Inhaliuojamųjų gliukokortikoidų formų naudojimas bronchinei astmai gydyti (vietinis gydymas gliukokortikoidais). Vieta inhaliuojamųjų kortikosteroidų terapijoje Inhaliuojamųjų kortikosteroidų šalutinis poveikis

Profesorius A.N. Choi
MMA pavadintas I.M. Sechenovas

Bronchinė astma (BA), neatsižvelgiant į eigos sunkumą, yra laikoma lėtine uždegimine eozinofilinio pobūdžio kvėpavimo takų liga. Todėl vienas iš pagrindinių astmos valdymo pokyčių, įtrauktų į nacionalines ir tarptautines gaires, buvo įvedimas inhaliuojamieji gliukokortikosteroidai (IGCS) kaip pirmos eilės agentus ir rekomenduoja juos naudoti ilgai. Inhaliaciniai kortikosteroidai pripažinti veiksmingiausiais vaistais nuo uždegimo, jais galima kontroliuoti astmos eigą. Nepaisant to, pradinei priešuždegiminei terapijai gydytojo arsenale yra ir kitų grupių. vaistai su priešuždegiminiu poveikiu: nedokromilio natrio druska, natrio kromoglikatas, teofilino preparatai, ilgai veikiantys b2 antagonistai (formoterolis, salmeterolis), leukotrieno antagonistai. Tai suteikia gydytojui galimybę pasirinkti vaistus nuo astmos individualiai farmakoterapijai, kuri priklauso nuo ligos eigos pobūdžio, amžiaus, istorijos, konkretaus paciento ligos trukmės, klinikinių simptomų sunkumo, plaučių rodiklių. funkciniai tyrimai, ankstesnės terapijos efektyvumas ir pačių vaistų fizikinių ir cheminių, farmakokinetinių ir kitų savybių išmanymas.

Po GINA paskelbimo pradėjo pasirodyti prieštaringos informacijos, dėl kurios reikėjo peržiūrėti kai kurias dokumento nuostatas. Dėl to Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto (JAV) ekspertų grupė parengė ir paskelbė ataskaitą „Astmos diagnostikos ir gydymo rekomendacijos“ (EPR-2). Konkrečiai, ataskaitoje terminas „priešuždegiminiai vaistai“ pakeistas į „ilgalaikės kontrolės priemonės, naudojamos nuolatinei astmos kontrolei pasiekti ir palaikyti“. Atrodo, kad viena iš to priežasčių yra tai, kad FDA nėra aiškios nuorodos, kas iš tikrųjų reiškia astmos priešuždegiminio gydymo „auksinį standartą“. Kalbant apie bronchus plečiančius vaistus, trumpai veikiančius b2 agonistus, jie vadinami „greita pagalba sustabdyti ūmūs simptomai ir paūmėjimai“.

Taigi vaistai astmai gydyti skirstomi į 2 grupes: ilgalaikei kontrolei skirti vaistai ir ūminiams bronchų susiaurėjimo simptomams malšinti. Pagrindinis astmos gydymo tikslas turėtų būti ligos paūmėjimų prevencija ir pacientų gyvenimo kokybės palaikymas, kuris pasiekiamas tinkamai kontroliuojant ligos simptomus ilgalaikio gydymo IKS pagalba.

Inhaliuojamuosius kortikosteroidus rekomenduojama vartoti nuo 2 stadijos (astmos sunkumas nuo lengvo persistuojančio ir daugiau), ir, skirtingai nuo GINA rekomendacijos, pradinė inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozė turi būti didelė ir viršyti 800 mcg per parą, kai būklė stabilizuosis. dozę reikia palaipsniui mažinti iki mažiausios veiksmingos mažos dozės (lentelė

Pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ar paūmėjusia astma, IKS paros dozė, jei reikia, gali būti padidinta ir viršija 2 mg / per parą arba gydymas gali būti papildytas ilgai veikiančiais b2 agonistais – salmeteroliu, formoteroliu ar pailginto poveikio teofilino preparatais. Kaip pavyzdį galime pateikti daugiacentrio tyrimo su budezonidu (FACET) rezultatus, kurie parodė, kad paūmėjimo atvejais, vartojant mažas gliukokortikosteroidų dozes pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo persistuojančia astma, gaunama nauda, ​​įskaitant sumažėjimą. paūmėjimų dažnis buvo pastebėtas padidinus budezonido dozę, išlaikant astmos simptomus ir suboptimalias plaučių funkcijos vertes, veiksmingiau buvo didinti budezonido dozę (iki 800 mcg per parą) kartu su formoteroliu.

Lyginamuoju vertinimu ankstyvo IGCS paskyrimo rezultatai pacientams, pradėjusiems gydytis ne vėliau kaip po 2 metų nuo ligos pradžios arba kuriems liga buvo trumpa, po 1 metų gydymo budezonidu buvo nustatytas pranašumas gerinant funkciją. išorinis kvėpavimas(RF) ir astmos simptomų kontrolę, palyginti su grupe, kuri pradėjo gydymą praėjus 5 metams nuo ligos pradžios, arba pacientais, kurie ilgą laiką sirgo astma. Kalbant apie leukotrienų antagonistus, jie rekomenduojami pacientams, sergantiems lengva persistuojančia astma, kaip alternatyva IKS.

Ilgalaikis gydymas ICS pagerina arba normalizuoja plaučių funkciją, mažina kasdienius didžiausio iškvėpimo srauto svyravimus ir sisteminių gliukokortikosteroidų (GCS) poreikį iki visiško jų panaikinimo. Be to, ilgai vartojant vaistus, išvengiama antigenų sukelto bronchų spazmo ir negrįžtamo kvėpavimo takų obstrukcijos išsivystymo, sumažėja paūmėjimų, hospitalizacijų ir pacientų mirtingumas.

IN klinikinė praktika IKS efektyvumą ir saugumą lemia terapinio indekso reikšmė , kuris yra klinikinio (pageidaujamo) poveikio ir sisteminio (nepageidaujamo) poveikio (NE) sunkumo santykis arba jų selektyvumas kvėpavimo takams . Norimas ICS poveikis pasiekiamas vietiniu vaistų poveikiu gliukokortikoidų receptoriams (GCR) kvėpavimo takuose ir nepageidaujamas, šalutiniai poveikiai, yra sisteminio vaistų poveikio visiems organizmo GCR rezultatas. Todėl, esant aukštam terapiniam indeksui, tikimasi geresnio naudos ir rizikos santykio.

Priešuždegiminis ICS poveikis

Priešuždegiminis poveikis yra susijęs su ICS slopinamu poveikiu uždegiminėms ląstelėms ir jų mediatoriams, įskaitant citokinų (interleukinų), priešuždegiminių mediatorių gamybą ir jų sąveiką su tikslinėmis ląstelėmis.

Inhaliuojami kortikosteroidai veikia visas uždegimo fazes, nepaisant jo pobūdžio, o kvėpavimo takų epitelio ląstelės gali būti pagrindinis ląstelių taikinys. IGCS tiesiogiai arba netiesiogiai reguliuoja tikslinių ląstelių genų transkripciją. Jie padidina priešuždegiminių baltymų (lipokortino-1) sintezę arba sumažina priešuždegiminių citokinų – interleukinų (IL-1, IL-6 ir IL-8), naviko nekrozės faktoriaus (TNF-a), granulocitų. makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (GM / CSF) ir kt.

Inhaliuojami kortikosteroidai žymiai pakeičia ląstelinį imunitetą, sumažina T ląstelių skaičių ir gali slopinti uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcijas, nekeičiant B ląstelių antikūnų gamybos. ICS padidina apoptozę ir sumažina eozinofilų skaičių slopindamas IL-5. Ilgai gydant pacientus, sergančius BA, IGCS žymiai sumažina putliųjų ląstelių skaičių ant kvėpavimo takų gleivinės. Inhaliuojami kortikosteroidai mažina uždegiminių baltymų genų, įskaitant indukuojamą ciklooksigenazę-2 ir prostaglandiną A2, taip pat endoteliną, transkripciją, todėl stabilizuojasi ląstelių membranos, lizosomų membranos ir sumažėja kraujagyslių pralaidumas.

GCS slopina indukuojamos azoto oksido sintazės (iNOS) ekspresiją. ICS mažina bronchų hiperaktyvumą. Inhaliuojami kortikosteroidai gerina b2-adrenerginių receptorių (b2-AR) funkciją tiek sintetindami naujus b2-AR, tiek padidindami jų jautrumą. Todėl ICS sustiprina b2 agonistų poveikį: bronchus plečia, slopina putliųjų ląstelių mediatorius ir cholinerginius mediatorius. nervų sistema, epitelio ląstelių stimuliavimas padidinus mukociliarinį klirensą.

IGCS apima flunisolidas , triamcinolono acetonidas (TAA), beklometazono dipropionatas (BDP) ir šiuolaikinės kartos vaistai: budezonidas Ir flutikazono propionatas (FP). Jie tiekiami kaip dozuojami aerozoliniai inhaliatoriai; sausi milteliai su atitinkamais jų naudojimui inhaliatoriais: turbuhaler, cyclohaler ir kt., taip pat tirpalai ar suspensijos, skirtos naudoti su purkštuvais.

Inhaliaciniai kortikosteroidai nuo sisteminių kortikosteroidų skiriasi daugiausia savo farmakokinetinėmis savybėmis: lipofiliškumu, greita inaktyvacija, trumpu pusinės eliminacijos periodu (T1/2) iš kraujo plazmos. Įkvėpus, kvėpavimo takuose susidaro didelė vaistų koncentracija, o tai suteikia ryškiausią vietinį (pageidaujamą) priešuždegiminį poveikį ir minimalius sisteminio (nepageidaujamo) poveikio pasireiškimus.

Priešuždegiminį (vietinį) ICS aktyvumą lemia šios savybės: lipofiliškumas, vaisto gebėjimas išlikti audiniuose; nespecifinis (ne receptorių) audinių afinitetas ir afinitetas HCR, pirminės inaktyvacijos lygis kepenyse ir susiejimo su tikslinėmis ląstelėmis trukmė.

Farmakokinetika

ICS, pristatytų į Kvėpavimo takai aerozolių arba sausų miltelių pavidalu, priklausys ne tik nuo vardinės kortikosteroidų dozės, bet ir nuo inhaliatoriaus savybių: vandeniniams tirpalams tiekti skirto inhaliatoriaus tipo, sausų miltelių (žr. lentelę).

1), chlorfluorangliavandenilio (freono) kaip propelento buvimas arba jo nebuvimas (inhaliatoriai be CFC), naudojamo tarpiklio tūris, taip pat pacientų įkvėpimo technika. 30% suaugusiųjų ir 70–90% vaikų patiria sunkumų naudodami dozuojamus aerozolinius inhaliatorius dėl balionėlio paspaudimo ir kvėpavimo manevro sinchronizavimo problemos. Prasta technika turi įtakos dozės tiekimui į kvėpavimo takus ir terapinio indekso vertei, sumažindama plaučių biologinį prieinamumą ir atitinkamai vaisto selektyvumą. Be to, dėl netinkamos technikos atsakas į gydymą yra nepatenkinamas. Pacientai, kuriems sunku vartoti inhaliatorius, jaučia, kad vaistas nepagerėja, ir nustoja jį vartoti. Todėl gydant IGCS būtina nuolat stebėti įkvėpimo techniką ir šviesti pacientus.

IGCS greitai absorbuojami iš virškinimo trakto ir kvėpavimo takų ląstelių membranų. Tik 10-20% įkvėptos dozės nusėda burnos ir ryklės srityje, nuryjama ir po absorbcijos patenka į kepenų kraujotaką, kur didžioji dalis (~80%) yra inaktyvuojama, t.y. Pagrindinis ICS poveikis yra prasiskverbimas per kepenis. Jie patenka į sisteminę kraujotaką neaktyvių metabolitų pavidalu (išskyrus beklometazono 17-monopropionatą (17-BMP) - aktyvų BDP metabolitą) ir nedideliu kiekiu (nuo 23% TAA iki mažiau nei 1% FP) nepakitusio vaisto forma). Taigi, sistema peroralinis biologinis prieinamumas(Žodžiu) IGCS yra labai žemas, iki 0 AF.

Kita vertus, maždaug 20% ​​nominaliai priimtos dozės, patenkančios į kvėpavimo takus, greitai absorbuojama ir patenka į plaučius, t.y. patenka į sisteminę kraujotaką ir yra įkvėpimas, plaučių biologinis prieinamumas(plaučių), kurie gali sukelti ekstrapulmoninius, sisteminius AE, ypač vartojant dideles ICS dozes. Šiuo atveju didelę reikšmę turi naudojamo inhaliatoriaus tipas, nes įkvepiant sausus budezonido miltelius per turbuhaliatorių, vaisto nusėdimas plaučiuose padidėjo 2 ar daugiau kartų, palyginti su dozuotų aerozolių įkvėpimu, kuris buvo vartojamas nustatant lyginamąsias įvairių IKS dozes (1 lentelė).

Be to, lyginamajame BDP dozuotų aerozolių, kurių sudėtyje yra, biologinio prieinamumo tyrime freonas(F-BDP) arba be jo (BF-BDP), vartojant vaistą be freono, vietinė absorbcija iš plaučių, palyginti su sisteminiu geriamuoju, buvo reikšmingas pranašumas: "plaučių / burnos frakcijos" biologinio prieinamumo santykis buvo 0,92 (BF-BDP). prieš 0,27 (F-BDP).

Šie rezultatai rodo, kad lygiaverčiui atsakui reikia mažesnės BF-BDP dozės nei P-BDP.

Vaisto patekimo į periferinius kvėpavimo takus procentas didėja įkvėpus dozuotų aerozolių. per tarpiklį didelio tūrio (0,75 l). ICS absorbcijai iš plaučių įtakos turi įkvepiamų dalelių dydis, mažesnės nei 0,3 mikrono dalelės nusėda į alveoles ir absorbuojamos į plaučių kraujotaką. Dėl didelio vaisto nusėdimo intrapulmoniniuose kvėpavimo takuose terapinis indeksas bus geresnis selektyvesnėms ICS, kurių sisteminis biologinis biologinis prieinamumas yra mažas (pvz., flutikazono ir budezonido, kurių sisteminis biologinis prieinamumas daugiausia dėl absorbcijos plaučiuose, priešingai nei BDP, turi sisteminį biologinį prieinamumą dėl absorbcijos žarnyne). absorbcija).

Esant nuliniam geriamojo biologinio prieinamumo ICS (flutikazono) atveju, prietaiso pobūdis ir paciento įkvėpimo technika lemia tik gydymo efektyvumą ir neturi įtakos terapiniam indeksui.

Kita vertus, sugertos plaučių frakcijos (L) apskaičiavimas pagal bendrą sisteminį biologinį prieinamumą (C) gali būti būdas palyginti įkvepiamo prietaiso veiksmingumą tais pačiais ICS. Idealus santykis yra L / C = 1,0, o tai reiškia, kad visas vaistas buvo absorbuotas iš plaučių.

Paskirstymo apimtis(Vd) ICS rodo vaisto ekstrapulmoninio pasiskirstymo audiniuose laipsnį, todėl didelis Vd rodo, kad didesnė vaisto dalis pasiskirsto periferiniuose audiniuose, tačiau tai negali būti didelio sisteminio IKS farmakologinio aktyvumo rodiklis, nes pastarasis. priklauso nuo laisvosios vaisto frakcijos, galinčios susisiekti su GKR, kiekio. Didžiausias Vd nustatytas EP (12,1 l/kg) (2 lentelė), o tai gali rodyti didelį EP lipofiliškumą.

Lipofiliškumas yra pagrindinis komponentas, pasireiškiantis selektyvumui ir vaistų sulaikymo laikui audiniuose, nes prisideda prie ICS kaupimosi kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių, padidina afinitetą ir pailgina ryšį su GCR. Labai lipofiliniai gliukokortikosteroidai (FP, budezonidas ir BDP) greičiau ir geriau pasisavinami iš kvėpavimo spindžio ir ilgiau išlaikomi kvėpavimo takų audiniuose, lyginant su neinhaliaciniais gliukokortikosteroidais – hidrokortizonu ir deksametazonu, vartojamais įkvėpus, gali paaiškinti prastą pastarųjų antiastminį aktyvumą ir selektyvumą.

Tuo pačiu metu buvo įrodyta, kad mažiau lipofilinis budezonidas ilgiau išlieka plaučių audinyje nei AF ir BDP.

To priežastis yra budezonido esterifikacija ir budezonido konjugatų su riebalų rūgštimis susidarymas, kuris vyksta tarpląsteliniu būdu plaučių, kvėpavimo takų ir kepenų mikrosomų audiniuose. Konjugatų lipofiliškumas yra daug dešimčių kartų didesnis nei nepažeisto budezonido lipofiliškumas (žr. 2 lentelę), o tai paaiškina jo buvimo kvėpavimo takų audiniuose trukmę. Budezonido konjugacijos procesas kvėpavimo takuose ir plaučiuose vyksta greitai. Budezonido konjugatai turi labai mažą afinitetą GCR ir neturi farmakologinio aktyvumo. Konjuguotą budezonidą hidrolizuoja tarpląstelinės lipazės, palaipsniui išskirdamos laisvą farmakologiškai aktyvų budezonidą, kuris gali pailginti vaisto gliukokortikoidinį aktyvumą. Labiausiai lipofiliškumas pasireiškia FP, tada BDP, budezonidas, o TAA ir flunizolidas yra vandenyje tirpūs vaistai.

GCS ryšys su receptoriumi o GCS + GCR komplekso susidarymas lemia ilgalaikį ICS farmakologinį ir terapinį poveikį. Budezonido susiejimas su HCR prasideda lėčiau nei AF, bet greičiau nei deksametazonas. Tačiau po 4 valandų bendras budezonido ir AF prisijungimo prie HCR kiekis nesiskyrė, o deksametazonui – tik 1/3 surištos AF ir budezonido frakcijos.

Receptoriaus disociacija nuo budezonido+HCR komplekso yra greitesnė, lyginant su AF. Budezonido + HCR komplekso egzistavimo trukmė in vitro yra tik 5–6 valandos, palyginti su 10 valandų AF ir 8 valandomis 17-BMP, tačiau jis yra stabilesnis nei deksametazonas. Iš to išplaukia, kad budezonido, FP ir BDP skirtumus vietiniame audinių komunikacijoje lemia ne sąveika su receptoriais, o daugiausia nespecifinio GCS ryšio su ląstelinėmis ir tarpląstelinėmis membranomis laipsnio skirtumai, t.y. tiesiogiai koreliuoja su lipofiliškumu.

IGCS turi greitai klirensas(CL), jo reikšmė yra maždaug tokia pati kaip kepenų kraujotakos vertė ir tai yra viena iš minimalių sisteminio NE pasireiškimų priežasčių. Kita vertus, greitas klirensas suteikia ICS aukštą terapinį indeksą. Greičiausias klirensas, viršijantis kepenų kraujotakos greitį, buvo nustatytas BDP (3,8 l/min arba 230 l/val.) (žr. 2 lentelę), o tai rodo, kad BDP metabolizmas vyksta ekstrahepatiškai (aktyvus metabolitas 17-BMP yra susidaręs plaučiuose ) .

Pusinės eliminacijos laikas (T1/2) nuo plazmos priklauso nuo pasiskirstymo tūrio ir sisteminio klirenso ir rodo, kad laikui bėgant keičiasi vaisto koncentracija.

T1 / 2 IGCS yra gana trumpas - nuo 1,5 iki 2,8 valandos (TAA, flunizolidas ir budezonidas) ir ilgesnis - 6,5 valandos 17-BMP. T1/2 AF skiriasi priklausomai nuo vaisto vartojimo būdo: po į veną yra 7-8 valandos, o po įkvėpimo T1/2 iš periferinės kameros yra 10 valandų. Yra ir kitų duomenų, pavyzdžiui, jei T1/2 iš kraujo plazmos suleidus į veną buvo lygus 2,7 val., tai T1/2 iš periferinės kameros, skaičiuojant pagal trifazį modelį, vidutiniškai yra 14,4 val. santykinai greita vaisto absorbcija iš plaučių (T1/2 2,0 val.), palyginti su lėta sistemine vaisto eliminacija. Pastarasis gali sukelti vaisto kaupimąsi ilgai vartojant. Po 7 dienų vaisto vartojimo per diskhalerį 1000 mcg dozę 2 kartus per dieną, AF koncentracija plazmoje padidėjo 1,7 karto, palyginti su koncentracija po vienkartinės 1000 mcg dozės. Kaupimą lydėjo laipsniškas endogeninio kortizolio sekrecijos slopinimas (95%, palyginti su 47%).

Veiksmingumo ir saugumo vertinimas

Daugybė atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamų ir lyginamųjų nuo dozės priklausomų inhaliuojamųjų kortikosteroidų tyrimų astma sergantiems pacientams parodė, kad yra reikšmingų ir statistiškai reikšmingų skirtumų tarp visų inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių ir placebo veiksmingumo. Daugeliu atvejų buvo nustatyta didelė poveikio priklausomybė nuo dozės. Tačiau reikšmingų skirtumų tarp pasirinktų dozių klinikinio poveikio pasireiškimo ir dozės – atsako kreivės nėra. ICS veiksmingumo sergant astma tyrimo rezultatai atskleidė reiškinį, kuris dažnai lieka neatpažįstamas: dozės ir atsako kreivė skiriasi pagal skirtingus parametrus. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės, turinčios reikšmingą poveikį simptomų sunkumui ir kvėpavimo funkcijai, skiriasi nuo tų, kurių reikia norint normalizuoti azoto oksido kiekį iškvepiamame ore. ICS dozė, reikalinga astmos paūmėjimui išvengti, gali skirtis nuo tos, kurios reikia stabilios astmos simptomams kontroliuoti. Visa tai rodo, kad reikia keisti dozę arba pačią IKS, atsižvelgiant į astma sergančio paciento būklę ir atsižvelgiant į IKS farmakokinetinį profilį.

Informacija apie sisteminis nepageidaujamas ICS poveikis yra prieštaringiausio pobūdžio – nuo ​​jų nebuvimo iki ryškių, keliančių pavojų pacientams, ypač vaikams. Toks poveikis apima antinksčių žievės funkcijos slopinimą, poveikį kaulų apykaitai, kraujosruvų atsiradimą ir odos suplonėjimą bei kataraktos susidarymą.

Daugybė publikacijų, skirtų sisteminio poveikio problemai, yra susijusios su galimybe kontroliuoti įvairių audinių specifinių žymenų lygį ir daugiausia susijusios su 3 skirtingų audinių žymenimis: antinksčių, kaulinio audinio ir kraujo. Plačiausiai naudojami ir jautrūs žymenys sisteminiam kortikosteroidų biologiniam prieinamumui nustatyti yra antinksčių žievės funkcijos slopinimas ir eozinofilų kiekis kraujyje. Kita svarbi problema – stebimi kaulų metabolizmo pokyčiai ir su tuo susijusi lūžių rizika dėl osteoporozės išsivystymo. Vyraujantis kortikosteroidų poveikis kaulų metabolizmui yra osteoblastų aktyvumo sumažėjimas, kurį galima nustatyti matuojant osteokalcino kiekį kraujo plazmoje.

Taigi, lokaliai vartojant ICS, jie ilgiau išlaikomi kvėpavimo takų audiniuose, užtikrinamas didelis selektyvumas, ypač flutikazono propionatui ir budezonidui, geresnis naudos ir rizikos santykis, aukštas terapinis vaistų indeksas. Į visus šiuos duomenis reikia atsižvelgti renkantis IKS, nustatant tinkamą dozavimo režimą ir gydymo trukmę pacientams, sergantiems bronchine astma.

Literatūra:

1. Bronchinė astma. Pasaulinė strategija. Pagrindinės astmos gydymo ir profilaktikos kryptys. Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto ir Pasaulio sveikatos organizacijos bendra ataskaita. Rusiška versija, kurią redagavo akademikas A.G. Chuchalina // Pulmonologija. 1996 (paraiškos); 1-157.

2. Nacionalinė astmos švietimo ir prevencijos programa. Ekspertų grupės ataskaita Nr. 2/ Astmos diagnostikos ir valdymo gairės. Us Dept. 7 – Health & Human Services – NIH leidinio Nr. 97-4051/.

3. Buist S. Įkvėpimo terapinių intervencijų astmos atveju įrodymų kūrimas. // Eur Respir Rev. 1998 m.; 8(58):322-3.

4. Thorsson L., Dahlstrom, S. Edsbacker ir kt. Inhaliuojamo flutikazono propionato farmakokinetika ir sisteminis poveikis sveikiems asmenims. // Brit. J. Clinic Pharmacol. 1997 m.; 43:155-61.

17:00 O Byrne. Inhaliuojamo formoterolio ir budezonido poveikis astmos paūmėjimų mažinimui // Eur Rspir Rev. 1998 m.; 8(55):221-4.

6 Barnesas P.J., S. Pedersenas, W.W. autobusas. Inhaliuojamųjų kortikosteroidų veiksmingumas ir saugumas. nauji įvykiai. // Am J Respir Care Med. 1998 m.; 157 (3) 2 dalis (priedas): s1-s53.

7. Tsoi A.N. Šiuolaikinių inhaliuojamųjų glikokortikosteroidų farmakokinetiniai parametrai. // Pulmonologija. 1999 m.; 2:73-9.

8 Harrison L.I. Padidintas vietinis beklometazono dipropionato (BDP) prieinamumas plaučiams iš naujo BDP be CFC MDI // Eur Respir J. 1998; 12 (28 priedas) 624. 79-80 m.

9. Miller-Larsson A R.H. Maltson, E. Hjertberg ir kt. Grįžtamoji budezonido riebalų rūgščių konjugacija: naujas mechanizmas ilgalaikiam lokaliai vartojamo steroido susilaikymui kvėpavimo takų audinyje. vaistų metabolizmas. 1998 m.; 26(7): 623-30.

Inhaliuojami gliukokortikosteroidai (IGCS) yra pirmosios eilės vaistai, naudojami ilgalaikis gydymas pacientų, sergančių bronchine astma (BA). Jie veiksmingai blokuoja uždegiminį procesą kvėpavimo takuose, ir klinikinis pasireiškimas teigiamas poveikis IGCS laikomas ligos simptomų sunkumo sumažėjimu ir atitinkamai geriamųjų gliukokortikosteroidų (GCS), trumpo veikimo β 2 agonistų poreikio sumažėjimu, uždegiminių mediatorių kiekio sumažėjimu bronchoalveolėje. plovimo skystis, plaučių funkcijos parametrų pagerėjimas ir jų svyravimų kintamumo sumažėjimas. Skirtingai nuo sisteminių kortikosteroidų, inhaliaciniai kortikosteroidai turi didelį selektyvumą, ryškų priešuždegiminį ir minimalų mineralokortikoidų aktyvumą. Įkvėpus vaisto, maždaug 10-30% vardinės dozės nusėda į plaučius. Nusėdimo procentas priklauso nuo IGCS molekulės, taip pat nuo vaistų tiekimo į kvėpavimo takus sistemos (matuojamos dozės aerozoliai arba sausi milteliai), o naudojant sausus miltelius, nusėdimo plaučiuose dalis padvigubėja, palyginti su dozuotų dozių aerozoliai, įskaitant tarpiklių naudojimą. Didžioji dalis ICS dozės yra nuryjama, absorbuojama iš virškinimo trakto ir greitai metabolizuojama kepenyse, todėl, palyginti su sisteminiais gliukokortikosteroidais, gaunamas aukštas IKS terapinis indeksas.

Vietiniai inhaliaciniai vaistai yra flunizolidas (ingakortas), triamcinolono acetonidas (TAA) (azmakortas), beklometazono dipropionatas (BDP) (bekotidas, beklometas) ir šiuolaikinės kartos vaistai: budezonidas (pulmicort, benacort), flutikazono propionatas (FP) (mometazonidas). furoatas (MF) ir ciklezonidas. Inhaliaciniams preparatams galima įsigyti aerozolių, sausų miltelių su atitinkamais įtaisais, taip pat tirpalų ar suspensijų, skirtų naudoti su purkštuvais, pavidalu.

Atsižvelgiant į tai, kad yra daug prietaisų, skirtų inhaliuoti ICS, taip pat dėl ​​to, kad pacientai neturi pakankamai galimybių naudotis inhaliatoriais, reikia atsižvelgti į tai, kad ICS kiekis patenka į kvėpavimo takus aerozolių arba sauso pavidalo. miltelių kiekis nustatomas ne tik pagal vardinę gliukokortikosteroidų dozę, bet ir pagal vaistų tiekimo prietaisų charakteristikas – inhaliatoriaus tipą, taip pat paciento įkvėpimo techniką.

Nepaisant to, kad IKS turi vietinį poveikį kvėpavimo takams, yra prieštaringų pranešimų apie neigiamo sisteminio IKS poveikio (NE) pasireiškimą – nuo ​​jų nebuvimo iki ryškių apraiškų, keliančių pavojų pacientams, ypač vaikams. Tokie NE apima antinksčių žievės funkcijos slopinimą, poveikį kaulų metabolizmui, kraujosruvų atsiradimą ir odos plonėjimą bei kataraktos formavimąsi.

Sisteminio poveikio pasireiškimus daugiausia lemia vaisto farmakokinetika ir priklauso nuo bendro į sisteminę kraujotaką patenkančių kortikosteroidų kiekio (sisteminio biologinio prieinamumo, F) ir kortikosteroidų klirenso dydžio. Remiantis tuo, galima daryti prielaidą, kad tam tikrų NE apraiškų sunkumas priklauso ne tik nuo dozavimo, bet ir didesniu mastu nuo vaistų farmakokinetinių savybių.

Todėl pagrindinis veiksnys, lemiantis ICS veiksmingumą ir saugumą, yra vaisto selektyvumas kvėpavimo takų atžvilgiu – didelis vietinis priešuždegiminis aktyvumas ir mažas sisteminis aktyvumas (1 lentelė).

Klinikinėje praktikoje inhaliuojami kortikosteroidai skiriasi terapinio indekso reikšme, kuri yra klinikinio (pageidaujamo) poveikio sunkumo ir sisteminio (nepageidaujamo) poveikio santykis, todėl esant aukštam terapiniam indeksui, yra geresnis poveikis / rizika. santykis.

Biologinis prieinamumas

IGCS greitai absorbuojamas virškinimo trakte ir kvėpavimo takuose. Kortikosteroidų absorbcijai iš plaučių įtakos gali turėti įkvepiamų dalelių dydis, nes mažesnės nei 0,3 mikrono dalelės nusėda į alveoles ir absorbuojamos į plaučių kraujotaką.

Aerozolių įkvėpimas iš dozuotų inhaliatorių per didelio tūrio (0,75 l - 0,8 l) tarpiklį padidina vaisto patekimo į periferinius kvėpavimo takus procentą (5,2%). Naudojant dozuotus inhaliatorius su aerozoliais arba sausų miltelių GCS per diskhalerį, turbuhalerį ir kitus prietaisus, tik 10-20% įkvėptos dozės nusėda į kvėpavimo takus, o iki 90% dozės nusėda burnos ir ryklės ertmėje. regione ir prarytas. Be to, ši ICS dalis, absorbuojama iš virškinimo trakto, patenka į kepenų kraujotaką, kur didžioji dalis vaisto (iki 80% ar daugiau) yra inaktyvuota. IHC patenka į sisteminę kraujotaką daugiausia neaktyvių metabolitų pavidalu, išskyrus aktyvų BDP metabolitą - beklometazono 17-monopropionatą (17-BMP) (apie 26%) ir tik nedidelę dalį (nuo 23% TAA iki mažiau). nei 1% FP) – nepakitusio vaisto pavidalu. Todėl ICS sisteminis peroralinis biologinis prieinamumas (Fora1) yra labai mažas, praktiškai lygus nuliui.

Tačiau reikia atkreipti dėmesį, kad dalis ICS dozės [apie 20% nominaliai išgertos, o BDP (17-BMP) atveju - iki 36%], patekusi į kvėpavimo takus ir greitai rezorbuojama, patenka. sisteminė kraujotaka. Be to, ši dozės dalis gali sukelti ekstrapulmoninį sisteminį NE, ypač skiriant dideles ICS dozes, o naudojamo ICS inhaliatoriaus tipas čia turi didelę reikšmę, nes įkvėpus sausus budezonido miltelius per turbuhaliatorių, nusėdimas plaučiuose. vaisto kiekis padidėja 2 ar daugiau kartų, palyginti su įkvėpimu iš dozuotų aerozolių.

Taigi didelis vaisto nusėdimo procentas intrapulmoniniuose kvėpavimo takuose paprastai suteikia geriausią terapinį indeksą tiems ICS, kurių sisteminis biologinis prieinamumas yra mažas, kai jie vartojami per burną. Tai taikoma, pavyzdžiui, BDP, kurio sisteminis biologinis prieinamumas yra absorbuojamas žarnyne, priešingai nei budezonidas, kurio sisteminis biologinis prieinamumas daugiausia yra absorbuojamas per plaučius.

ICS, kurių biologinis prieinamumas yra nulinis po geriamosios dozės (flutikazono), prietaiso pobūdis ir įkvėpimo technika lemia tik gydymo veiksmingumą, bet neturi įtakos terapiniam indeksui.

Todėl, vertinant sisteminį biologinį prieinamumą, būtina atsižvelgti į bendrą biologinį prieinamumą, ty ne tik mažą peroralinį (beveik nulis flutikazono ir 6-13% budezonido), bet ir įkvėpimo biologinį prieinamumą, vidutines kurie svyruoja nuo 20 (AF) iki 39% (flunizolido) () .

Esant uždegiminiams procesams bronchų gleivinėje, vartojant ICS, kurių įkvepiamo biologinio prieinamumo dalis yra didelė (budezonidas, FP, BDP), sisteminis biologinis prieinamumas gali padidėti. Tai buvo nustatyta lyginamajame sisteminio poveikio kortizolio kiekio kraujyje sumažėjimo lygiui tyrime po vienkartinio 2 mg budezonido ir BDP vartojimo 22 valandas sveikiems rūkantiems ir nerūkantiems. Pažymėtina, kad įkvėpus budezonido, rūkančiųjų kortizolio lygis buvo 28% mažesnis nei nerūkančiųjų.

Tai leido daryti išvadą, kad esant uždegiminiams procesams kvėpavimo takų gleivinėje sergant astma ir lėtinėmis obstrukcinis bronchitas gali keisti sisteminį tų inhaliuojamųjų kortikosteroidų, kurie absorbuojami per plaučius, biologinį prieinamumą ( Šis tyrimas tai budezonidas, bet ne BDP, kuris absorbuojamas žarnyne).

Labai domina mometazono furoatas (MF), naujas ICS, pasižymintis labai dideliu priešuždegiminiu aktyvumu, kuriam trūksta biologinio prieinamumo. Yra keletas versijų, paaiškinančių šį reiškinį. Pagal pirmąjį iš jų 1 MF iš plaučių iš karto nepatenka į sisteminę kraujotaką, kaip budezonidas, kuris ilgą laiką išlieka kvėpavimo takuose dėl lipofilinių konjugatų su riebalų rūgštimis susidarymo. Tai paaiškinama tuo, kad MF turi labai lipofilišką furoato grupę vaisto molekulės C17 padėtyje, todėl į sisteminę kraujotaką patenka lėtai ir tokiais kiekiais, kurių nepakanka nustatymui. Pagal antrąją versiją, MF greitai metabolizuojamas kepenyse. Trečioji versija sako: laktozės-MF aglomeratai sukelia mažą biologinį prieinamumą dėl sumažėjusio tirpumo laipsnio. Pagal ketvirtąją versiją, MF greitai metabolizuojamas plaučiuose, todėl įkvėpus nepasiekia sisteminės kraujotakos. Galiausiai, prielaida, kad MF nepasiekia plaučių, yra nepagrįsta, nes yra įrodymų, kad astma sergantiems pacientams MF yra veiksmingas 400 μg. Todėl pirmosios trys versijos tam tikru mastu gali paaiškinti faktą, kad MF nėra biologiškai prieinamas, tačiau šią problemą reikia toliau tirti.

Taigi, sisteminis ICS biologinis prieinamumas yra įkvėpto ir geriamojo biologinio prieinamumo suma. Flunisolido ir beklometazono dipropionato sisteminis biologinis prieinamumas yra atitinkamai maždaug 60 % ir 62 %, o tai yra šiek tiek didesnis nei kitų ICS geriamojo ir inhaliacinio biologinio prieinamumo suma.

Neseniai buvo pasiūlyta naujas vaistas IGCS yra ciklezonidas, kurio biologinis prieinamumas per burną yra praktiškai lygus nuliui. Taip yra dėl to, kad ciklezonidas yra provaistas, jo afinitetas GCS receptoriams yra beveik 8,5 karto mažesnis nei deksametazono. Tačiau, patekusi į plaučius, vaisto molekulė yra veikiama fermentų (esterazių) ir pereina į aktyvią formą (aktyviosios vaisto formos afinitetas yra 12 kartų didesnis nei deksametazono). Atsižvelgiant į tai, ciklezonidas neturi daugelio nepageidaujamų šalutinių reakcijų, susijusių su IGCS patekimu į sisteminę kraujotaką.

Ryšys su kraujo plazmos baltymais

IGCS turi gana didelį ryšį su plazmos baltymais (); vartojant budezonidą ir flutikazoną, šis ryšys yra šiek tiek didesnis (88 ir 90 %), palyginti su flunizolidu ir triamcinolonu – atitinkamai 80 ir 71 %. Paprastai vaistų farmakologinio aktyvumo pasireiškimui didelę reikšmę turi laisvosios vaisto frakcijos lygis kraujo plazmoje. Šiuolaikiniuose, aktyvesniuose ICS - budezonido ir AF, jis yra atitinkamai 12 ir 10%, o tai yra šiek tiek mažesnis nei flunizolido ir TAA - 20 ir 29%. Šie duomenys gali rodyti, kad pasireiškiant budezonido ir AF aktyvumui, be laisvosios vaistų frakcijos lygio, svarbų vaidmenį atlieka ir kitos vaistų farmakokinetinės savybės.

Paskirstymo apimtis

ICS pasiskirstymo tūris (Vd) rodo vaisto pasiskirstymo ekstrapulmoniniame audiniuose laipsnį. Didelis Vd rodo, kad reikšmingesnė vaisto dalis pasiskirsto periferiniuose audiniuose. Tačiau didelis Vd negali būti didelio sisteminio ICS farmakologinio aktyvumo rodiklis, nes pastarasis priklauso nuo laisvosios vaisto frakcijos, kuri gali sąveikauti su HCC, kiekio. Pusiausvyros koncentracijos lygyje didžiausias Vd, kuris daug kartų viršija šį kitų ICS rodiklį, buvo nustatytas AF (12,1 l / kg) (); šiuo atveju tai gali reikšti didelį EP lipofiliškumą.

Lipofiliškumas

ICS farmakokinetines savybes audinių lygiu daugiausia lemia jų lipofiliškumas, kuris yra pagrindinis komponentas, pasireiškiantis selektyvumui ir vaistų sulaikymo laikui audiniuose. Lipofiliškumas padidina ICS koncentraciją kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių, padidina afinitetą ir pailgina ryšį su GCR, nors optimalaus ICS lipofiliškumo linija dar nenustatyta.

Labiausiai lipofiliškumas pasireiškia FP, tada BDP, budezonidas, o TAA ir flunizolidas yra vandenyje tirpūs vaistai. Labai lipofiliniai vaistai – FP, budezonidas ir BDP – greičiau pasisavinami iš kvėpavimo takų ir ilgiau išsilaiko kvėpavimo takų audiniuose, lyginant su neinhaliaciniais kortikosteroidais – hidrokortizonu ir deksametazonu, vartojamais inhaliacijos būdu. Galbūt šis faktas paaiškina palyginti nepatenkinamą antiastminį aktyvumą ir pastarųjų selektyvumą. Didelį budezonido selektyvumą liudija tai, kad jo koncentracija kvėpavimo takuose praėjus 1,5 valandos po 1,6 mg vaisto įkvėpimo yra 8 kartus didesnė nei kraujo plazmoje, o įkvėpus toks santykis išlieka 1,5-4 valandas. Kitas tyrimas atskleidė didelį AF pasiskirstymą plaučiuose, nes praėjus 6,5 valandos po 1 mg vaisto vartojimo, plaučių audinyje buvo nustatyta didelė AF koncentracija, o plazmoje – maža, santykiu 70:1 ir 165:1. .

Todėl logiška manyti, kad ant kvėpavimo takų gleivinės gali nusėsti daugiau lipofilinių ICS vaistų „mikrodepo“ pavidalu, o tai leidžia pailginti jų vietinį priešuždegiminį poveikį, nes ištirpti reikia daugiau nei 5–8 valandas. BDP ir FP kristalai bronchų gleivėse, o budezonido ir flunizolido, kurie greitai tirpsta, šis skaičius yra atitinkamai 6 minutės ir mažiau nei 2 minutės. Įrodyta, kad kristalų tirpumas vandenyje, užtikrinantis kortikosteroidų tirpumą bronchų gleivėse, yra svarbi savybė pasireiškiant vietiniam IKS aktyvumui.

Kitas svarbus ICS priešuždegiminio aktyvumo pasireiškimo komponentas yra vaistų gebėjimas išlikti kvėpavimo takų audiniuose. In vitro tyrimai, atlikti su plaučių audinio preparatais, parodė, kad IGCS gebėjimas išlikti audiniuose gana glaudžiai koreliuoja su lipofiliškumu. Jis yra didesnis AF ir beklometazonui nei budezonido, flunizolido ir hidrokortizono. Tuo pačiu metu in vivo tyrimai parodė, kad budezonidas ir FP išlieka ant žiurkių trachėjos gleivinės ilgiau nei BDP, o budezonidas ilgiau nei AF. Per pirmąsias 2 valandas po intubacijos budezonidu, AF, BDP ir hidrokortizonu radioaktyvioji žymė (Ra žymė) iš budezonido trachėjos išsiskyrė lėtai ir sudarė 40 %, palyginti su 80 % AF ir BDP bei 100 %. dėl hidrokortizono. Per kitas 6 valandas budezonido išsiskyrimas dar labiau padidėjo 25%, o BDP - 15%, o FP Ra-ženklo išsiskyrimas toliau nepadidėjo.

Šie duomenys prieštarauja visuotinai priimtai nuomonei, kad yra ryšys tarp ICS lipofiliškumo ir jų gebėjimo prisijungti prie audinių, nes mažiau lipofilinis budezonidas išlieka ilgiau nei AF ir BDP. Šį faktą reikėtų paaiškinti tuo, kad veikiant acetilkofermentui A ir adenozino trifosfatui, budezonido hidroksilo grupė anglies atome 21 padėtyje (C-21) pakeičiama riebalų rūgšties esteriu, tai yra esterifikacija. budezonido susidaro susidarant budezonido ir riebalų rūgščių konjugatams. Šis procesas vyksta intraląsteliniu būdu plaučių ir kvėpavimo takų audiniuose bei kepenų mikrosomose, kur buvo identifikuoti riebalų rūgščių esteriai (oleatai, palmitatai ir kt.). Budezonido konjugacija kvėpavimo takuose ir plaučiuose vyksta greitai, nes jau praėjus 20 minučių po vaisto vartojimo 70-80% Ra-ženklo buvo nustatyta konjugatų pavidalu, o 20-30% - nepažeisto budezonido pavidalu. , tuo tarpu po 24 valandų buvo nustatyti tik 3, 2% pradinio konjugacijos lygio konjugatai ir tokia pat proporcija jie buvo aptikti trachėjoje ir plaučiuose, o tai rodo, kad nenustatytų metabolitų nėra. Budezonido konjugatai turi labai mažą afinitetą GCR, todėl neturi farmakologinio aktyvumo.

Budezonido tarpląstelinė riebalų rūgščių konjugacija gali vykti daugelyje ląstelių tipų, o budezonidas gali kauptis neaktyvia, bet grįžtama forma. Lipofiliniai budezonido konjugatai plaučiuose susidaro tokiomis pačiomis proporcijomis kaip ir trachėjoje, o tai rodo, kad nenustatytų metabolitų nėra. Budezonido konjugatai plazmoje ir periferiniuose audiniuose neaptinkami.

Konjuguotas budezonidas yra hidrolizuojamas tarpląstelinių lipazių, palaipsniui išskiriant farmakologiškai aktyvų budezonidą, kuris gali pailginti receptoriaus prisotinimą ir pailginti vaisto gliukokortikoidinį aktyvumą.

Jei budezonidas yra maždaug 6–8 kartus mažiau lipofiliškas nei FP ir atitinkamai 40 kartų mažiau lipofiliškas, palyginti su BDP, tai budezonido konjugatų su riebalų rūgštimis lipofiliškumas yra dešimtis kartų didesnis nei nepažeisto budezonido lipofiliškumas (3 lentelė). paaiškina jo buvimo kvėpavimo takų audiniuose trukmę.

Tyrimai parodė, kad budezonido riebalų rūgščių esterifikacija pailgina jo priešuždegiminį aktyvumą. Pulsuojant budezonidą, priešingai nei AF, pailgėjo GCS poveikis. Tuo pačiu metu in vitro tyrime, kuriame nuolat buvo EP, jis pasirodė esąs 6 kartus veiksmingesnis už budezonidą. Galbūt taip yra dėl to, kad FP lengviau ir greičiau pašalinamas iš ląstelių nei labiau konjuguotas budezonidas, todėl FP koncentracija ir atitinkamai jo aktyvumas sumažėja maždaug 50 kartų).

Taigi įkvėpus budezonido, kvėpavimo takuose ir plaučiuose susidaro neaktyvaus vaisto „depas“ grįžtamųjų konjugatų su riebalų rūgštimis pavidalu, kuris gali pailginti jo priešuždegiminį aktyvumą. Tai, be abejo, labai svarbu gydant pacientus, sergančius AD. Kalbant apie BDP, kuris yra lipofiliškesnis nei FP (4 lentelė), jo sulaikymo laikas kvėpavimo takų audiniuose yra trumpesnis nei FP ir sutampa su šiuo deksametazono rodikliu, kuris, matyt, yra BDP hidrolizės iki 17 rezultatas. - BMP ir beklometazono, pastarojo ir deksametazono lipofiliškumas yra toks pat. Be to, in vitro tyrime Ra-ženklo trukmė trachėjoje po BDP įkvėpimo buvo ilgesnė nei po jos perfuzijos, o tai yra susiję su labai lėtu BDP kristalų, nusėdusių kvėpavimo takų spindyje, ištirpimu įkvėpimo metu.

Ilgalaikis farmakologinis ir gydomasis ICS poveikis paaiškinamas GCS ryšiu su receptoriumi ir GCS + GCR komplekso susidarymu. Iš pradžių budezonidas prie HCR jungiasi lėčiau nei AF, bet greičiau nei deksametazonas, tačiau po 4 valandų skirtumas tarp budezonido ir AF bendro prisijungimo prie HCR kiekio nebuvo nustatytas, o deksametazonui – tik 1/3 surišta AF ir budezonido frakcija.

Receptoriaus disociacija nuo GCS + GCR komplekso skyrėsi budezonidui ir AF, budezonidas greičiau atsiskiria nuo komplekso, lyginant su AF. Budezonido + receptorių komplekso trukmė in vitro yra 5-6 valandos, šis rodiklis yra mažesnis, palyginti su AF (10 valandų) ir 17-BMP (8 valandos), bet didesnis nei vartojant deksametazoną. Iš to išplaukia, kad budezonido, FP, BDP vietinio audinių ryšio skirtumai nėra nustatomi receptorių lygyje, o nespecifinio GCS ryšio su ląstelių ir tarpląstelinėmis membranomis laipsnio skirtumai turi vyraujančią įtaką rodiklių skirtumams. .

Kaip parodyta aukščiau (), AF afinitetas GCR yra didžiausias (maždaug 20 kartų didesnis nei deksametazono, 1,5 karto didesnis nei 17-BMP ir 2 kartus didesnis nei budezonido). ICS afinitetą GCS receptoriui taip pat gali paveikti GCS molekulės konfigūracija. Pavyzdžiui, budezonide jo dešinėn ir dešinėn sukantys izomerai (22R ir 22S) turi ne tik skirtingą afinitetą HCR, bet ir skirtingą priešuždegiminį aktyvumą (4 lentelė).

22R afinitetas HCR yra daugiau nei 2 kartus didesnis nei 22S afinitetas, o budezonidas (22R22S) šioje gradacijoje užima tarpinę padėtį, jo afinitetas receptoriui yra 7,8, o edemos slopinimo galia yra 9,3 (deksametazono parametrai) imtasi kaip 1,0 ) (4 lentelė).

Metabolizmas

BDP greitai metabolizuojamas kepenyse per 10 minučių, kad susidarytų vienas aktyvus metabolitas 17-BMP ir du neaktyvūs metabolitai – beklometazono 21-monopropionatas (21-BMN) ir beklometazonas.

Plaučiuose dėl mažo BDP tirpumo, kuris yra lemiamas veiksnys, lemiantis 17-BMP susidarymo iš BDP laipsnį, aktyvaus metabolito susidarymas gali sulėtėti. 17-BMP metabolizmas kepenyse yra 2-3 kartus lėtesnis nei, pavyzdžiui, budezonido metabolizmas, o tai gali būti ribojantis veiksnys BDP pereinant prie 17-BMP.

TAA metabolizuojama ir susidaro 3 neaktyvūs metabolitai: 6β-trioksitriamcinolono acetonidas, 21-karboksitriamcinolono acetonidas ir 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolono acetonidas.

Flunisolidas sudaro pagrindinį metabolitą - 6β-hidroksiflunizolidą, kurio farmakologinis aktyvumas yra 3 kartus didesnis už hidrokortizono aktyvumą ir kurio T1/2 yra 4 valandos.

PP greitai ir visiškai inaktyvuojamas kepenyse, susidarant vienam iš dalies aktyviam (1 % EP aktyvumo) metabolitui – 17β-karboksirūgšties.

Budezonidas greitai ir visiškai metabolizuojamas kepenyse dalyvaujant citochromui p450 3A (CYP3A) ir susidaro 2 pagrindiniai metabolitai: 6β-hidroksibudezonidas (sudaro abu izomerus) ir 16β-hidroksiprednizolonas (sudaro tik 22R). Abu metabolitai turi silpną farmakologinį aktyvumą.

Mometazono furoatas (vaisto farmakokinetiniai parametrai tirti 6 savanoriams įkvėpus 1000 mcg – 5 inhaliacijos sausų miltelių su radioaktyviuoju žymeniu): 11 % radioaktyviojo žymens plazmoje nustatyta po 2,5 val., šis skaičius padidėjo iki 29 % po 48 74% ir šlapime 8%, bendras kiekis po 168 valandų pasiekė 88%.

Ketokonazolas ir cimetidinas gali padidinti budezonido koncentraciją plazmoje išgėrus dozę dėl CYP3A blokados.

Klirensas ir pusinės eliminacijos laikas

Inhaliuojami kortikosteroidai pasižymi greitu klirensu (CL), jo reikšmė maždaug sutampa su kepenų kraujotakos reikšme, ir tai yra viena iš minimalių sisteminio NE pasireiškimų priežasčių. Kita vertus, greitas klirensas suteikia ICS aukštą terapinį indeksą. IGCS klirensas svyruoja nuo 0,7 l/min (TAA) iki 0,9-1,4 l/min (AF ir budezonido, pastaruoju atveju yra priklausomybė nuo išgertos dozės). Sisteminis 22R klirensas yra 1,4 l/min, o 22S – 1,0 l/min. Greičiausias klirensas, viršijantis kepenų kraujotakos greitį, buvo nustatytas BDP (150 l / h, o pagal kitus šaltinius - 3,8 l / min, arba 230 l / h) (), o tai rodo ekstrahepatinį BDP metabolizmą. šiuo atveju plaučiuose, todėl susidaro aktyvus metabolitas 17-BMP. 17-BMP klirensas yra 120 l / h.

Pusinės eliminacijos laikas (T1/2) iš kraujo plazmos priklauso nuo pasiskirstymo tūrio ir sisteminio klirenso dydžio ir rodo, kad laikui bėgant keičiasi vaisto koncentracija. IGCS kraujo plazmos T1/2 labai skiriasi - nuo 10 minučių (BDP) iki 8-14 valandų (AF) (). Kitų IGCS T1/2 yra gana trumpas - nuo 1,5 iki 2,8 valandos (TAA, flunizolidas ir budezonidas) ir 2,7 valandos 17-BMP. Flutikazono T1/2 suleidus į veną yra 7-8 valandos, o įkvėpus iš periferinės kameros šis skaičius yra 10 valandų. Yra ir kitų duomenų, pavyzdžiui, jei T1/2 iš kraujo plazmos suleidus į veną buvo lygus 2,7 (1,4-5,4) valandos, tai T1/2 iš periferinės kameros, skaičiuojant pagal trifazį modelį, buvo vidutiniškai 14 . 4 val. (12,5-16,7 val.), kuri yra susijusi su gana greita vaisto absorbcija iš plaučių - T1 / 2 2 (1,6-2,5) val., palyginti su lėta jo sistemine eliminacija. Pastarasis gali sukelti vaisto kaupimąsi ilgai vartojant, o tai buvo parodyta po septynių dienų AF vartojimo per Diskakhaler po 1000 μg 2 kartus per dieną 12 sveikų savanorių, kurių AF koncentracija buvo nustatyta. kraujo plazmoje padidėjo 1,7 karto, palyginti su koncentracija po vienkartinės 1000 mcg dozės. Kartu su kaupimu padidėjo kortizolio slopinimas plazmoje (95%, palyginti su 47%).

Išvada

Inhaliuojamųjų kortikosteroidų biologinis prieinamumas priklauso nuo vaisto molekulės, nuo vaisto tiekimo į kvėpavimo takus sistemos, nuo įkvėpimo technikos ir kt. Vietiškai vartojant ICS, vaistai pasisavinami iš kvėpavimo takų daug geriau. traktą, jie ilgiau išlaikomi kvėpavimo takų audiniuose, užtikrinamas didelis vaistų, ypač flutikazono, selektyvumas.propionatas ir budezonidas, geresnis poveikio/rizikos santykis ir aukštas vaistų terapinis indeksas. Budezonido tarpląstelinis esterifikavimas riebalų rūgštimis kvėpavimo takų audiniuose sukelia vietinį neaktyvaus, bet lėtai atsinaujinančio laisvojo budezonido susilaikymą ir „depo“ susidarymą. Be to, didelis konjuguoto budezonido kiekis ląstelėse ir laipsniškas laisvo budezonido išsiskyrimas iš konjuguotos formos gali pailginti receptoriaus prisotinimą ir budezonido priešuždegiminį aktyvumą, nepaisant mažesnio afiniteto GCS receptoriams, palyginti su flutikazono propionatu ir beklometazonu. monopropionatas. Iki šiol yra pavienių duomenų apie labai perspektyvaus ir labai veiksmingo vaisto mometazono furoato farmakokinetinius tyrimus, kurie, nesant biologinio prieinamumo įkvėpus, pasižymi dideliu priešuždegiminiu aktyvumu astma sergantiems pacientams.

Ilgalaikis poveikis ir uždelstas receptorių prisotinimas pailgina budezonido ir flutikazono priešuždegiminį aktyvumą kvėpavimo takuose, o tai gali būti pagrindas išrašyti vieną vaistą.

Literatūros klausimais kreipkitės į redaktorių

Literatūra

Bronchinė astma (BA) yra lėtinė uždegiminė liga kvėpavimo takai, kuriems būdinga grįžtama bronchų obstrukcija ir bronchų hiperreaktyvumas. Kartu su uždegimu ir galbūt dėl ​​regeneracinių procesų kvėpavimo takuose susidaro struktūriniai pakitimai, kurie laikomi bronchų remodeliacijos (negrįžtamos transformacijos) procesu, apimančiu poodinio sluoksnio taurinių ląstelių ir taurinių liaukų hiperplaziją, hiperplaziją. ir lygiųjų raumenų hipertrofija, padidėjusi poodinio sluoksnio vaskuliarizacija, kolageno kaupimasis srityse po bazine membrana ir subepitelinė fibrozė.

Remiantis tarptautiniais (Global Initiative for Asthma – „Pasaulinė bronchinės astmos gydymo ir prevencijos strategija“, peržiūra 2011 m.) ir nacionaliniais konsensuso dokumentais, inhaliuojami gliukokortikosteroidai (IGCS), turintys priešuždegiminį poveikį, yra pirmos eilės vaistai. vidutinio sunkumo ir sunkios bronchinės astmos gydymui.

Ilgalaikis inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų vartojimas pagerina arba normalizuoja plaučių funkciją, sumažina kasdienius didžiausio iškvėpimo srauto svyravimus, taip pat sumažina sisteminių gliukokortikosteroidų (GCS) poreikį iki visiško jų panaikinimo. Ilgai vartojant vaistus, išvengiama antigenų sukelto bronchų spazmo ir negrįžtamo kvėpavimo takų obstrukcijos išsivystymo, sumažėja ligos paūmėjimų dažnis, hospitalizacijų skaičius ir pacientų mirtingumas.
Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų veikimo mechanizmas yra skirtas antialerginiam ir priešuždegiminiam poveikiui, šis poveikis pagrįstas dviejų pakopų GCS veikimo modelio (genominio ir ekstragenominio poveikio) molekuliniais mechanizmais. Gliukokortikosteroidų (GCS) gydomasis poveikis yra susijęs su jų gebėjimu slopinti priešuždegiminių baltymų (citokinų, azoto oksido, fosfolipazės A2, leukocitų adhezijos molekulių ir kt.) susidarymą ląstelėse ir suaktyvinti baltymų susidarymą su priešuždegiminiu poveikiu. uždegiminis poveikis (lipokortinas-1, neutrali endopeptidazė ir kt.).

Vietinis inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGCS) poveikis pasireiškia padidėjusiu beta-2-adrenerginių receptorių skaičiumi bronchų lygiųjų raumenų ląstelėse; kraujagyslių pralaidumo sumažėjimas, edemos ir gleivių sekrecijos sumažėjimas bronchuose, putliųjų ląstelių skaičiaus sumažėjimas bronchų gleivinėje ir eozinofilų apoptozės padidėjimas; sumažėjęs uždegiminių citokinų išsiskyrimas iš T limfocitų, makrofagų ir epitelio ląstelių; subepitelinės membranos hipertrofijos sumažėjimas ir audinių specifinio bei nespecifinio hiperreaktyvumo slopinimas. Inhaliuojami kortikosteroidai stabdo fibroblastų dauginimąsi ir mažina kolageno sintezę, o tai lėtina sklerozinio proceso vystymąsi bronchų sienelėse.

Inhaliaciniai gliukokortikosteroidai (IGCS), skirtingai nei sisteminiai, pasižymi dideliu selektyvumu, ryškiu priešuždegiminiu ir minimaliu mineralokortikoidiniu aktyvumu. Įkvėpus vaisto, maždaug 10-50% vardinės dozės nusėda į plaučius. Nusėdimo procentas priklauso nuo IGCS molekulės savybių, nuo vaisto tiekimo į kvėpavimo takus sistemos (inhaliatoriaus tipo) ir nuo įkvėpimo technikos. Didžioji dalis ICS dozės yra nuryjama, absorbuojama iš virškinimo trakto (GIT) ir greitai metabolizuojama kepenyse, o tai užtikrina aukštą terapinį IKS indeksą.

Įkvepiamieji gliukokortikosteroidai (IGCS) skiriasi savo aktyvumu ir biologiniu prieinamumu, todėl skiriasi klinikinis veiksmingumas ir įvairių šios grupės vaistų šalutinio poveikio sunkumas. Šiuolaikiniai inhaliaciniai gliukokortikosteroidai (IGCS) pasižymi dideliu lipofiliškumu (kad geriau įveiktų ląstelės membraną), didelį afinitetą gliukokortikoidų receptoriams (GCR), kuris užtikrina optimalų vietinį priešuždegiminį aktyvumą, ir mažą sisteminį biologinį prieinamumą, todėl maža sisteminio poveikio išsivystymo tikimybė.

Naudojant skirtingi tipai inhaliatorių, kai kurių vaistų veiksmingumas skiriasi. Padidinus ICS dozę, priešuždegiminis poveikis stiprėja, tačiau, pradedant nuo tam tikros dozės, dozės ir poveikio kreivė įgauna plokščiakalnio pavidalą, t.y. gydymo efektas nepadidėja, padidėja tikimybė, kad atsiras šalutinis poveikis, būdingas sisteminiams gliukokortikosteroidams (GCS). Pagrindinis nepageidaujamas kortikosteroidų metabolinis poveikis yra:

1. stimuliuojantis poveikis gliukoneogenezei (sukeliantis hiperglikemiją ir gliukozuriją);
2. baltymų sintezės sumažėjimas ir jo skilimo padidėjimas, pasireiškiantis neigiamu azoto balansu (svorio mažėjimu, raumenų silpnumu, odos ir raumenų atrofija, strijomis, kraujavimu, augimo sulėtėjimu vaikams);
3. riebalų persiskirstymas, padidėjusi riebalų rūgščių ir trigliceridų sintezė (hipercholesterolemija);
4. mineralokortikoidų aktyvumas (dėl to padidėja cirkuliuojančio kraujo tūris ir padidėja kraujospūdis);
5. neigiamas kalcio balansas (osteoporozė);
6. pagumburio-hipofizės sistemos slopinimas, dėl to sumažėja adrenokortikotropinio hormono ir kortizolio gamyba (antinksčių nepakankamumas).

Kadangi gydymas inhaliuojamaisiais gliukokortikosteroidais (IGKS), kaip taisyklė, yra ilgalaikis (o kai kuriais atvejais nuolatinis), natūraliai didėja gydytojų ir pacientų susirūpinimas dėl inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų gebėjimo sukelti sisteminį šalutinį poveikį. .

Preparatai, kurių sudėtyje yra inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų

Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGKS) veiksmingumas visų pirma priklauso nuo lokalaus aktyvumo, kurį lemia didelis afinitetas (afinitetas gliukokortikoidų receptoriui (GCR), didelis selektyvumas ir išlikimo audiniuose trukmė. Visi žinomi šiuolaikiniai IGCS turi didelį vietinį gliukokortikoidų aktyvumą, kuris lemia IGCS giminingumas GKR (paprastai lyginant su deksametazonu, kurio aktyvumas laikomas 100) ir pakitusios farmakokinetinės savybės.

Ciklezonidas (afinitetas 12) ir beklometazono dipropionatas (afinitetas 53) neturi pradinio farmakologinio aktyvumo ir tik įkvėpti, patekę į tikslinius organus ir veikiami esterazių, virsta aktyviais metabolitais - deciklezonidu ir beklometazono 17-monopropionatu. farmakologiškai aktyvus. Aktyvių metabolitų afinitetas gliukokortikoidų receptoriams (GCR) yra didesnis (atitinkamai 1200 ir 1345).

Didelis lipofiliškumas ir aktyvus prisijungimas prie kvėpavimo epitelio, taip pat ryšio su GCR trukmė lemia vaisto veikimo trukmę. Lipofiliškumas padidina inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGKS) koncentraciją kvėpavimo takuose, lėtina jų išsiskyrimą iš audinių, padidina afinitetą ir pailgina ryšį su GCR, nors optimalaus IGCS lipofiliškumo linija dar nenustatyta.

Labiausiai lipofiliškumas pasireiškia ciklezonidui, mometazono furoatui ir flutikazono propionatui. Ciklezonidui ir budezonidui būdinga esterifikacija, vykstanti tarpląsteliniu būdu plaučių audiniuose ir grįžtamųjų desciklezonido ir budezonido riebalų rūgščių konjugatų susidarymas. Konjugatų lipofiliškumas yra daug dešimčių kartų didesnis nei nepažeisto dezciklezonido ir budezonido lipofiliškumas, o tai lemia pastarųjų buvimo kvėpavimo takų audiniuose trukmę.

Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų poveikis kvėpavimo takams ir sisteminis jų poveikis labiau priklauso nuo naudojamo inhaliacinio prietaiso. Atsižvelgiant į tai, kad uždegimo ir remodeliacijos procesai vyksta visose kvėpavimo takų dalyse, įskaitant distalines dalis ir periferinius bronchus, kyla klausimas, koks būtų optimalus vaisto tiekimo į plaučius būdas, neatsižvelgiant į bronchų praeinamumo būklę ir atitiktį įkvėpimo technika. Pageidautinas inhaliacinio preparato dalelių dydis, užtikrinantis tolygų jo pasiskirstymą dideliuose ir distaliniuose bronchuose, yra 1,0-5,0 µm suaugusiems ir 1,1-3,0 µm vaikams.

Siekiant sumažinti su inhaliacijos technika susijusių klaidų skaičių, dėl kurių mažėja gydymo efektyvumas bei padažnėja ir sunkėja šalutinis poveikis, nuolat tobulinami vaistų įvedimo būdai. Su tarpikliu galima naudoti dozuotą inhaliatorių (MAI). Nebulizatoriaus naudojimas gali veiksmingai sustabdyti bronchinės astmos (BA) paūmėjimą ambulatoriškai, sumažinant arba visiškai pašalinant infuzinės terapijos poreikį.

Pagal tarptautinį susitarimą dėl žemės ozono sluoksnio išsaugojimo (Monrealis, 1987), visi inhaliuojamųjų vaistų gamintojai perėjo prie dozuotų aerozolių inhaliatorių (MAI) be CFC. Naujasis propelentas norfluranas (hidrofluoralkanas, HFA 134a) reikšmingai paveikė kai kurių inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGCS), ypač ciklezonido, dalelių dydį: didelė dalis vaisto dalelių yra 1,1–2,1 mikrono dydžio (labai smulkios dalelės). Šiuo atžvilgiu IGCS PDI pavidalu su HFA 134a turi didžiausią nusėdimo plaučiuose procentą, pavyzdžiui, 52% ciklezonido, o jo nusėdimas periferinėse plaučių dalyse yra 55%.
Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų saugumą ir sisteminio poveikio atsiradimo tikimybę lemia jų sisteminis biologinis prieinamumas (absorbcija iš virškinimo trakto gleivinės ir rezorbcija per plaučius), laisvosios vaisto frakcijos kiekis kraujo plazmoje (jungiantis su plazmos baltymais) ir lygis. GCS inaktyvacija pirminio praėjimo per kepenis metu (aktyvių metabolitų buvimas / nebuvimas).

Inhaliuojami gliukokortikosteroidai greitai absorbuojami iš virškinimo trakto ir kvėpavimo takų. Gliukokortikosteroidų (GCS) absorbcijai iš plaučių įtakos gali turėti įkvepiamų dalelių dydis, nes mažesnės nei 0,3 mikrono dalelės nusėda alveolėse ir absorbuojamos į plaučių kraujotaką.

Naudojant dozuotą aerozolinį inhaliatorių (MAI), tik 10-20% įkvėptos dozės patenka į kvėpavimo takus, o iki 90% dozės nusėda burnos ir ryklės srityje ir nuryjama. Be to, ši inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGCS) dalis, absorbuojama iš virškinimo trakto, patenka į kepenų kraujotaką, kur didžioji dalis vaisto (iki 80% ir daugiau) yra inaktyvuojama. Į sisteminę kraujotaką inhaliuojami kortikosteroidai daugiausia patenka neaktyvių metabolitų pavidalu. Todėl daugumos inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (ciklezonido, mometazono furoato, flutikazono propionato) sisteminis biologinis prieinamumas yra labai mažas, beveik lygus nuliui.

Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGKS), kurių inhaliacinio biologinio prieinamumo dalis yra didelė (budezonidas, flutikazono propionatas, beklometazono 17-monopropionatas), sisteminis biologinis prieinamumas gali padidėti, jei bronchų gleivinėje vyksta uždegiminiai procesai. Tai buvo nustatyta lyginamajame sisteminio poveikio tyrime, atsižvelgiant į kortizolio koncentracijos plazmoje sumažėjimą po vienkartinio 2 mg budezonido ir beklometazono propionato vartojimo 22 valandas sveikiems rūkantiems ir nerūkantiems. Pažymėtina, kad įkvėpus budezonido, rūkančiųjų kortizolio lygis buvo 28% mažesnis nei nerūkančiųjų.

Inhaliuojami gliukokortikosteroidai (IGCS) turi gana didelį ryšį su plazmos baltymais; ciklezonido ir mometazono furoato atveju šis ryšys yra šiek tiek didesnis (98-99%) nei flutikazono propionato, budezonido ir beklometazono dipropionato (atitinkamai 90, 88 ir 87%). Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGCS) klirensas yra greitas, jų vertė yra maždaug tokia pati kaip kepenų kraujotakos vertė, ir tai yra viena iš minimalių sisteminio nepageidaujamo poveikio pasireiškimų priežasčių. Kita vertus, greitas klirensas suteikia ICS aukštą terapinį indeksą. Greičiausias klirensas, viršijantis kepenų kraujotakos greitį, buvo nustatytas dezciklezonido, todėl vaisto saugumas yra aukštas.

Taigi galima išskirti pagrindines inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGKS) savybes, nuo kurių daugiausia priklauso jų veiksmingumas ir saugumas, ypač ilgalaikio gydymo metu:

1. didelė smulkių dalelių dalis, užtikrinanti didelį vaisto nusėdimą distalinėse plaučių dalyse;
2. didelis vietinis aktyvumas;
3. didelis lipofiliškumas arba gebėjimas sudaryti riebalų konjugatus;
4. mažas absorbcijos į sisteminę kraujotaką laipsnis, didelis prisijungimas prie plazmos baltymų ir didelis kepenų klirensas, kad būtų išvengta GCS sąveikos su GCR;
5. mažas mineralokortikoidų aktyvumas;
6. didelis atitikimas ir lengvas dozavimas.

Ciklezonidas (Alvesco)

Grįžtamasis deciklezonido konjugacija su labai lipofilinėmis riebalų rūgštimis užtikrina vaisto depo susidarymą plaučių audinyje ir veiksmingos koncentracijos palaikymą 24 valandas, todėl Alvesco galima vartoti kartą per parą. Aktyviajai metabolito molekulei būdingas didelis afinitetas, greitas susiejimas ir lėta disociacija su gliukokortikoidų receptoriais (GCR).

Norfluranas (HFA 134a), kaip propelentas, suteikia didelę dalį ypač smulkių vaisto dalelių (dydis nuo 1,1 iki 2,1 mikrono) ir didelį veikliosios medžiagos nusėdimą smulkiuose kvėpavimo takuose. Atsižvelgiant į tai, kad uždegiminiai ir remodeliavimo procesai vyksta visose kvėpavimo takų dalyse, įskaitant distalines dalis ir periferines bronchioles, kyla klausimas dėl optimalaus vaisto patekimo į plaučius būdo, neatsižvelgiant į bronchų praeinamumo būklę.

Tyrime T.W. de Vries ir kt. taikant lazerinės difrakcijos analizę ir skirtingų įkvėpimo srautų metodą, buvo palyginta įvairių inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų gliukokortikosteroidų: flutikazono propionato 125 µg, budezonido 200 µg, beklometazono (HFA) 100 µg ciclesonido ir 100 µg.

Vidutinis budezonido aerodinaminis dalelių dydis buvo 3,5 µm, flutikazono propionato – 2,8 µm, beklometazono ir ciklezonido – 1,9 µm. Aplinkos oro drėgnumas ir įkvėpimo srauto greitis neturėjo reikšmingos įtakos dalelių dydžiui. Ciklezonidas ir beklometazonas (HFA) turėjo didžiausią smulkių dalelių frakciją, kurių dydis svyravo nuo 1,1 iki 3,1 µm.

Dėl to, kad ciklezonidas yra neaktyvus metabolitas, jo išgertas biologinis prieinamumas yra lygus nuliui, o tai taip pat leidžia išvengti vietinio nepageidaujamo poveikio, kaip burnos ir ryklės kandidozė ir disfonija, kuri buvo įrodyta daugybe tyrimų.

Ciklezonidas ir jo aktyvus metabolitas deciklezonidas, patekę į sisteminę kraujotaką, beveik visiškai prisijungia prie plazmos baltymų (98-99%). Kepenyse citochromo P450 sistemos fermentas CYP3A4 dezcikllezonidą inaktyvuoja į hidroksilintus neaktyvius metabolitus. Tarp inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGCS) greičiausias klirensas yra ciklezonidas ir dezciklezonidas (atitinkamai 152 ir 228 l/val.), jo vertė gerokai viršija kepenų kraujotakos greitį ir užtikrina aukštą saugumo profilį.

Inhaliuojamųjų gliukokortikosteroidų (IGCS) saugumo problemos yra svarbiausios vaikų praktikoje. Daugybė tarptautinių tyrimų parodė didelį ciklezonido klinikinį veiksmingumą ir gerą saugumo profilį. Dviejuose identiškuose daugiacentriuose, dvigubai akluose, placebu kontroliuojamuose Alvesco (ciklezonido) saugumo ir veiksmingumo tyrimuose dalyvavo 1031 4–11 metų vaikas. Vartojant ciklezonidą po 40, 80 arba 160 mikrogramų vieną kartą per parą 12 savaičių, pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos funkcija ir kortizolio kiekis kasdieniniame šlapime nepakito (palyginti su placebu). Kito tyrimo metu 6 mėnesius gydant ciklezonidu, aktyvaus gydymo grupės ir placebo grupės vaikų linijinis augimo greitis statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Ypač smulkus dalelių dydis, didelis ciklezonido nusėdimas plaučiuose ir veiksmingos koncentracijos palaikymas 24 valandas, viena vertus, mažas biologinis biologinis prieinamumas, mažas laisvosios vaisto frakcijos kiekis kraujo plazmoje ir greitas klirensas, kita vertus. aukštas terapinis indeksas ir geras Alvesco saugumo profilis. Ciklezonido išlikimo audiniuose trukmė lemia ilgą jo veikimo trukmę ir vienkartinio vartojimo per dieną galimybę, o tai žymiai padidina paciento atitiktį šiam vaistui.

© Oksana Kurbačiova, Ksenia Pavlova

Ačiū

Svetainėje pateikiama informacinė informacija tik informaciniais tikslais. Ligų diagnostika ir gydymas turi būti atliekami prižiūrint specialistui. Visi vaistai turi kontraindikacijų. Reikalinga specialisto konsultacija!

Įvadas (preparatų charakteristikos)

Natūralūs kortikosteroidai

Kortikosteroidai atlieka daug labai svarbių funkcijų organizme.

Gliukokortikoidai atsižvelgti į steroidai, kurios pasižymi priešuždegiminiu poveikiu, dalyvauja reguliuojant angliavandenių, riebalų ir baltymų apykaitą, kontroliuoja brendimą, inkstų veiklą, organizmo reakciją į stresą, prisideda prie normalios nėštumo eigos. Kortikosteroidai inaktyvuojami kepenyse ir išsiskiria su šlapimu.

Aldosteronas reguliuoja natrio ir kalio metabolizmą. Taigi, esant įtakai mineralokortikoidas Na + pasilieka organizme ir padidėja K + jonų išsiskyrimas iš organizmo.

Sintetiniai kortikosteroidai

Kortikosteroidai sukelia įtampą ir stresą organizme, o tai lemia imuniteto sumažėjimą, nes imunitetas yra pakankamas tik atsipalaidavus. Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, galime teigti, kad kortikosteroidų vartojimas prisideda prie užsitęsusios ligos eigos, blokuoja regeneracijos procesą.

Be to, sintetiniai kortikosteroidai slopina natūralių kortikosteroidų hormonų funkciją, o tai reiškia apskritai antinksčių funkcijos pažeidimą. Kortikosteroidai veikia kitų endokrininių liaukų darbą, sutrinka hormonų pusiausvyra organizme.

Kortikosteroidiniai vaistai, pašalinantys uždegimą, taip pat turi analgetinį poveikį. Sintetiniai kortikosteroidiniai vaistai yra deksametazonas, prednizolonas, sinalaras, triamcinolonas ir kt. Šie vaistai turi didesnį aktyvumą ir sukelia mažiau šalutinių poveikių nei natūralūs.

Kortikosteroidų išsiskyrimo formos

Vidaus vartojimo preparatai (tabletės ir kapsulės)

• Prednizolonas;
• Celestonas;
• triamcinolonas;
• Kenakortas;
• Cortineffas;
• Polkortolonas;
• Kenalogas;
• Metipred;
• Berlikortas;
• Florinefas;
• Medrol;
• citrinas;
• Dekadronas;
• Urbazonas ir kt.

Preparatai injekcijoms

• Prednizolonas;
• Hidrokortizonas;
• Diprospanas (betametazonas);
• Kenalogas;
• Flosteronas;
• Medrol ir kt.

Preparatai vietiniam vartojimui (vietiniam)

• Prednizolonas (tepalas);
• Hidrokortizonas (tepalas);
• Locoid (tepalas);
• Corteid (tepalas);
• Afloderm (grietinėlė);
• Laticort (grietinėlė);
• Dermovate (kremas);
• Fluorokortas (tepalas);
• Lorinden (tepalas, losjonas);
• Sinaflan (tepalas);
• Flucinar (tepalas, gelis);
• Klobetasolis (tepalas) ir kt.

Kortikosteroidai, skirti įkvėpti

• Beklametazonas dozuotų aerozolių pavidalu (Becotid, Aldecim, Beclomet, Beclocort); nugaros diskų pavidalu (milteliai vienoje dozėje, įkvėpti diskhaleriu); dozuoto aerozolio, skirto įkvėpti per nosį, pavidalu (Beclometazonas-nosiesinis, Beconase, Aldecim);
• Flunisolidas dozuotų aerozolių su tarpikliu pavidalu (Ingacort), skirtas vartoti į nosį (Sintaris);
• Budezonidas – dozuojamas aerozolis (Pulmicort), vartojimui į nosį – Rinocort;
• Flutikazonas aerozolių pavidalu Flixotide ir Flixonase;
• Triamcinolonas yra dozuojamas aerozolis su tarpikliu (Azmacort), skirtas vartojimui į nosį – Nazacort.

Naudojimo indikacijos

Gliukokortikoidų vartojimo indikacijos

• Reumatas;
• reumatoidinis ir kitų tipų artritas;
• kolagenozė, autoimuninės ligos(sklerodermija, sisteminė raudonoji vilkligė, mazginis periarteritas, dermatomiozitas);
• kraujo ligos (mieloidinės ir limfoblastinės leukemijos);
• kai kurie piktybinių navikų tipai;
• odos ligos (neurodermitas, psoriazė, egzema, seborėjinis dermatitas, diskoidinė raudonoji vilkligė, atopinis dermatitas, eritrodermija, plokščioji kerpligė);
• bronchų astma;
• alerginės ligos;
• pneumonija ir bronchitas, fibrozinis alveolitas;
• opinis kolitas ir Krono liga;
• ūminis pankreatitas;
• hemolizinė anemija;
• virusinės ligos(infekcinė mononukleozė, virusinis hepatitas ir kt.);
• išorinis otitas (ūminis ir lėtinis);
• šoko gydymas ir profilaktika;
• oftalmologijoje (dėl neinfekcinių ligų: irito, keratito, iridociklito, sklerito, uveito);
• neurologinės ligos (išsėtinė sklerozė, ūminės traumos nugaros smegenys, optinis neuritas;
• organų transplantacijos metu (atmetimo reakcijai slopinti).

Mineralkortikoidų vartojimo indikacijos

• Adisono liga lėtinis nepakankamumas antinksčių žievės hormonai);
• myasthenia gravis (autoimuninė liga, pasireiškianti raumenų silpnumu);
• mineralų apykaitos pažeidimas;
• adinamija ir raumenų silpnumas.

Kontraindikacijos

• padidėjęs jautrumas vaistui;
• sunkios infekcijos (išskyrus tuberkuliozinį meningitą ir septinį šoką);
• imunizacija gyva vakcina.

Kontraindikacijos mineralokortikoidams skiriant:

• aukštas kraujo spaudimas;
• diabetas;
• mažas kalio kiekis kraujyje;
• inkstų ir kepenų nepakankamumas.

Nepageidaujamos reakcijos ir atsargumo priemonės

• edemos atsiradimas dėl natrio ir vandens susilaikymo organizme;
• padidėjęs kraujospūdis;
• padidėjęs cukraus kiekis kraujyje (galbūt net steroidinio cukrinio diabeto išsivystymas);
• osteoporozė dėl padidėjusio kalcio išsiskyrimo;
• aseptinė kaulinio audinio nekrozė;
• skrandžio opos paūmėjimas ar atsiradimas; kraujavimas iš virškinimo trakto;
• padidėjęs trombų susidarymas;
• svorio priaugimas;
• bakterinių ir grybelinių infekcijų atsiradimas dėl imuniteto sumažėjimo (antrinis imunodeficitas);
• menstruacinio ciklo pažeidimas;
• neurologiniai sutrikimai;
• glaukomos ir kataraktos vystymasis;
• odos atrofija;
• padidėjęs prakaitavimas;
• spuogų atsiradimas;
• audinių regeneracijos proceso slopinimas (lėtas žaizdų gijimas);
• per didelis plaukų augimas ant veido;
• antinksčių funkcijos slopinimas;
• nuotaikos nestabilumas, depresija.

• per didelis riebalų nusėdimas tam tikrose kūno vietose: ant veido (vadinamasis „mėnulio formos veidas“), ant kaklo („jaučio kaklas“), krūtinėje, ant skrandžio;
• galūnių raumenys atrofuojasi;
• mėlynės ant odos ir strijos (strijos) ant pilvo.

Norint sumažinti nepageidaujamų reakcijų riziką, svarbu laiku reaguoti į jų atsiradimą, koreguoti dozes (jei įmanoma, naudojant mažas dozes), kontroliuoti suvartojamo maisto kūno svorį ir kaloringumą, riboti druskos ir skysčių vartojimą.

Kaip vartoti kortikosteroidus?

Dozavimo režimą nustato gydytojas. Tabletę reikia gerti nuo 6 val. ryto (pirmoji dozė) ir ne vėliau kaip 14 val. Tokios vartojimo sąlygos yra būtinos norint priartėti prie fiziologinio gliukokortikoidų patekimo į kraują, kai juos gamina antinksčių žievė.

Kai kuriais atvejais, vartojant dideles dozes ir priklausomai nuo ligos pobūdžio, gydytojas dozę paskirsto vienodai per dieną 3-4 dozėms.

Tabletes reikia gerti valgio metu arba iškart po valgio, užsigeriant nedideliu kiekiu vandens.

Gydymas kortikosteroidais

• intensyvus;
• ribojantis;
• kintamasis;
• su pertrūkiais;
• pulso terapija.

ribojanti terapija naudojamas ilgalaikiams, lėtiniams procesams – kaip taisyklė, tablečių formos vartojamos kelis mėnesius ar net metus.

Siekiant sumažinti slopinamąjį poveikį endokrininių liaukų funkcijai, naudojami periodiniai vaistų režimai:

• alternatyvi terapija - vartoti trumpo ir vidutinio veikimo gliukokortikoidus (prednizoloną, metilprednizoloną) vieną kartą nuo 6 iki 8 val. kas 48 valandas;
• pertraukiamas gydymas - trumpi, 3-4 dienų vaisto vartojimo kursai su 4 dienų pertraukomis tarp jų;
• pulso terapija- greitas didelės (mažiausiai 1 g) vaisto dozės suleidimas į veną skubi pagalba. Pasirinktas vaistas tokiam gydymui yra metilprednizolonas (jis yra labiau prieinamas injekcijai į paveiktas vietas ir turi mažiau šalutinių poveikių).

• Mažas - mažiau nei 7,5 mg;
• Vidutinė - 7,5 -30 mg;
• Didelis - 30-100 mg;
• Labai didelis - virš 100 mg;
• Pulso terapija – virš 250 mg.

Prevencijai neigiamą kortikosteroidų poveikį virškinimo trakto prieš vartojant tabletes, galite rekomenduoti vartoti Almagel, želė. Rekomenduojama atsisakyti rūkymo, piktnaudžiavimo alkoholiniai gėrimai; vidutinio sunkumo mankšta.

Kortikosteroidai vaikams

Vaikai, turintys priklausomybę nuo hormonų (pavyzdžiui, sergantys bronchine astma), suleidę vaisto į veną, palaipsniui pereina prie palaikomosios prednizolono dozės. Esant dažniems astmos atkryčiams, beklametazono dipropionatas vartojamas inhaliacijų forma - dozė parenkama individualiai. Pasiekus poveikį, dozė palaipsniui mažinama iki palaikomosios dozės (parenkama individualiai).

Vietiniai gliukokortikoidai(kremai, tepalai, losjonai) naudojami pediatrinėje praktikoje, tačiau vaikai turi didesnį polinkį į sisteminį vaistų poveikį nei suaugusieji (vystymosi ir augimo sulėtėjimas, Itsenko-Kušingo sindromas, endokrininių liaukų funkcijos slopinimas). Taip yra dėl to, kad vaikų kūno paviršiaus ploto ir kūno svorio santykis yra didesnis nei suaugusiųjų.

Dėl šios priežasties lokaliai vartojamus gliukokortikoidus vaikams būtina vartoti tik ribotose vietose ir per trumpą kursą. Tai ypač pasakytina apie naujagimius. Pirmųjų gyvenimo metų vaikams gali būti naudojami tik tepalai, kurių sudėtyje yra ne daugiau kaip 1% hidrokortizono arba ketvirtos kartos vaistas - Prednikarbat (Dermatol), o 5 metų amžiaus - hidrokortizono 17-butiratas arba tepalai su vidutinio stiprumo vaistais. būti naudojamas.

Vyresniems nei 2 metų vaikams gydyti mometazonas (pailginto veikimo tepalas, vartojamas 1 r. per dieną) pagal gydytojo nurodymus.

Vaikų atopiniam dermatitui gydyti yra ir kitų vaistų, kurių sisteminis poveikis yra ne toks ryškus, pavyzdžiui, Advantan. Galima vartoti iki 4 savaičių, tačiau jo naudojimas yra ribotas dėl vietinių nepageidaujamų reakcijų (odos išsausėjimo ir plonėjimo) galimybės. Bet kokiu atveju vaiko gydymui skirto vaisto pasirinkimas lieka gydytojui.

Kortikosteroidai nėštumo ir žindymo laikotarpiu

Tai bloga įtaka Dėl to padidėja gliukokortikoidų kiekis šiuolaikiniai vaistai ilgai veikiantis(Metipred, Dexamethasone) nėra deaktyvuojami placentos fermentų ir turi ilgalaikį poveikį vaisiui. Gliukokortikoidai, slopindami imuninę sistemą, padeda sumažinti nėščios moters atsparumą bakterinėms ir virusinėms infekcijoms, kurios taip pat gali neigiamai paveikti vaisius.

Gliukokortikoidinius vaistus nėščiai moteriai galima skirti tik tuo atveju, jei jų vartojimo rezultatas gerokai viršija galimų neigiamų pasekmių vaisiui riziką.

Tokios indikacijos gali būti:
1. Priešlaikinio gimdymo grėsmė (trumpas hormonų kursas pagerina neišnešioto vaisiaus pasirengimą gimdyti); Paviršinio aktyvumo medžiagos naudojimas vaikui po gimimo sumažino hormonų naudojimą pagal šią indikaciją.
2. Reumatas ir autoimuninės ligos aktyvioje fazėje.
3. Paveldima (intrauterinė) vaisiaus antinksčių žievės hiperplazija yra sunkiai diagnozuojama liga.

Anksčiau buvo praktika skiriant gliukokortikoidus, kad palaikytų nėštumą. Tačiau įtikinamų duomenų apie tokios technikos veiksmingumą nebuvo gauta, todėl šiuo metu ji nenaudojama.

Akušerijos praktikoje Dažniau naudojami Metipred, Prednizolonas ir Deksametazonas. Į placentą jie prasiskverbia įvairiais būdais: placentoje esantys fermentai labiau sunaikina prednizoloną, o deksametazoną ir metipredą – tik 50 proc. Todėl, jei nėščiajai gydyti vartojami hormoniniai vaistai, geriau skirti Prednizoloną, o jei vaisiui gydyti – Deksametazoną ar Metipredą. Šiuo atžvilgiu prednizolonas sukelia mažiau nepageidaujamų reakcijų vaisiui.

Sunkios alergijos atveju gliukokortikoidai skiriami tiek sisteminiais (injekcijos ar tabletės), tiek vietiniais (tepalai, geliai, lašai, inhaliacijos). Jie turi stiprų antialerginį poveikį. Dažniausiai naudojami šie vaistai: hidrokortizonas, prednizolonas, deksametazonas, betametazonas, beklometazonas.

Iš vietinių gliukokortikoidų (skirta vietinis gydymas) dažniausiai naudojami intranazaliniai aerozoliai: nuo šienligės, alerginio rinito, nosies užgulimo (čiaudėjimo). Paprastai jie suteikia geras efektas. Flutikazonas, dipropionatas, propionatas ir kiti plačiai naudojami.

Su alerginiu konjunktyvitu dėl daugiau didelė rizika Gliukokortikoidų šalutinio poveikio vystymasis yra retai naudojami. Bet kokiu atveju, esant alerginėms apraiškoms, neįmanoma savarankiškai vartoti hormoninių vaistų, kad būtų išvengta nepageidaujamų pasekmių.

Kortikosteroidai psoriazei gydyti

Gliukokortikoidai vietiniam vartojimui (tepalai, kremai) dažniausiai vartojami 2 r. per dieną: kremai dieną be tvarsčių, o naktį su akmens anglių derva arba antralinu, naudojant okliuzinį tvarstį. Esant dideliems pažeidimams, viso kūno gydymui sunaudojama apie 30 g vaisto.

Gliukokortikoidų preparato pasirinkimas pagal aktyvumo laipsnį vietiniam vartojimui priklauso nuo psoriazės eigos sunkumo ir jos paplitimo. Kadangi gydymo metu psoriazės židinių mažėja, vaistą reikia keisti į mažiau aktyvų (arba vartoti rečiau), kad būtų sumažintas šalutinis poveikis. Kai poveikis pasireiškia maždaug po 3 savaičių, geriau jį pakeisti hormoninis vaistas minkština 1-2 savaites.

Gliukokortikoidų vartojimas dideliuose plotuose ilgą laiką gali apsunkinti procesą. Psoriazės atkrytis nutraukus vaisto vartojimą pasireiškia anksčiau nei gydant nenaudojant gliukokortikoidų.
, Coaxil, Imipramine ir kt.) kartu su gliukokortikoidais gali padidinti akispūdį.

Kortikosteroidų pašalinimo taisyklės

Jei gliukokortikoidų kursas trunka iki kelių mėnesių, Prednizolono dozę galima mažinti 2,5 mg (0,5 tabletės) kas 3-5 dienas. Kurso trukmė ilgesnė, dozė mažėja lėčiau - 2,5 mg kas 1-3 savaites. Labai atsargiai dozė sumažinama žemiau 10 mg – 0,25 tabletės kas 3-5-7 dienas.

Jei pradinė prednizolono dozė buvo didelė, tada iš pradžių ji mažinama intensyviau: po 5-10 mg kas 3 dienas. Pasiekus kasdieninė dozė lygi 1/3 pradinės dozės, mažinama 1,25 mg (1/4 tabletės) kas 2-3 savaites. Dėl šio sumažinimo pacientas metus ar ilgiau gauna palaikomąsias dozes.

Gydytojas paskiria vaistų mažinimo režimą, o šio režimo pažeidimas gali sukelti ligos paūmėjimą – gydymą teks vėl pradėti didesne doze.

Kortikosteroidų kainos

• Hidrokortizonas - suspensija - 1 butelis 88 rubliai; akių tepalas 3 g - 108 rubliai;
• Prednizolonas - 100 tablečių po 5 mg - 96 rubliai;
• Metipred - 30 tablečių po 4 mg - 194 rubliai;
• Metipred - 250 mg 1 buteliukas - 397 rubliai;
• Triderm - tepalas 15 g - 613 rubliai;
• Triderm - kremas 15 g - 520 rublių;
• Deksamedas - 100 ampulių po 2 ml (8 mg) - 1377 rubliai;
• Deksametazonas - 50 tablečių po 0,5 mg - 29 rubliai;
• Deksametazonas - 10 ampulių po 1 ml (4 mg) - 63 rubliai;
• Oftan deksametazonas - akių lašai 5 ml - 107 rubliai;
• Medrol - 50 tablečių po 16 mg - 1083 rubliai;
• Fliksotidas - aerozolis 60 dozių - 603 rubliai;
• Pulmicort - aerozolis 100 dozių - 942 rubliai;
• Benacort - aerozolis 200 dozių - 393 rubliai;
• Symbicort - aerozolis su 60 dozių dozatoriumi - 1313 rublių;
• Beklazonas - aerozolis 200 dozių - 475 rubliai.

Catad_tema Bronchinė astma ir LOPL – straipsniai

Catad_tema Pediatrija – straipsniai

L.D. Goryachkina, N.I. Iljina, L.S. Namazova, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnova, B.A. Černiakas

Pagrindinis pacientų, sergančių bronchine astma, gydymo tikslas – pasiekti ir ilgą laiką išlaikyti ligos kontrolę. Gydymas turi prasidėti įvertinus esamą astmos kontrolę, o gydymo kiekis turi būti reguliariai peržiūrimas, siekiant užtikrinti, kad būtų pasiekta kontrolė.

Bronchinės astmos (BA) gydymas apima:

1. Pašalinimo priemonės, kuriomis siekiama sumažinti arba panaikinti priežastinių alergenų poveikį ().
2. Farmakoterapija.
3. Alergenų specifinė imunoterapija (ASIT).
4. Pacientų švietimas.

FARMAKOTERAPIJA

Vaikų astmai gydyti naudojami vaistai, kuriuos galima suskirstyti į dvi dideles grupes:

1. Pagrindinės (palaikomosios, priešuždegiminės) terapijos priemonės.
2. Simptominės priemonės.

KAM narkotikų bazinė terapija susieti:

• vaistai (PM), turintys priešuždegiminį ir (arba) profilaktinį poveikį (gliukokortikosteroidai (GCS), antileukotrieniniai vaistai, kromonai, anti-IgE vaistai);
• ilgai veikiantys bronchus plečiantys vaistai (ilgo veikimo β 2 -agonistai, lėto atpalaidavimo teofilino preparatai).

Didžiausias klinikinis ir patogenetinis veiksmingumas pasireiškia vartojant inhaliuojamuosius kortikosteroidus (IGCS). Visos pagrindinės priešuždegiminės terapijos priemonės vartojamos kasdien ir ilgą laiką. Reguliarus pagrindinių vaistų vartojimo principas leidžia kontroliuoti ligą. Pažymėtina, kad mūsų šalyje bazinei BA terapijai vaikams, vartojantiems kombinuotus preparatus, kurių sudėtyje yra IKS (su 12 valandų pertrauka), buvo registruotas tik stabilus dozavimo režimas. Kitos kombinuotų vaistų vartojimo vaikams schemos neleidžiamos.

KAM simptominės priemonės susieti:

• inhaliaciniai trumpo veikimo β 2 -agonistai;
• anticholinerginiai vaistai;
• greito atpalaidavimo teofilino preparatai;
• geriamieji trumpo veikimo β 2 -agonistai.

Simptominiai vaistai taip pat vadinami skubiais vaistais. Jais reikia pašalinti bronchų obstrukciją ir ją lydinčius ūminius simptomus (švokštimą, spaudimą krūtinėje, kosulį). Toks narkotikų vartojimo režimas vadinamas „pagal poreikį“.

VAISTŲ PRISTATYMO BŪDAI

Vaistai astmai gydyti skiriami įvairiais būdais: peroraliniu, parenteriniu ir inhaliaciniu būdu (pageidautina pastarasis). Renkantis inhaliacinį prietaisą, atsižvelgiama į vaistų tiekimo efektyvumą, sąnaudas/efektyvumą, naudojimo paprastumą ir paciento amžių (1 lentelė). Vaikams inhaliuoti naudojami trijų tipų prietaisai: purkštuvai, dozuoti aerozoliniai inhaliatoriai (MAI) ir sausų miltelių inhaliatoriai.

1 lentelė. Vaistų pristatymo priemonės sergant AD (amžiaus prioritetai)

PRIEŠUŽDEGIMO (BAZINIAI) VAISTAI

I. Inhaliuojami gliukokortikosteroidai ir kombinuoti preparatai, kurių sudėtyje yra gliukokortikosteroidų

Šiuo metu IGCS yra labiausiai veiksmingi vaistai astmos kontrolei, todėl rekomenduojami bet kokio sunkumo persistuojančiai astmai gydyti A. Astma sergančių mokyklinio amžiaus vaikų palaikomuoju gydymu IKS galima kontroliuoti astmos simptomus, sumažinti paūmėjimų dažnį ir hospitalizacijų skaičių, pagerinti gyvenimo kokybę, pagerinti kvėpavimo funkciją, sumažinti hiperreaktyvų bronchų susiaurėjimą ir sumažinti bronchų susiaurėjimą fizinio krūvio metu A. Inhaliuojami kortikosteroidai ikimokyklinio amžiaus vaikams, sergantiems astma, sukelia kliniškai reikšmingą pagerėjimą, įskaitant dienos ir nakties kosulio, švokštimo ir dusulio įvertinimą, fizinį aktyvumą, skubios medicinos pagalbos vaistai ir sistemos išteklių naudojimas sveikatos priežiūrai.

Vaikams naudojami šie ICS: beklometazonas, flutikazonas, budezonidas. Bazinei terapijai naudojamų vaistų dozės skirstomos į mažas, vidutines ir dideles. ICS vartoti mažomis dozėmis yra saugu, skiriant didesnes dozes, būtina žinoti apie šalutinio poveikio galimybę. 2 lentelėje pateiktos ekvipotentinės dozės yra sukurtos empiriškai, todėl renkantis ir keičiant IKS reikia atsižvelgti į individualias paciento savybes (reakciją į gydymą).

2 lentelė. Ekvipotentinės ICS paros dozės

Inhaliuojami kortikosteroidai yra sudėtinių vaistų, skirtų astmai gydyti, dalis. Šie vaistai yra Seretide (salmeterolis + flutikazono propionatas) ir Symbicort (formoterolis + budezonidas). Daugybė klinikinių tyrimų parodė, kad ilgai veikiančių β 2 -agonistų ir mažos dozės ICS derinys yra veiksmingesnis nei pastarųjų dozės didinimas. Kombinuotas gydymas salmeteroliu + flutikazonu (viename inhaliatoriuje) padeda geriau kontroliuoti astmą nei ilgai veikiantis β 2 -adrenerginis agonistas ir ICS atskirais inhaliatoriais. Ilgalaikio gydymo salmeteroliu + flutikazonu fone beveik kas antras pacientas gali visiškai kontroliuoti astmą (pagal tyrimą, kuriame dalyvavo 12 metų ir vyresni pacientai). Taip pat labai pagerėjo terapijos efektyvumo rodikliai (PSV, FEV1, paūmėjimų dažnis, gyvenimo kokybė). Tuo atveju, jei mažų inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozių vartojimas vaikams nepasiekia astmos kontrolės, rekomenduojama pereiti prie kombinuoto gydymo, kuris gali būti gera alternatyva inhaliuojamųjų kortikosteroidų dozės didinimui. Tai buvo įrodyta naujame perspektyviame, daugiacentriame, dvigubai aklu, atsitiktinių imčių, lygiagrečių grupių 12 savaičių trukmės tyrime, kuriame lyginamas salmeterolio ir flutikazono derinio (50/100 µg dozės 2 kartus per dieną) ir 2 kartų didesnę flutikazono propionato dozę (200 µg 2 kartus per dieną). kartus per dieną) 303 4–11 metų vaikams, kuriems nuolatiniai astmos simptomai, nepaisant ankstesnio gydymo mažomis IKS dozėmis. Paaiškėjo, kad reguliariai vartojant salmeterolio + flutikazono (Seretide) derinį, išvengiama simptomų ir pasiekiama astmos kontrolė taip pat veiksmingai, kaip dvigubai vartojant ICS. Gydant Seretide, ryškesnis plaučių funkcijos pagerėjimas ir sumažėjęs vaistų, skirtų astmos simptomams palengvinti, poreikis, gerai toleruojant: Seretide grupėje rytinis PSV padažnėjo 46 %, o vaikų skaičius. visiškai nereikalaujant „gelbėjimo terapijos“, yra 53% daugiau nei flutikazono grupėje. Gydymas formoterolio ir budezonido deriniu kaip vieno inhaliatoriaus dalis leidžia geriau kontroliuoti astmos simptomus, palyginti su vien budezonidu pacientams, kuriems anksčiau ICS nekontroliavo simptomų.

ICS įtaka augimui

Nekontroliuojama ar sunki astma lėtina vaikų augimą ir sumažina bendrą ūgį. Nė vienas iš ilgų kontroliuojami tyrimai statistiškai ar kliniškai reikšmingo poveikio ICG terapijos augimui vartojant 100–200 mikrogramų per parą dozę, nepastebėta. Linijinio augimo sulėtėjimas galimas ilgai vartojant bet kokią didelę ICS dozę. Tačiau vaikai, sergantys astma, gaunantys IKS, pasiekia normalų augimą, nors kartais vėliau nei kiti vaikai.

ICS poveikis kauliniam audiniui

Nė vienas tyrimas neparodė statistiškai reikšmingo kaulų lūžių rizikos padidėjimo IKS gydomiems vaikams.

ICS įtaka pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemai

IGCS terapija dozėmis IGCS ir burnos kandidozė

Klinikinė pienligė yra reta ir gali būti susijusi su tuo pačiu metu vartojamu antibiotikų terapija, didelėmis ICS dozėmis ir dažnu įkvėpimu. Naudojant tarpiklius ir skalaujant burną sumažėja kandidozė.

Kiti šalutiniai poveikiai

Taikant įprastą pagrindinį priešuždegiminį gydymą, kataraktos ir tuberkuliozės rizika nepadidėjo.

II. Leukotrieno receptorių antagonistai

Antileukotrieniniai vaistai (zafirlukastas, montelukastas) suteikia dalinę apsaugą nuo fizinio krūvio sukelto bronchų susiaurėjimo kelias valandas po vartojimo. Pridėjus antileukotrieną prie gydymo, kai mažų dozių gliukokortikosteroidai neveiksmingi, klinikinis pagerėjimas yra nedidelis, įskaitant statistiškai reikšmingą paūmėjimų sumažėjimą. Klinikinis efektyvumas Gydymas antileukotrienais buvo skirtas vyresniems nei 5 metų vaikams, sergantiems visų laipsnių astma, tačiau šie vaistai paprastai yra mažiau veiksmingi nei mažų dozių ICS. Antileukotrieniniai vaistai gali būti naudojami vaikų, sergančių vidutinio sunkumo astma, gydymui sustiprinti tais atvejais, kai mažų dozių IKS liga nėra pakankamai kontroliuojama. Leukotrieno receptorių antagonistus vartojant monoterapijai pacientams, sergantiems sunkia ir vidutinio sunkumo BA, pastebimas vidutinis plaučių funkcijos pagerėjimas (6 metų ir vyresniems vaikams) ir BA kontrolė (2 metų ir vyresniems vaikams). Zafirlukastas vidutiniškai veiksmingas kvėpavimo funkcijai 12 metų ir vyresniems vaikams, sergantiems vidutinio sunkumo ar sunkia astma A.

III. Kromonai

Nedokromilis ir kromoglicino rūgštis yra mažiau veiksmingi nei ICS klinikiniai simptomai, išorinio kvėpavimo funkcijos, fizinio krūvio BA, kvėpavimo takų hiperreaktyvumas. Ilgalaikis vaikų astmos gydymas kromoglicino rūgštimi veiksmingumu reikšmingai nesiskiria nuo placebo A. Nedokromilis, vartojamas prieš mankštą, sumažina jo sukeliamo bronchų susiaurėjimo sunkumą ir trukmę. Cromons draudžiamas astmos paūmėjimo metu, kai reikalinga intensyvi terapija greitai veikiančiais bronchus plečiančiais vaistais. Kromonų vaidmuo pagrindiniame vaikų (ypač ikimokyklinio amžiaus) astmos terapijoje yra ribotas, nes trūksta įrodymų apie jų veiksmingumą. 2000 m. atlikta metaanalizė neleido padaryti vienareikšmiškos išvados apie kromoglicino rūgšties, kaip pagrindinės BA vaikų B gydymo priemonės, veiksmingumą. Reikia atsiminti, kad šios grupės vaistai negali būti naudojami pradiniam vidutinio sunkumo ir sunkios astmos gydymui. Pacientams, kuriems visiškai kontroliuojami astmos simptomai, galima naudoti kromonus kaip pagrindinį gydymą. Cromons neturėtų būti derinamas su ilgai veikiančiais β 2 -agonistais, nes vartojant šiuos vaistus be IKS, padidėja mirties nuo astmos rizika.

IV. Anti-IgE vaistai

Tai iš esmės nauja vaistų klasė, šiandien naudojama sunkios nuolatinės atopinės astmos kontrolei pagerinti. Omalizumabas yra labiausiai ištirtas, pirmasis ir vienintelis vaistas, rekomenduojamas vyresniems nei 12 metų vaikams. Didelė gydymo omalizumabu kaina, taip pat poreikis kas mėnesį lankytis pas gydytoją, kad sušvirkštų vaisto, yra pateisinami pacientams, kuriems reikia pakartotinės hospitalizacijos, skubios pagalbos. Medicininė priežiūra vartojant dideles inhaliuojamųjų ir (arba) sisteminių kortikosteroidų dozes.

V. Ilgo veikimo metilksantinai

Teofilinas yra žymiai veiksmingesnis už placebą kontroliuojant astmą ir gerinant plaučių funkciją, net kai dozės yra mažesnės už paprastai rekomenduojamą terapinį diapazoną A. Tačiau teofilinų vartojimas vaikų astmai gydyti yra problemiškas dėl galimo sunkaus, greito (širdies aritmijos, mirties) ir uždelsto (elgesio, mokymosi problemos) šalutinio poveikio. Atsižvelgiant į tai, teofilinus galima vartoti tik griežtai kontroliuojant farmakodinamines savybes.

VI. Ilgai veikiantys β 2 -agonistai Ilgai veikiantys inhaliuojami β 2 -agonistai

Šios grupės vaistai efektyviai palaiko BA kontrolę (1 pav.). Nuolat jie vartojami tik kartu su IKS ir skiriami tik tada, kai standartinėmis pradinėmis ICS dozėmis astma nepavyksta kontroliuoti. Šių vaistų poveikis išlieka 12 valandų. Formoterolis įkvėpus savo gydomąjį poveikį (bronchų lygiųjų raumenų atsipalaidavimą) daro po 3 minučių, didžiausias poveikis pasireiškia 30-60 minučių po įkvėpimo. Salmeterolis pradeda veikti palyginti lėtai, reikšmingas poveikis pastebimas praėjus 10-20 minučių po vienos dozės (50 mikrogramų) įkvėpimo, o poveikis, panašus į salbutamolio vartojimą, pasireiškia po 30 minučių. Dėl lėtos veikimo pradžios salmeterolio negalima vartoti ūminiams astmos simptomams gydyti. Kadangi formoterolio veikimas vystosi greičiau nei salmeterolio, tai leidžia formoterolį naudoti ne tik profilaktikai, bet ir astmos simptomams palengvinti. Tačiau, remiantis GINA 2006 rekomendacijomis, ilgai veikiančius β 2 -adrenerginius agonistus galima vartoti tik tiems pacientams, kuriems jau taikomas reguliarus palaikomasis gydymas IKS.

1 pav. β 2 -agonistų klasifikacija

Vaikai gerai toleruoja gydymą ilgai veikiančiais inhaliuojamaisiais β 2 -agonistais, net ir ilgai vartojant, o jų šalutinis poveikis yra panašus į trumpai veikiančių β 2 -adrenerginių agonistų (jei jie vartojami pagal poreikį). Šios grupės vaistai turėtų būti skiriami tik kartu su pagrindine IKS terapija, nes monoterapija ilgai veikiančiais β 2 -agonistais be IKS padidina pacientų mirties tikimybę! Dėl prieštaringų duomenų apie poveikį astmos paūmėjimui šie vaistai nėra pasirenkami pacientams, kuriems reikia skirti du ar daugiau palaikomųjų vaistų.

Ilgai veikiantys geriamieji β2-adrenerginiai agonistai

Šios grupės preparatai apima ilgai veikiančias salbutamolio dozavimo formas. Šie vaistai gali padėti kontroliuoti naktinius astmos simptomus. Jie gali būti naudojami kartu su inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, jei standartinėmis pastarųjų dozėmis nepavyksta pakankamai kontroliuoti naktinių simptomų. Galimas šalutinis poveikis yra širdies ir kraujagyslių sistemos stimuliavimas, nerimas ir drebulys. Mūsų šalyje šios grupės vaistai retai naudojami pediatrijoje.

VII. Anticholinerginiai vaistai

Inhaliaciniai anticholinerginiai vaistai nerekomenduojami ilgai vartoti (bazinis gydymas) vaikams, sergantiems astma.

VIII. Sisteminis GCS

Nepaisant to, kad sisteminiai kortikosteroidai yra veiksmingi nuo astmos, būtina atsižvelgti į nepageidaujamų reiškinių atsiradimą ilgalaikio gydymo metu, pvz., pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos slopinimą, svorio padidėjimą, steroidinį diabetą, kataraktą, hipertenziją. , augimo sulėtėjimas, imunosupresija, osteoporozė, psichiniai sutrikimai. Atsižvelgiant į ilgalaikio vartojimo šalutinio poveikio riziką, geriamieji kortikosteroidai vaikams, sergantiems astma, turėtų būti vartojami tik esant sunkiam paūmėjimui, kaip ir fone. virusinė infekcija, taip pat jai nesant.

SVARBIOS PRIEMONĖS

Greitai veikiantys inhaliaciniai β 2 -agonistai (trumpai veikiantys β 2 -agonistai) yra veiksmingiausi iš esamų bronchus plečiančių vaistų, jie yra pasirenkami vaistai ūminiam bronchų spazmui A gydyti (1 pav.). Šiai vaistų grupei priklauso salbutamolis, fenoterolis ir terbutalinas (3 lentelė).

3 lentelė. Skubi vaistai nuo astmos

Anticholinerginiai vaistai turi ribotą vaidmenį gydant vaikų astmą. Ipratropiumo bromido ir β 2 -agonistų derinio astmos paūmėjimo metu tyrimų metaanalizė parodė, kad vartojant anticholinerginį vaistą, statistiškai reikšmingai (nors ir vidutiniškai) pagerėja plaučių funkcija ir sumažėja hospitalizacijos rizika.

ASTMA KONTROLĖS PASIEKIMAS

Gydymo metu reikia nuolat vertinti ir koreguoti gydymą, atsižvelgiant į astmos kontrolės lygio pokyčius. Visas gydymo ciklas apima:

• BA kontrolės lygio įvertinimas;
• gydymas, kurio tikslas - pasiekti kontrolę;
• gydymas, siekiant išlaikyti kontrolę.

Astmos kontrolės lygio įvertinimas

Astmos kontrolė yra sudėtinga koncepcija, kurią sudaro šių rodiklių derinys:

• minimalūs arba visai nėra (≤ 2 epizodai per savaitę) dienos astmos simptomai;
• kasdienio aktyvumo ir fizinio aktyvumo apribojimų trūkumas;
• naktinių simptomų ir pabudimų nebuvimas dėl astmos;
• minimalus arba visai nebūtinas (≤ 2 epizodai per savaitę) trumpai veikiančių bronchus plečiančių vaistų;
• normali arba beveik normali plaučių funkcija;
• nėra astmos paūmėjimų.

Remiantis GINA 2006, yra trys astmos kontrolės lygiai: kontroliuojama, iš dalies kontroliuojama ir nekontroliuojama astma. Šiuo metu yra sukurta keletas priemonių, skirtų integruotam astmos kontrolės lygio įvertinimui. Viena iš šių priemonių yra 4–11 metų amžiaus vaikų astmos kontrolės testas (vaikystės astmos kontrolės testas), patvirtintas klausimynas, leidžiantis gydytojui ir pacientui (tėviui) greitai įvertinti astmos apraiškų sunkumą ir poreikį padidinti terapijos apimtis. Testą sudaro 7 klausimai, 1-4 klausimai vaikui (4 balų vertinimo skalė: nuo 0 iki 3 balų) ir 5-7 klausimai tėvams (6 balų skalė: nuo 0 iki 5 balų). Testo rezultatas – visų atsakymų taškų suma taškais (maksimalus balas – 27 balai). 20 ar daugiau balų atitinka kontroliuojamą astmą, 19 ar mažiau reiškia, kad astma nėra veiksmingai kontroliuojama; pacientui patariama kreiptis pagalbos į gydytoją, kad būtų peržiūrėtas gydymo planas. Tokiu atveju taip pat būtina pasiteirauti vaiko ir jo tėvelių apie preparatus kasdieniniam vartojimui, kad įsitikintumėte, jog inhaliacijos technika yra teisinga ir laikomasi gydymo režimo. Astmos kontrolės testą galima atlikti adresu www.astmatest.ru.

Gydymas siekiant išlaikyti kontrolę

Medicininės terapijos pasirinkimas priklauso nuo esamo astmos kontrolės lygio ir paciento esamo gydymo. Taigi, jei dabartinis gydymas nesuteikia astmos kontrolės, būtina padidinti terapijos apimtį (pereiti į aukštesnę stadiją), kol bus pasiekta kontrolė. Išlaikant BA kontrolę 3 mėnesius ar ilgiau, galima sumažinti palaikomojo gydymo apimtį, kad būtų pasiektas minimalus gydymo tūris ir mažiausios vaistų dozės, kurių pakanka kontrolei palaikyti. Jei pasiekiama dalinė astmos kontrolė, reikia apsvarstyti galimybę padidinti gydymo apimtį, atsižvelgiant į veiksmingesnių gydymo metodų prieinamumą (t. y. galimybę didinti dozes ar pridėti kitų vaistų), jų saugumą, kainą ir pacientą. pasitenkinimas pasiektu kontrolės lygiu.

Dauguma vaistų nuo astmos turi palankų naudos ir rizikos santykį, palyginti su kitais gydymo būdais lėtinės ligos. Kiekvienas etapas apima gydymo galimybes, kurios gali būti alternatyvos renkantis palaikomąjį astmos gydymą, nors jų veiksmingumas nėra vienodas. Terapijos apimtis didėja nuo 2 iki 5 žingsnio; nors 5 žingsnyje gydymo pasirinkimas taip pat priklauso nuo vaistų prieinamumo ir saugumo. Daugumai pacientų, kuriems yra nuolatinės astmos simptomai ir kurie anksčiau nebuvo taikyta palaikomojo gydymo, gydymą reikia pradėti nuo 2 stadijos. Jei pirminio tyrimo metu astmos simptomai yra itin ryškūs ir rodo, kad nėra kontrolės, gydymą reikia pradėti nuo 3 stadijos ( 4 lentelė). Pacientai turi naudoti greitai veikiančius bronchus plečiančius vaistus kiekviename gydymo etape, kad greitai palengvintų astmos simptomus. Tačiau reguliarus vaistų vartojimas simptomams palengvinti yra vienas iš nekontroliuojamos astmos požymių, rodančių, kad reikia didinti palaikomąją terapiją. Todėl skubių vaistų poreikio mažinimas arba panaikinimas yra svarbus gydymo tikslas ir terapijos efektyvumo kriterijus.

4 lentelė Terapijos etapų atitiktis AD klinikinėms charakteristikoms

1 etapas, apimantis vaistų vartojimą simptomams palengvinti pagal poreikį, skirtas tik tiems pacientams, kuriems nebuvo taikoma palaikomoji terapija. Pacientams, kuriems simptomai pasireiškia dažniau arba epizodiškai pablogėja, turi būti reguliariai taikoma palaikomoji terapija (prireikus kartu su vaistais simptomams palengvinti).

2–5 žingsniai apima vaistų, skirtų simptomams palengvinti (jei reikia), derinį su reguliaria palaikomuoju gydymu. Mažos dozės ICS rekomenduojamos kaip pradinė palaikomoji astma sergant bet kokio amžiaus 2 stadijos pacientams. Alternatyvūs vaistai yra inhaliaciniai anticholinerginiai vaistai, trumpai veikiantys geriamieji β2 agonistai arba trumpo veikimo teofilinas. Tačiau šie vaistai lėčiau pradeda veikti ir dažniau sukelia šalutinį poveikį.

3 žingsnyje rekomenduojama skirti mažų dozių IKS ir ilgai veikiančio inhaliacinio (β 2 -agonisto) fiksuoto derinio derinį.Dėl adityvaus kombinuoto gydymo poveikio pacientams dažniausiai pakanka mažų IKS dozių. ; didinti ICS dozę reikia tik tiems pacientams, kurių astma yra kontroliuojama. Ilgai veikiantis β2 agonistas formoterolis, kuris greitai pradeda veikti, kai vartojamas kaip monoterapija arba kaip fiksuoto derinio su budezonidu dalis. įrodyta, kad jis ne mažiau veiksmingas malšina ūmias AD apraiškas nei trumpo veikimo β 2 agonistai. Tačiau formoterolio monoterapija simptomams palengvinti nerekomenduojama, o šis vaistas visada turi būti vartojamas tik su IKS. Visiems vaikams, o ypač 5 metų ir jaunesniems vaikams kombinuotas gydymas buvo tiriamas mažiau nei suaugusiems. Tačiau neseniai atliktas tyrimas parodė, kad ilgo veikimo β 2 -agonisto pridėjimas yra veiksmingesnis nei ICS dozės didinimas. Antrasis gydymo būdas yra padidinti ICS dozes iki vidutinių dozių. Bet kokio amžiaus pacientams, vartojantiems vidutines ar dideles IKS dozes naudojant PAI, rekomenduojama naudoti tarpiklį, kad būtų pagerintas vaisto patekimas į kvėpavimo takus, sumažėtų šalutinio poveikio burnos ir ryklės srityje rizika bei sisteminė vaisto absorbcija. Kitas alternatyvus gydymo būdas 3 veiksme yra mažos dozės ICS ir antileukotrieno derinys. Vietoj antileukotrieno gali būti naudojama maža pailginto atpalaidavimo teofilino dozė. Šios gydymo galimybės 5 metų ir jaunesniems vaikams netirtos.

Vaistų pasirinkimas 4 žingsniai priklauso nuo ankstesnių užduočių 2 ir 3 žingsniuose. Tačiau tvarka, kuria papildomų vaistų turėtų būti pagrįsti klinikinių tyrimų metu gautais lyginamojo veiksmingumo įrodymais. Pacientai, kurie nepasiekė astmos kontrolės 3 stadijoje, turėtų būti nukreipti (jei įmanoma) pas astmos specialistą, kad būtų išvengta alternatyvių diagnozių ir (arba) sunkiai gydomų astmos priežasčių. Pageidautinas gydymo būdas 4 pakopoje yra kortikosteroidų derinio naudojimas vidutine arba didele doze su ilgai veikiančiu inhaliuojamuoju β2 agonistu. Ilgalaikis naudojimas Vartojant dideles dozes IGCS lydi padidėjusi rizikašalutinio poveikio vystymasis.

Terapija 5 žingsniai reikalingas pacientams, kurie nepasiekė gydymo efekto vartojant dideles gliukokortikosteroidų dozes kartu su ilgai veikiančiais β 2 agonistais ir kitais vaistais palaikomajam gydymui. Geriamųjų kortikosteroidų pridėjimas prie kitų palaikomųjų vaistų gali sustiprinti gydymo veiksmingumą, tačiau jį lydi sunkūs nepageidaujami reiškiniai. Pacientą reikia įspėti apie šalutinio poveikio riziką; taip pat reikia apsvarstyti visas kitas astmos gydymo alternatyvas.

BA bazinės terapijos apimties mažinimo schemos

Jei BA kontrolė pasiekiama bazinės terapijos fone IKS ir ilgai veikiančio β 2 -agonisto deriniu ir palaikoma mažiausiai 3 mėnesius, galima pradėti laipsnišką jo tūrio mažėjimą: mažinti IKS dozę ne daugiau kaip 50 % per 3 mėnesius, tęsiant gydymą ilgai veikiančiu β2 agonistu. Jei gydymo mažomis ICS dozėmis ir ilgai veikiančiu β 2 -agonistu 2 kartus per dieną išlaikoma visiška kontrolė, pastarąjį reikia atšaukti ir tęsti gydymą ICSB. Norint pasiekti kontrolę naudojant kromonus, jų dozės mažinti nereikia.

Kita schema, skirta sumažinti bazinės terapijos kiekį pacientams, vartojantiems inhaliuojamuosius kortikosteroidus ir ilgai veikiančius β 2 agonistus, ir apima pastarojo vartojimo nutraukimą pirmajame etape, tęsiant monoterapiją inhaliuojamaisiais kortikosteroidais, kurių dozės yra tokios pat dozės, kaip ir fiksuotame derinyje. . Vėliau per 3 mėnesius palaipsniui mažinkite ICS dozę ne daugiau kaip 50%, išlaikant visišką BA kontrolę. Monoterapija ilgai veikiančiu β 2 agonistu be IKS yra nepriimtina, nes kartu gali padidėti astma sergančių pacientų mirties rizika. Palaikomąjį gydymą galima nutraukti, jei išlaikoma visiška astmos kontrolė vartojant mažiausią priešuždegiminio vaisto dozę, simptomai nepasikartos per vienerius metus D .

Mažinant priešuždegiminio gydymo apimtį, reikia atsižvelgti į pacientų jautrumo alergenams spektrą. Pavyzdžiui, prieš žydėjimo sezoną pacientams, sergantiems astma ir sensibilizuotu žiedadulkėmis, visiškai neįmanoma sumažinti pagrindinių naudojamų preparatų dozių, priešingai, šiuo laikotarpiu reikia padidinti priešuždegiminės terapijos kiekį!

Bazinio gydymo apimties didinimas reaguojant į astmos kontrolės praradimą

Gydymo apimtis turi būti padidinta, jei prarandama BA kontrolė (padidėja BA simptomų dažnis ir sunkumas, 1–2 dienas reikia inhaliuojamų β 2 -agonistų, sumažėja didžiausio srauto matavimai arba pablogėja pratimų tolerancija). BA terapijos apimtis koreguojama ištisus metus pagal priežastiniu požiūriu reikšmingų alergenų įsijautrinimo spektrą. Bronchus plečiančių vaistų (β 2 -agonistų, anticholinerginių, metilksantinų) ir kortikosteroidų derinys vartojamas ūminei bronchų obstrukcijai palengvinti pacientams, sergantiems BA. Pirmenybė turėtų būti teikiama inhaliuojamoms pristatymo formoms, kurios leidžia pasiekti greitą poveikį ir minimalų bendrą poveikį vaiko organizmui.

Gali pakakti turimų rekomendacijų, kaip sumažinti įvairių bazinės terapijos vaistų dozes. aukštas lygisįrodymų (daugiausia B), tačiau remiantis tyrimų duomenimis, kurie vertino tik klinikinius rodiklius (simptomus, FEV1) ir nenustatė sumažėjusios terapijos apimties poveikio uždegimo aktyvumui ir struktūriniams astmos pokyčiams. Taigi, rekomendacijos mažinti terapijos apimtis reikalauja tolesnių tyrimų, kurių tikslas – įvertinti ligos priežastis, o ne tik klinikines apraiškas.

PACIENTŲ MOKYMAS

Švietimas yra būtina visapusiškos AD sergančių vaikų gydymo programos dalis ir apima paciento, jo šeimos ir sveikatos priežiūros specialisto partnerystės užmezgimą.

Edukacinių programų tikslai:

• informavimas apie likvidavimo priemonių poreikį;
• narkotikų vartojimo technikos mokymas;
• informavimas apie farmakoterapijos pagrindus;
• mokymas stebėti ligos simptomus, didžiausio srauto matavimus (vyresniems nei 5 metų vaikams), savikontrolės dienoraščio vedimą;
• kompiliavimas individualus planas veiksmai paūmėjimo metu.

PROGNOZĖ

Vaikams, kuriems pasikartojantys švokštimo epizodai SŪRS fone, kurių šeimos istorijoje nėra atopijos ir atopinių ligų požymių, astmos simptomai paprastai išnyksta ikimokyklinio amžiaus ir toliau nesivysto, nors gali išlikti minimalūs pokyčiai plaučių funkcija ir bronchų hiperreaktyvumas. Jei švokštimas atsiranda ankstyvame amžiuje (iki 2 metų), nesant kitų šeiminės atopijos apraiškų, tikimybė, kad simptomai išliks ilgiau vėlyvas amžius, yra mažas. Vaikams ankstyvas amžius su dažnais švokštimo epizodais, astmos anamneze šeimoje ir atopijos apraiškomis, rizika susirgti astma 6 metų amžiaus žymiai padidėja. Vyriška lytis yra AD rizikos veiksnys ikibrendimo laikotarpiu, tačiau yra didelė tikimybė, kad iki pilnametystės liga išnyks. Moteriška lytis yra astmos išlikimo suaugusiesiems rizikos veiksnys.

Liudmila Aleksandrovna Goryachkina, Roszdravo „Rusijos medicinos magistrantūros akademijos“ SEI DPO Alergologijos skyriaus vedėjas, profesorius, dr medus. Mokslai

Natalija Ivanovna Iljina, vyriausiasis gydytojas Rusijos Federacijos valstybinio mokslo centro "Imunologijos institutas" FMBA, profesorius dr. med. Mokslai, Rusijos Federacijos nusipelnęs daktaras

Leila Seymurovna Namazova, Valstybinio universiteto Prevencinės pediatrijos ir reabilitacinio gydymo tyrimų instituto direktorius Mokslo centras Rusijos medicinos mokslų akademijos vaikų sveikatos mokslų daktaras, Maskvos medicinos akademijos GOU VPO federalinės pediatrijos švietimo įstaigos Alergologijos ir klinikinės imunologijos skyriaus vedėjas. JUOS. Sechenov“ iš Roszdravo, Rusijos pediatrų sąjungos ir Europos pediatrų draugijos vykdomojo komiteto nario, profesoriaus dr. med. Sci., žurnalo „Pediatric Pharmacology“ vyriausiasis redaktorius

Liudmila Michailovna Ogorodova, mokslo ir studijų prorektorė, Sibiro valstybinės Rošdravo medicinos akademijos Medicinos fakulteto Vaikų ligų fakulteto Vaikų ligų katedros vedėja, Rusijos medicinos mokslų akademijos narė korespondencija, dr. mokslai, profesorius

Irina Valentinovna Sidorenko, Maskvos sveikatos komiteto vyriausiasis alergologas, docentas, mokslų daktaras. medus. Mokslai

Galina Ivanovna Smirnova, Maskvos medicinos akademijos Pediatrijos katedros profesorius, pavadintas V.I. JUOS. Sechenov» Roszdrav, Dr. med. Mokslai

Borisas Anatoljevičius Černyakas, Irkutsko valstybinio antrosios pakopos medicinos mokymo instituto Alergologijos ir pulmonologijos skyriaus vedėjas, Roszdrav