DNR iš vėžio ląstelių.

Mokslininkai iš karto iškėlė hipotezes, kuriai genų klasei gali priklausyti onkogenai. Žinoma, tai turi būti genai, atsakingi už ląstelių augimą ir dalijimąsi. Mūsų ląstelėms tokių genų reikia embriono prenataliniam augimui ir vaikų vystymuisi, taip pat žaizdų gijimui ir gijimui. Tačiau nepaprastai svarbu, kad šie genai didžiąją laiko dalį liktų išjungti. Nekontroliuojamas tokių genų įtraukimas sukelia nelaimę. 100 trilijonų nuolat besidalijančių ląstelių „krūvoje“ onkogenai turi daug galimybių apeiti apribojimus ir likti įjungti net ir be mutagenų, tokių kaip cigarečių dūmai ar saulės ultravioletinės šviesos, pagalbos. Laimei, ląstelės taip pat turi genų, kurių vaidmuo yra sunaikinti greitai besidalijančias ląsteles. Pirmuosius tokius genus devintojo dešimtmečio viduryje atrado Henry Harris iš Oksfordo ir jie buvo pavadinti navikų slopintojais. Jų veikimas priešingas onkogenų veiklai. Jie atlieka savo funkcijas įvairiais būdais. Paprastai ląstelės vystymosi ciklas tam tikrame etape blokuojamas tol, kol vidiniai kontrolės mechanizmai patikrina ląstelės būklę. Jei pavojaus signalas buvo klaidingas, kamera bus atrakinta. Tapo aišku, kad vėžinei ląstelei atsirasti, joje turi įvykti du įvykiai: onkogeno įtraukimas ir slopinančio geno sunaikinimas. Tikimybė, kad bus įvykdytos abi sąlygos, yra gana maža, tačiau tai dar ne pabaiga. Apgavus slopinančius genus, vėžio ląstelė dabar turi būti dar kartą griežtesnė genetinėje kontrolėje. Specialūs genai aktyvuojami dėl nenatūralaus ląstelių dalijimosi ir nurodo kitiems genams sintetinti medžiagas, kurios naikina ląstelę iš vidaus. Šį vaidmenį atlieka genas TP53.

Gene TP53 pirmą kartą atrado Davidas Lane'as Dandyje, JK. Iš pradžių jis buvo klaidingas dėl onkogeno. Tik vėliau tapo žinoma, kad jos vaidmuo yra slopinti vėžines ląsteles. Lane'as ir jo kolega Peter Hall kažkada bare ginčijosi dėl geno paskirties. TP53, ir Hallas pasiūlė sau, kaip ir toliau jūrų kiaulytė, įrodo geno priešvėžinį vaidmenį. Norint gauti leidimą atlikti eksperimentus su gyvūnais, reikėjo laukti mėnesius, o savanoris buvo netoliese. Hallas kelis kartus apšvitino nedidelį odos plotą ant rankos, o Leinas per dvi savaites paėmė audinių mėginius biopsijai. Ląstelėse rastas reikšmingas p53 baltymo – geno produkto – kiekio padidėjimas TP53 po švitinimo. Eksperimentas parodė, kad genas įjungiamas reaguojant į kancerogeninio faktoriaus veikimą. Lane'as tęsė p53 baltymo, kaip priešvėžinio vaisto, tyrimą. Tuo metu, kai buvo išleista ši knyga, Dandis būtų prasidėjęs klinikiniai tyrimai narkotikų grupėje savanorių prižiūrint gydytojams. Nedidelis Škotijos miestelis prie Tay žiočių, iki šiol garsėjęs tik audeklu ir marmeladu, pamažu virsta pasauliniu vėžio tyrimų centru. Baltymas p53 tapo trečiuoju daug žadančiu vaistu nuo vėžio, kurį sukūrė Dundee mokslininkai.

Mutacija genuose TP53– viena iš būtinų sąlygų mirtingam vėžiui. 55% žmonių vėžio atvejų šio geno defektas nustatomas vėžio ląstelėse, o sergant plaučių vėžiu mutacija nustatoma daugiau nei 90% atvejų. Žmonėms, turintiems įgimtą genų defektą TP53 bent vienoje chromosomoje tikimybė susirgti vėžiu jauname amžiuje siekia 95 proc. Pavyzdžiui, gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys. Ši liga dažniausiai prasideda slopinančio geno mutacija APC. Jeigu išsivysčiusiame polipe įvyksta tokia onkogeno mutacija RAS, tuomet polipo vietoje atsiranda adenomos auglys. Liga patenka į pavojingesnę fazę po trečios mutacijos viename dar nenustatytame slopinamajame gene. Tačiau navikas tampa mirtina karcinoma tik įvykus ketvirtajai geno mutacijai TP53. Panašūs vystymosi modeliai taikomi ir kitoms vėžio formoms. Ir tai visada yra paskutinė geno mutacija TP53.

Dabar matote kodėl ankstyva diagnostika vėžys yra labai svarbus sėkmingam jo gydymui. Kuo didesnis auglys, tuo didesnė kitos mutacijos tikimybė tiek dėl bendrosios tikimybės teorijos, tiek dėl vis spartėjančio ląstelių dalijimosi dažnio, dėl kurio atsiranda genomo klaidų. Žmonės, linkę sirgti vėžiu, dažnai turi mutacijų vadinamuosiuose mutatorių genuose, todėl genome padaugėja atsitiktinių mutacijų. Šie genai greičiausiai apima krūties vėžio genus, BRCA1 Ir BRCA2, apie kurią kalbėjome svarstydami apie 13 chromosomą. Vėžio ląsteles spaudžia tas pats evoliucijos procesas, kuris slegia triušių populiaciją. Kaip greitai besidauginančios triušių poros palikuonys greitai išstumia pasyvesnius kaimynus, vėžiniame auglyje greitai augančių ląstelių linijos išstumia vidutiniškai augančias ląsteles. Kaip ir triušių populiacijoje, išgyvena ir palikuonių palieka tik tie, kurie sumaniai slepiasi nuo pelėdų ir lapių, vėžiniame auglyje nuo daugybės mutacijų atrenkamos tik tos, kurios padeda vėžinėms ląstelėms sėkmingai atsispirti organizmo apsaugai. Vėžinio naviko vystymasis vyksta griežtai laikantis Darvino evoliucijos teorijos. Nepaisant didžiulės mutacijų įvairovės, vėžio eiga daugeliu atvejų yra panaši. Mutacijos yra atsitiktinės, tačiau atrankinio proceso kryptis ir jo mechanizmai yra vienodi visiems žmonėms.

Taip pat tampa aišku, kodėl su kiekvienu mūsų amžiaus dešimtmečiu vėžio tikimybė padvigubėja, nes tai daugiausia vyresnio amžiaus žmonių liga. Dėl atsitiktinių mutacijų kai kurie žmonės populiacijoje anksčiau ar vėliau patiria slopinamųjų genų mutacijas, pvz. TP53, arba onkogenuose, o tai lemia negrįžtamą ir dažnai mirtinos pasekmės. Onkologijos dalis tarp žmonių mirties priežasčių svyruoja nuo 10 iki 50% atvirkščiai proporcingai medicinos išsivystymo lygiui. Kuo geriau gydytojai susidoroja su kitomis ligomis, tuo jos ilgėja vidutinė trukmė gyvybei ir atitinkamai kuo daugiau mutacijų žmogui pavyksta sukaupti, tuo didesnė tikimybė susirgti vėžiu. Tikimybė, kad dėl atsitiktinių mutacijų bus pažeisti svarbūs slopinamieji genai ir suaktyvės pavojingi onkogenai, yra itin maža. Bet jei šią tikimybę padauginsime iš kūno ląstelių skaičiaus ir pasidalijimų skaičiaus, tai iki tam tikro laiko ši tikimybė pavirs šablonu. „Viena mirtina mutacija 100 trilijonų ląstelių dalijimosi tampa ne tokia reta“, – ta proga sakė Robertas Weinbergas.

Pažvelkime į geną atidžiau TP53. Genas susideda iš 1179 „raidžių“ ir koduoja gana paprastą p53 baltymą, kurį kiti baltymai greitai sunaikina ląstelėje ir vidutiniškai „gyvena“ ne ilgiau kaip 20 minučių. Be to, visą šį laiką p53 baltymas yra neaktyvios būsenos. Tačiau kai tik ląstelėje atsiranda tam tikri signalai, baltymų sintezė sparčiai didėja, o jos skaidymas ląstelės fermentais sustoja. Kokie tai signalai, vis dar neaišku. Žinoma, vienas iš tokių signalų yra DNR fragmentai, atsirandantys dėl chromosomų sunaikinimo arba neteisingo kopijavimo. Sulaužyti DNR fragmentai taip pat veikia paties p53 baltymo aktyvumą. Kaip ir specialiųjų pajėgų kariai, baltymų molekulės skuba į mūšį. Galima įsivaizduoti, kaip veržlus baltymas p53 eina ant scenos ir pareiškia: „Nuo šiol aš vadovauju operacijai“. Pagrindinė p53 baltymo funkcija yra sudaryti sąlygas kitiems genams ir baltymams veikti. Tolimesni įvykiai vystosi pagal vieną iš šių scenarijų: arba ląstelė sustabdo proliferaciją ir DNR replikaciją, kol situaciją išaiškins specialūs remontiniai baltymai, arba įsijungia savęs naikinimo programa.

Kitas signalas, aktyvuojantis p53 baltymą, yra deguonies trūkumas ląstelėje, būdingas vėžiniam augliui. Sparčiai augančio naviko viduje sutrinka kraujo tiekimas, ląstelės pradeda dusti. Piktybiniai navikai Jie susidoroja su šia problema gamindami specialius hormonus, kurie verčia organizmą auginti naujas arterijas augliui maitinti. Būtent šioms arterijoms, primenančioms vėžio nagus, auglys turi savo pavadinimą, vartotą Senovės Graikijoje. Visa vaistų nuo vėžio kūrimo kryptis skirta procesą blokuojančių medžiagų paieškai. angiogenezė- naujų formavimas kraujagyslės sergant vėžiniu naviku. Tačiau paprastai p53 baltymas supranta situaciją dar prieš augliui pradedant angiogenezę ir jį sunaikina ankstyvosios stadijos plėtra. Audiniuose, kurių kraujo tiekimas prastas, pavyzdžiui, odoje, deguonies signalo trūkumas nėra pakankamai aiškus, todėl augliai gali vystytis ir neutralizuoti p53 baltymą. Tikriausiai todėl odos melanoma yra tokia pavojinga.

Nenuostabu, kad p53 baltymui buvo suteiktas pavadinimas „Genomo gynėjas“ arba net „Genomo angelas sargas“. Gene TP53 yra kažkas panašaus į kapsulę su nuodais kareivio burnoje, kuri ištirpsta tik pajutus pirmuosius išdavystės požymius. Ši ląstelių savižudybė vadinama apoptozė, iš graikų kalbos žodžio rudens lapų kritimas. Tai yra efektyviausia natūrali priemonė kovoti su vėžiu, paskutine organizmo gynybos linija. Dabar daugėja įrodymų, kad beveik visi šiuolaikiniai sėkmingi vėžio gydymo būdai vienaip ar kitaip veikia p53 baltymą ir jo kolegas. Anksčiau buvo manoma, kad radioterapijos ir chemoterapijos poveikis sumažėjo iki DNR sunaikinimo greitai besidalijančiose ląstelėse. Bet jei taip yra, kodėl gydymas kai kuriais atvejais yra veiksmingas, o kitais – jokio poveikio? Bet kuriam vėžiniam navikui išsivysto laikas, kai jo ląstelės nustoja reaguoti į radioterapiją ir chemoterapiją. Kokia to priežastis? Jei terapija tiesiog naikina augančias ląsteles, gydymo veiksmingumas turėtų tik didėti augliui augant greičiau.

Scott Lowe iš Cold Spring Harbor laboratorijos rado atsakymą į šį klausimą. „Priešvėžio terapija pažeidžia kai kurias DNR augančiose ląstelėse, – sakė jis, – bet nepakankamai, kad jas nužudytų. Tačiau sunaikintos DNR fragmentai yra geriausi p53 baltymo aktyvumo stimuliatoriai, kurie skatina vėžinių ląstelių savaiminio naikinimo procesą. Taigi radioterapija ir chemoterapija labiau primena vakcinaciją – vidinės organizmo apsaugos aktyvinimo procesą. Netrukus pasirodė eksperimentiniai duomenys, patvirtinantys Lowe'o teoriją. Švitinimas ir cheminių medžiagų 5-fluorouracilas, etopozidas ir doksorubicinas, dažnai naudojami chemoterapijoje, sukėlė apoptozę laboratorinėje audinių kultūroje, užkrėstoje onkovirusu. Ir tais atvejais, kai vėlesnėse ligos stadijose vėžio ląstelės nustoja reaguoti į gydymą, tai visada lydi geno mutacija TP53. Esant negydomiems odos, plaučių, krūties, tiesiosios žarnos, kraujo ir prostatos navikams, geno mutacija TP53 atsiranda net ankstyvose ligos stadijose.

Šis atradimas buvo svarbus ieškant naujų kovos su vėžiu priemonių. Užuot ieškoję medžiagų, kurios naikina augančias ląsteles, gydytojai turėtų ieškoti medžiagų, kurios sukelia ląstelių savižudybės procesą. Tai nereiškia, kad chemoterapija yra nenaudinga, tačiau jos veiksmingumas buvo atsitiktinumo rezultatas. Dabar, kai terapinio poveikio vėžinėms ląstelėms mechanizmai tampa aiškesni, galime tikėtis kokybinio proveržio kuriant naujus vaistus. Artimiausiu metu bus galima bent jau išgelbėti pacientus nuo nereikalingų kančių. Jei gydytojas naudoja genetinį tyrimą, kad nustatytų, kad genas TP53 jau sunaikintas, paskutiniais gyvenimo mėnesiais pacientui nereikia taikyti skausmingos, bet nenaudingos terapijos.

Onkogenai, esant normaliai nemutuotai būsenai, yra būtini ląstelėms augti ir dalytis visą organizmo gyvenimą: turi atsinaujinti oda, formuotis naujos kraujo ląstelės, kartu augti kaulai, gyti žaizdos ir kt. Vėžio augimo slopinimo mechanizmai ląstelės turi būti reguliuojamos taip, kad netrukdytų normaliam organizmo augimui ir vystymuisi. Organizmas turi priemonių, kurios leidžia ląstelėms ne tik greitai dalytis, bet ir reikiamu metu greitai nustoti augti. Tik dabar tampa aišku, kaip šie mechanizmai įgyvendinami gyvoje ląstelėje. Jei šiuos valdymo mechanizmus sukurtų žmogus, nustebtume jo nežmonišku genialumu.

Vėlgi, apoptozė yra pagrindinis sistemos elementas. Onkogenai skatina ląsteles augti ir dalytis, tačiau tuo pat metu, stebėtinai, kai kurie iš jų veikia kaip ląstelių savižudybės sukėlėjai. Pavyzdžiui, genas Mano C yra atsakingas už ląstelių augimą ir mirtį, tačiau jo žudymo funkciją laikinai blokuoja išoriniai veiksniai, vadinami gyvybės signalais. Jei gyvybės signalai nustos ateiti, ir genų baltymas Mano C vis dar yra aktyvios formos, įvyksta ląstelių mirtis. Kūrėjas, žinantis nevaržomą geno prigimtį Mano C, suteikė jam dvi priešingas funkcijas. Jeigu kurioje nors iš ląstelių genas Mano C tampa nekontroliuojamas, tas pats genas priverčia ląstelę nusižudyti iškart po to, kai nustoja ateiti augimo signalai. Kūrėjas taip pat ėmėsi papildomų atsargumo priemonių, sujungdamas tris skirtingus onkogenus, Myc, Bcl-2 Ir Ras, kad jie valdytų vienas kitą. Normalus ląstelių augimas įmanomas tik tuo atveju, jei visi trys genai derina savo darbą tarpusavyje. Anot šį reiškinį atradusių mokslininkų, „kai tik pažeidžiamos proporcijos, suveikia gaudyklės sklendė ir ląstelė miršta arba yra tokios būklės, kad nebekelia onkologinės grėsmės“.

Mano istorija apie p53 baltymą, kaip ir visa mano knyga, turėtų tapti argumentu ginče su tais, kurie mano, kad genetiniai tyrimai yra pavojingi žmonijai ir siūlo visais įmanomais būdais apriboti mokslininkų skverbimąsi į gamtos paslaptis. Visi bandymai suprasti sudėtingų biologinių sistemų veikimą jų neliečiant yra ydingi ir nevaisingi. Šimtmečius vėžį tyrinėjusių gydytojų ir mokslininkų pasišventęs darbas, nors ir vertas pripažinimo, davė nedaug, palyginti su pastarojo dešimtmečio laimėjimais, kai gydytojai į rankas kibo į genetinių tyrimų metodus. Vienas pirmųjų, išsakęs žmogaus genomo projekto idėją, buvo italas Nobelio premijos laureatas Renato Dulbecco 1986 m., kuris tiesiog pareiškė, kad tai vienintelis būdas nugalėti vėžį. Pirmą kartą žmonės turi realią galimybę išsigydyti nuo vėžio – labiausiai paplitusios ir siaubingiausios mirties priežasties. šiuolaikiniai žmonės. Ir tokią galimybę suteikė genetikai. Tie, kurie gąsdina žmones mitiniais genetinių eksperimentų monstrais, turėtų tai prisiminti.

Kai gamta randa sėkmingą vienos problemos sprendimą, tas pats mechanizmas naudojamas ir kitoms problemoms spręsti. Apoptozė ne tik atlieka vėžio ląstelių pašalinimo funkciją, bet ir atlieka svarbų vaidmenį atsispiriant infekcijoms. Jei ląstelė sužino, kad ji yra užkrėsta virusu, organizmui bus geriau, jei ji pati sunaikins (sergančios skruzdėlės ir bitės taip pat palieka šeimą, kad neužkrėstų savo bičiulių). Yra eksperimentinių įrodymų apie užkrėstų ląstelių savižudybę ir žinomi mechanizmai, kuriais kai kurie virusai bando blokuoti ląstelių apoptozę. Pastebėtas toks mononukleozę sukeliančio Epstein-Barr viruso membraninio baltymo funkcionalumas. Du žmogaus papilomos viruso baltymai, sukeliantys gimdos kaklelio vėžį, blokuoja geną TP53 ir kiti slopinamieji genai.

Kaip pažymėjau 4 skyriuje, Huntingtono sindromas sukelia neplanuotą smegenų nervinių ląstelių apoptozę, kurios negalima pakeisti. Suaugusio žmogaus neuronai neatsistato, todėl pažeidžiamos smegenys ir nugaros smegenys dažnai sukelia negrįžtamus padarinius. Neuronai evoliucijos metu prarado gebėjimą daugintis, nes organizmo vystymosi metu kiekvienas neuronas įgyja savo unikalų funkcinį unikalumą ir ypatingą reikšmę neuronų tinkle. Neuroną pakeitus jauna, naivia ir nepatyrusia ląstele, bus daugiau žalos nei naudos. Todėl virusu užkrėstų neuronų apoptozė, skirtingai nei apoptozė kituose audiniuose, tik sukelia ligos eskalavimą. Kai kurie virusai dėl dar nežinomų priežasčių aktyviai stimuliuoja nervinių ląstelių apoptozę, ypač encefalitinį alfa virusą.

Apoptozė vaidina svarbų vaidmenį pašalinant aktyvius transpozonus. Ypatingai griežta savanaudiškų genų kontrolė nustatyta lytinėms ląstelėms. Buvo aišku, kad kontrolines funkcijas prisiėmė folikulinės ląstelės kiaušidėse ir Sertoli ląstelės sėklidėse. Jie sukelia apoptozę bręstančiose lytinėse ląstelėse, jei jos turi kokių nors transpozono aktyvumo požymių. Taigi penkių mėnesių patelės embriono kiaušidėse yra iki 7 milijonų kiaušinėlių. Iki gimimo iš jų liko tik 2 milijonai, o per moters gyvenimą kiaušidės pagamins tik apie 400 kiaušinėlių. Visos kitos ląstelės, kurias griežti kontrolieriai laiko nepakankamai tobulomis, gauna komandą nusižudyti. Organizmas yra totalitarinė despotiška valstybė.