Kaulų čiulpų transplantacijos metu ląstelės išleidžiamos į organizmą. Imuninė sistema donoras. Donoro kaulų čiulpai atpažįsta naujojo šeimininko ląsteles kaip svetimas ir į tai reaguoja. Šiuo atveju jie kalba apie „transplantato prieš šeimininką“ reakciją, kuri yra angliško termino „Graft-versus-Horst“ vertimas. Transplantato prieš šeimininką liga pasireiškia tik po alogeninės transplantacijos.

Oda, virškinimo traktas ir kepenys dažniausiai kenčia nuo transplantato prieš šeimininką ligos:

Oda

Po kaulų čiulpų persodinimo būtina atidžiai stebėti delnų, padų ir nugaros odos būklę. Šiuo atveju svarbu ne tik tai, kaip oda atrodo šiose vietose, bet ir kokius pojūčius patiria pacientas. Todėl pacientas turi nedelsdamas pranešti medicinos personalui apie skausmą, deginimo pojūtį, padidėjęs pojūtisšiluma, odos tempimo jausmas delnuose ar paduose.

Įtarus transplantato prieš šeimininką ligą per kaulų čiulpų transplantaciją Vokietijoje, paimamas nedidelis odos mėginys ir atliekamas histologinis tyrimas.

Virškinimo trakto

Esant transplantato prieš šeimininką reakcijai, atsiranda viduriavimas – laisvos, žalsvos, bekvapės išmatos. Pasireiškus pirmiesiems viduriavimo požymiams, būtina apie tai informuoti medicinos personalą ir tuštintis į specialų indą, kad būtų galima stebėti, kiek pacientas netenka skysčių su palaidomis išmatomis. Tai svarbu norint pakeisti šį praradimą papildomu IV.

Kepenys

Kepenų pažeidimas sergant transplantato prieš šeimininką liga pacientui išlieka beveik nepastebimas. Tačiau jį nesunku atpažinti pagal specialių kraujo parametrų pokyčius.

Lėtinė transplantato prieš šeimininką liga kaulų čiulpų transplantacijos metu Vokietijoje

Lėtinė transplantato prieš šeimininką liga (Graft-versus-Horst) gali pasireikšti nuo 3 iki 24 mėnesių po alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos beveik pusei pacientų.

Pradedančią lėtinę transplantato prieš šeimininką ligą gali rodyti:

• Odos bėrimai, odos spalvos pokyčiai (raudonai rusva pigmentacija), tempimo pojūtis, pleiskanų atsiradimas
• Sausumas ir skausmas burnoje, skausmas ryjant
• Diskomfortas viduje Virškinimo traktas, pykinimas, viduriavimas, apetito stoka, svorio kritimas
• Sausos, sudirgusios ir paraudusios akys
• Plaukų slinkimas
• Nagų trapumas ir trapumas
• Sąnarių skausmas
• Nuolat pakilusi temperatūra
• Greitas nuovargis

Apie bet kurį iš šių pokyčių reikia nedelsiant pranešti savo gydytojui, kad būtų galima paskirti tinkamą gydymą transplantato prieš šeimininką ligai sustabdyti kaulų čiulpų transplantacijos metu Vokietijoje.

GVHD (transplantato prieš šeimininką liga) yra dažna komplikacija po alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos. Tai kelia didelį pavojų. GVHD pasireiškia beveik pusėje santykinių donorų transplantacijų ir beveik 80 procentų kitų transplantacijų.

GVHD atsiranda dėl imuninio konflikto tarp donoro ląstelių ir ląstelių recipiento. Donoro T limfocitai yra nukreipti prieš svetimus audinius ir ląsteles. Paprastai ataka yra ant gleivinių, žarnyno, odos ir kepenų.

Klinikinis vaizdas ir GVHD formos

Bėrimai susidaro dėmių ir papulių pavidalu. Lokalizacija – rankos, nugara, ausys, krūtinė. Burnos srityje atsiranda opos, pastebima balkšva danga. Karščiavimas yra dažnas. Dėl Ankstyva stadija būdinga hiperbilirubenemija.

Pancitopenija išlieka visose ligos stadijose. Kartais pasireiškia gausus kruvinas viduriavimas. Mirtis įvyksta dėl dehidratacijos, medžiagų apykaitos patologijų, pancitopenijos, kraujo netekimo, kepenų nepakankamumas, malabsorbcijos sindromas.

RPTH vystymasis atsiranda dėl šių priežasčių:

1. Imunodeficitas ir vėlesnis kraujo komponentų, kurie nebuvo apšvitinti, perpylimas. Atsiranda pacientams po organų transplantacijos, piktybiniais navikais ir pirminiais imunodeficitais. ŽIV užsikrėtusiems pacientams GVHD rizika nepadidėja;
2. Kartais GVHD atsiranda, kai nešvitinti ir HLA atitinkantys kraujo komponentai perpilami pacientams, kurių imuninė sistema normali. Kartais pasitaikydavo ligos atvejų, kai jų tėvams buvo perpylus vaikų kraujo, suderinamo su antigenais. Taip gali nutikti dėl to, kad vaikai yra homozigotiniai pagal vieną geną, o tėvai – heterozigotiniai.
3. Vidaus organų transplantacija. Liga dažniausiai pasireiškia kepenų transplantacijos metu, nes jose yra daug limfocitų. Dažnai tai atsiranda dėl per didelio donoro antigenų ir paciento antigenų panašumo. Rečiau liga pasireiškia po širdies ar inkstų persodinimo.
4. Kaulų čiulpų transplantacija yra dažniausia priežastis. Organų patologija ligos metu yra panaši į persodintų organų atmetimo simptomus. Siekiant užkirsti kelią ligai, skiriami kortikosteroidai, ciklosporinas ir metotreskatas. Bet kokiu atveju, lengva forma liga pasireiškia gana dažnai (30-40%), vidutinio sunkumo ir sunkios formos - šiek tiek rečiau (nuo 10 iki 20%). Persodinus kaulų čiulpus, kraujodaros slopinimas nepasireiškia taip dažnai, kaip persodinus kitus organus.

Ūminė forma išreiškiamas dėmių ir papulių susidarymu ant odos. Lokalizacija – ausys, viršutinė kūno dalis, galūnės, veidas. Kartais atsiranda burbuliukų. Ūminė forma yra panaši į toksinę nekrolizę ir dažnai baigiasi mirtimi.

Lėtinis GVHD išreiškiamas lokalizuotais arba generalizuotais odos pažeidimais. Jis skirstomas į fazes pagal bėrimo tipą – sklerozinę ir lichenoidinę fazę. Paprastai jie eina vienas po kito. Lichenoidinių papulių spalva yra violetinė, jos primena kerpes. Lokalizacija – galūnės, kartais jos plinta ir susijungia.

Procesą lydi niežulys. Jie palieka kišenes netaisyklingos formos. Sklerozinė fazė išreiškiama sutankintų darinių, panašių į sklerodermiją, atsiradimu. Odos priedai atrofuojasi, prasideda plikimo procesas. Oda tampa mažiau elastinga. Mirties tikimybė yra 58%.

Priklausomai nuo simptomų, išskiriami keturi ligos laipsniai:

1. Ant odos susidaro bėrimai, virškinimo sistemos ir kepenų patologijos neatsekamos. Jei terapija parinkta teisingai, mirties tikimybė sumažėja iki minimumo;
2. Odos bėrimas plinta į sritį, kuri užima daugiau nei pusę kūno. Pastebimos kepenų patologijos, gali pasireikšti viduriavimas ir pykinimas. Pasirinkus tinkamą gydymą, mirties tikimybė yra 40 %;
3. Trečiasis ir ketvirtasis laipsniai išreiškiami giliais pažeidimais daugiau nei pusei kūno ploto. Kepenų patologija labai ryški, atsiranda gelta, stiprus vėmimas, viduriavimas. Beveik visada įvyksta mirtis, nes tai labai sunki ligos eiga.

Diagnostika

GVHD diagnozuojamas naudojant fizinę apžiūrą ir ligos istoriją. Biopsijos metu nustatomi limfocitų infiltratai virškinimo trakto, kepenys, burna ir oda. Apoptozė dažniausiai atsiranda virškinimo trakto gleivinėje.

GVHD negalima diagnozuoti tik naudojant biopsiją. Ištyrus kaulų čiulpus, nustatoma aplazija (išskyrus ligą dėl kaulų čiulpų transplantacijos). Diagnozė patvirtinama, jei iš limfocitų infiltrato paėmus reikiamą leukocitų skaičių, paaiškėja, kad jie yra panašūs į paciento limfocitus.

Prevencinės priemonės ir gydymas

Ligos priežastys – piktybinių navikų spindulinis gydymas ir chemoterapija, artimųjų kraujo perpylimas, intrauterinis perpylimas. Taip pat gali atsirasti, kai panaši operacija jau buvo atlikta. Siekiant užkirsti kelią GVHD atsiradimui, perpylimas vyksta tik su apšvitintais raudonaisiais kraujo kūneliais.

Sergantiesiems imunodeficitu negalima perpilti pusseserių ir brolių kraujo. Tais atvejais, kai procesas yra būtinas, kraujas apšvitinamas. GVHD gydymo metodai vargu ar gali būti vadinami veiksmingais, beveik visada įvyksta mirtis. Per pirmąsias 21 ligos dieną daugiau nei pusė pacientų miršta.

Jei GVHD atsirado dėl kraujo perpylimo, antilimfocitinis ir antitimocitinis imunoglobulinas neduos norimo poveikio. Imunosupresinis gydymas prevenciniais tikslais gali sukelti daug sunkumų:

• Oportunistinės infekcijos grėsmė naudojant citostatikus ir kortikosteroidus donoro limfocitų slopinimui;
• Jei imunosupresija, atmetusi donoro limfocitus, palengvėja, persodintas organas taip pat gali būti atmestas.

GVHD gydymas per pirmuosius šimtą dienų po transplantacijos apima dideles kortikosteroidų dozes. Jei gydymas neduoda norimo efekto, skiriamas antitimocitinis imunoglobulinas. Terapija lėtinė forma po šimto dienų jis susideda iš azatioprino, ciklosporino ir kortikosteroidų derinio.

Pasirodžius ligoniui imunologinė tolerancija donorų antigenams, GVHD gali išnykti savaime. Kartais ji duoda teigiamų rezultatų. Pavyzdžiui, sergant leukemija po alogeninės kaulų čiulpų transplantacijos ir vėlesnio GVHD išsivystymo, liga atsinaujina itin retai.

Didžiausia tikimybė išgyventi po kaulų čiulpų transplantacijos yra tada, kai paciento bendra būklė yra normali. Jei jie yra piktybiniai navikai, prognozė priklauso nuo to, ar pastebėti atkryčiai. Tuo atveju, jei per penkerius metus jų nebuvo, greičiausiai nėra ko bijoti. Išgyvenamumas po kaulų čiulpų transplantacijos bus puse atvejų.

Kartais operacija tampa išskirtine galimybe pasveikti. Gyvenimo kokybė po transplantacijos priklauso nuo GVHD laipsnio ir specialistų rekomendacijų po procedūros laikymosi.

Atradę imunologinės tolerancijos reiškinį, imunologai ir transplantologai turi labai perspektyvų būdą, kaip įveikti audinių nesuderinamumą. Tačiau nuo pat pirmųjų žingsnių sprendžiant šią problemą mokslininkai susidūrė su komplikacija, vadinama transplantato prieš šeimininką liga (GVHD).

Šis reiškinys buvo aptiktas, kai eksperimento metu buvo sukurta tolerancijos būsena imunokompetentingoms ląstelėms, ypač kaulų čiulpų ląstelėms. Hematopoetinio audinio transplantaciją lėmė grynai praktinis reikalavimas, susijęs su spindulinės ligos, kai kraujodaros audinys yra itin stipriai slopinamas, gydymu. Bandymai persodinti kaulų čiulpų audinį nedavė jokio efekto, o dažnai po šios operacijos pacientas greitai mirė dėl stipraus organizmo imuninės gynybos slopinimo reiškinių.

Bandymas įterpti kaulų čiulpų ląsteles embrioniniame periode, siekiant sukurti joms imunologinę toleranciją, lėmė tai, kad dauguma naujagimių gyvūnų mirė per 2–4 savaites po gimimo dėl staigaus atsilikimo reiškinių. in fizinis vystymasis, viduriavimas, dermatitas ir kraujavimas per Vidaus organai. Tokie gyvūnai taip pat turėjo splenomegaliją, tai yra, blužnies padidėjimą, kepenų ir limfoidinio audinio pažeidimus bei imunosupresiją.

Kadangi ryškiausias šios ligos išorinis simptomas buvo nykštukinis gyvūnų augimas, ji gavo pavadinimą reitingą arba wet liga. Suaugusiesiems po kaulų čiulpų transplantacijos buvo pastebėti visi tie patys simptomai, išskyrus, žinoma, nykštukų augimą, o liga taip pat neišvengiamai baigėsi kūno mirtimi.

Atrodė, kad transplantatas tapo imunoagresyvus ir šeimininkas jį „atmetė“, taigi ir pavadinimas GVHD.

Buvo nustatyta, kad norint, kad GVHD atsirastų, turi būti įvykdytos kelios sąlygos:

1. Transplantacija turi turėti imunologinį aktyvumą, nes GVHD yra imuninė agresija. Kadangi imuninės sistemos ląstelės yra labai gausiai išsibarsčiusios visame kūne, o kai kuriuose organuose jos yra didžiulės sankaupos, paaiškėjo, kad neįmanoma sukelti tolerancijos šių audinių atžvilgiu (taigi ir persodinti) : kaulų čiulpai, limfoidinis audinys, blužnis, kepenys, užkrūčio liauka. Tokie griežti organų ir audinių transplantacijos apribojimai smarkiai apriboja transplantacijos galimybes.

2. Recipientas turi būti antigeniškai svetimas imunologiškai aktyviam transplantatui, kadangi bet kokiame imuniniame procese būtinas antigenų nesuderinamumas. Deja, ši sąlyga natūraliai įvykdoma atliekant beveik bet kokią alogeninę transplantaciją, nes ji bus pažeista tik organų ir audinių transplantacijos tarp monozigotinių dvynių atveju, ir tai yra labai reta.

3. Recipientas turi turėti tam tikrą imunologinį inertiškumą, tai yra jo imuninė gynyba dėl vienokių ar kitokių priežasčių turi būti slopinamas, jis turi nesugebėti atmesti persodintų agresoriaus ląstelių, antraip šios ląstelės bus sunaikintos nespėjus įvykdyti agresijos. Kitaip tariant, transplantato prieš šeimininką liga turi išsivystyti prieš šeimininką prieš transplantatą ligos išsivystymą.

Yra keletas šio šeimininko imunologinės inercijos formų:

1. Recipientas yra imunologiškai inertiškas dėl imuninės sistemos nesubrendimo(embrionams ar naujagimiams skruzdžių liga). Taigi, embriogenezės metu neįmanoma sukurti imunologinės tolerancijos imunokompetentingoms ląstelėms.

2. Recipiento imunologinę inerciją sukelia mirtina spinduliuotė. Tokiame paciente persodintas hematopoetinis audinys įsišaknija, kurį laiką teigiamai veikia radiacijos paveiktą asmenį, išgelbėdamas jį nuo spindulinės ligos padarinių, o vėliau jį nužudo per GVHD. Taigi, kaulų čiulpų transplantacija žmonėms, paveiktiems mirtinų jonizuojančiosios spinduliuotės dozių, taip pat tiems, kurie serga leukemija, kai imuninė sistema smarkiai susilpnėjusi ir iškreipta savo kaulų čiulpų veikla, visų pirma, reikalauja laikytis kelių (leukemija), ir, antra, jos sėkmė yra labai problemiška.

3. Jei embriogenezės metu gyvūnui įvedant kaulų čiulpų ląsteles, žaizdų liga neišsivysto, bet atsiranda imunologinės tolerancijos būsena, panašių ląstelių įvedimas tokiam suaugusiam gyvūnui iš karto sukels GVHD išsivystymą, nes ar šias ląsteles organizmas toleruoja ir todėl nepajėgia su jomis kovoti. Susidaro užburtas ratas: tolerancija, dėl kurios kūnas imunologiškai inertiškas tam tikram antigenui, sukelia GVHD vystymąsi iš ląstelių, kuriose yra šio antigeno.

Dar nerasta jokių veiksmingų kovos su GVHD priemonių. Norint sustabdyti šią reakciją, būtina sustiprinti agresyvaus transplantato atmetimo procesą, tai yra sukelti RHPT, taip panaikinant patį transplantacijos tikslą.

Taigi ir šioje srityje transplantologija susiduria su labai rimtomis kliūtimis.

Catad_tema Pediatrija – straipsniai

Lėtinė vaikų transplantato prieš šeimininką liga. Klinikinės rekomendacijos.

Lėtinė vaikų transplantato prieš šeimininką liga

TLK 10: D89.8

Patvirtinimo metai (peržiūrų dažnumas): 2016 m. (peržiūrima kas 3 metus)

ID: KR528

Profesinės asociacijos:

• Nacionalinė vaikų hematologijos ir onkologijos draugija

Patvirtinta

Sutiko

Sveikatos apsaugos ministerijos Mokslo taryba Rusijos Federacija __ __________ 201_

Lėtinė transplantato prieš šeimininką liga

Santrumpų sąrašas

GVHD – transplantato prieš šeimininką liga

HSCT – hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija

IR – Karnovskio indeksas

IL – Lansky indeksas

BSA – kūno paviršiaus plotas

Virškinimo traktas – virškinimo traktas

MMF – mikofenolato mofetilas

ECP – ekstrakorporinė fotoferezė

CsA – ciklosporinas A

CNI – kalcineurino inhibitoriai

AST – aspartato aminotransferazė

ALT – alanino aminotransferazė

GGTP – gama-glutamilo transpeptidazė

EKG – elektrokardiograma

Ultragarsas – ultragarsinis tyrimas

FVD – funkcija išorinis kvėpavimas

CT kompiuterinė tomografija

IVIG – intraveniniai imunoglobulinai

Terminai ir apibrėžimai

Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija – tam tikrų paveldimų ir įgytų hematologinių, onkologinių ir imuninės ligos, pagrįsta paties paciento patologinės kraujodaros pakeitimu normalia donoro kraujodara.

Alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija– transplantacijos rūšis, kai transplantacijai naudojamos giminingo ar nesusijusio donoro kraujodaros kamieninės ląstelės.

Komentaras: Taip pat yra autologinė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija. Skirtingai nuo alogeninės terapijos, šio tipo terapijoje naudojamos iš anksto paruoštos hematopoetinės kamieninės ląstelės.

Hematopoetinės kamieninės ląstelės - Hematopoetinės kamieninės ląstelės – tai kraujodaros kamieninės ląstelės, gebančios dalintis ir diferencijuotis į įvairias subrendusių eritroidinių ląstelių populiacijas (leukocitus, eritrocitus, trombocitus ir kt.); Persodinti HSC gali atkurti hematopoetinę sistemą, kai ji yra pažeista dėl ligos ar pagrindinės ligos chemoterapijos.

Intraveniniai imunoglobulinai - preparatai, kuriuose daugiausia yra normalaus žmogaus IgG. Jie gaminami iš tūkstančių sveikų donorų plazmos, naudojant specialius valymo ir virusų inaktyvavimo metodus.

Schirmerio testas- oftalmologijoje naudojamas ašarų susidarymo tyrimo metodas

1. Trumpa informacija

1.1 Apibrėžimas

Lėtinė transplantato prieš šeimininką liga– kelių sistemų allo- ir autoimuninė liga, kuri atsiranda po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos ir pasižymi imuninės sistemos disreguliacija, imunodeficitu, įvairių organų pažeidimais ir disfunkcija.

1.2 Etiologija ir patogenezė

Transplantato prieš šeimininką liga (GVHD) yra sunki kliniškai reikšminga komplikacija po alogeninės hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT). Lėtinis GVHD paprastai pasireiškia praėjus daugiau nei 3 mėnesiams po HSCT ir yra sudėtinga liga, apimanti daugelį organų ir sistemų. Tai dažnai sukelia sunkią pacientų negalią ir taip pat yra sunkios ligos vystymosi rizikos veiksnys infekcinės komplikacijos gilaus imuninės sistemos sutrikimo fone.

Svarbus vaidmuo patogenezėje ši komplikacija vaidina imunologinio konflikto tarp donoro subrendusių T limfocitų ir recipiento antigeną pristatančių ląstelių vystymąsi. Šiuolaikinė lėtinės ligos patogenezės idėja? GVHD atrodo tokiu būdu: 1) T ląstelių brendimas iš donoro progenitorinių ląstelių recipiento užkrūčio liaukoje sukelia centrinės? neigiamas? pasirinkimas; 2) T ląstelių, atpažįstančių ir atakuojančių nepolimorfinius epitopus, aktyvinimas ir išplėtimas; 3) autoreaktyvių klonų susidarymas aloreaktyvumo ir imunosupresijos fone; 4) Nuolatinė (lėtinė) antigeninė stimuliacija prisideda prie patologinio proceso išlikimo ir paūmėjimo.
B limfocitai kartu su T limfocitais labai prisideda prie patologinio proceso vystymosi, nes jie pateikia antigenus CD4+ T ląstelėms. .

1.3 Epidemiologija

Lėtinės GVHD dažnis yra 25–80% per pirmuosius 2 metus po HSCT. Netgi persodinus iš HLA identiško brolio ir sesers, lėtinio GVHD dažnis registruojamas 40 % atvejų. Bendras 5 metų išgyvenamumas sergant ekstensyviomis šios komplikacijos formomis neviršija 40%.

Be HLA nesuderinamumo, veiksniai didelė rizika lėtinio GVHD išsivystymas yra ūminio GVHD ir vyresnio paciento amžiaus istorija. Įrodyta, kad per periferinio kraujo kamienines ląsteles, o ne kaulų čiulpų transplantaciją, padidėja lėtinio GVHD rizika: atitinkamai 67 ir 54%. Taip gali būti dėl žymiai didesnių subrendusių imunokompetentingų T ląstelių dozių transplantacijos.

Dažniausios patologinio proceso lokalizacijos yra burnos ertmė (89%), oda (81%), virškinimo traktas (48%), kepenys (47%), akys (47%).

60% atvejų klinikinės lėtinės GVHD apraiškos atsiranda po „įsivaizduojamos“ gerovės laikotarpio ūminio GVHD remisijos fone. 13% pacientų lėtinis GVHD transformuojasi iš ūminio GVHD. 27% atvejų tai įvyksta de novo, ty be ankstesnio ūminio GVHD.

1.4 Kodavimas pagal TLK-10

D89.8– Kiti patikslinti sutrikimai, susiję su imuniniu mechanizmu, neklasifikuojami kitur

1.5 Klasifikacija

1.5.1 Lėtinės GVHD klasifikavimas pagal patologinio proceso mastą :

Lokalizuota forma – odos pažeidimai ir (arba) funkciniai kepenų sutrikimai.

Plati forma - kitų organų ir sistemų (be odos ir kepenų), pvz., gleivinės, patologinis procesas. burnos ertmė, sklera, raumenys, fascija, sąnariai, virškinimo traktas, makštis, plaučiai ir kt.)

1. .5.2 Lėtinės GVHD sunkumo klasifikacija*,** . :

1. Lengvai lėtinio GVHD formai būdingas 1–2 organų arba vietų (išskyrus plaučius) pažeidimas, be kliniškai reikšmingo funkcinio sutrikimo (daugiausia 1 balas visuose paveiktuose organuose).

2. Vidutinis – bent vieno organo ar vietos pažeidimas su kliniškai reikšmingu, bet ne dideliu disfunkcija (maks. 2 balai), arba trijų ar daugiau organų be klinikinės funkcijos sutrikimo (daugiausia 1 balas kiekviename organe).

3. Sunkus – reikšmingas funkcijos sutrikimas (3 balai kiekviename organe) arba plaučių pažeidimas (2 balai ir daugiau).

*Atskirų organų ir sistemų pažeidimo sunkumas vertinamas naudojant specialią balų sistemą pagrįstą skalę (žr. B priedą)

**Pagalba lėtinio GVHD sunkumui nustatyti pateikta B priede

2. Diagnostika

Skundai ir anamnezė

Bet kokių paciento nusiskundimų, įskaitant tuos, kurie iš pirmo žvilgsnio nėra HSCT problema, buvimą turėtų įvertinti tiriantis gydytojas, atsižvelgdamas į tikimybę, kad išsivystys lėtinis GVHD.

IN Pradinis etapas Sergant šia liga, pacientas gali skųstis odos sausumu ir pleiskanojimu, plaukų sausumu ir per dideliu trapumu, priešlaikiniu plaukų žilimu, burnos džiūvimu, jautrumu rūgštiems ir aštriems maisto produktams. Akių pažeidimus lydi skundai dėl sausumo, niežėjimo ir „smėlio“ pojūčio akyse bei fotofobija. Kai pažeidžiamas virškinimo traktas, pacientai dažniausiai labai numeta svorio ir gali skųstis anoreksija, pykinimu, vėmimu, tuštinimosi sutrikimais. Tipiški nusiskundimai, kai pažeidžiamas plaučių audinys, yra nuovargis ir dusulys, kai mažai, anksčiau įveiktas, fizinis aktyvumas. Sąnarių standumas, skausmo sindromas sąnariuose ir raumenyse nesugebėjimas visapusiškai atlikti judesių gali rodyti raumenų ir kaulų sistemos pažeidimą. Moterys, kurioms buvo atlikta HSCT, gali skųstis sausumu ir skausmingi pojūčiai makštyje.

Be aukščiau aprašytų būdingų nusiskundimų, pacientas gali pateikti ir kitų ne tokių specifinių, tačiau tuo pačiu nurodančių tam tikras funkcines problemas, kurios taip pat neturėtų likti nepastebėtos ir įvertintos potransplantacijos problemų eigos požiūriu. pacientas.

2.2 Fizinė apžiūra

Fizinis patikrinimas yra svarbus žingsnis diagnozuojant lėtinį GVHD. Jau pradiniame patikrinimo ir vertinimo etape fizinė būklė, duomenys apie svorio metimą gali būti priežastis tolesniam nuodugnesniam paciento tyrimui.

Tiriant odą galima nustatyti hiper- ir hipopigmentacijos vietas, odos sausumą ir pleiskanojimą. Ankstyvoji odos pažeidimų fazė gali būti panaši į plokščiąją kerpligę. Pažeidimai gali būti plokšti arba iškilę ir svyruoti nuo daugiakampių papulių iki tipiškesnių bėrimų. Vėlesnėje fazėje stebimas poikilodermos vystymasis. Sunkius odos pažeidimus gali reikšti sklerodermija, dėl kurios dažnai susidaro sąnarių kontraktūra ir riboja judesius. Gali išsivystyti alopecija ir nagų plokštelių praradimas.

Dėl sklerozinių paciento odos pokyčių gali būti neįmanoma plačiai atverti burnos tyrimui. Tiriant burnos ertmę, gali būti aptiktos hiperkeratoidinės plokštelės ir kerpligės, taip pat stomatitas ar opiniai pažeidimai.

Akių tyrimas gali atskleisti blefaritą, pasireiškiantį eritema ir vokų patinimu, taip pat keratokonjunktyvitą, dėl kurio reikėtų atlikti išsamesnį tyrimą ir konsultuotis su oftalmologu, siekiant nustatyti visas problemas ir paskirti specifinį gydymą. .

Sąnario geometrijos pokyčiai ir judrumo sutrikimas ar judesių ribos gali būti ne tik sklerodermijos, bet sunkesniais atvejais ir sąnarių pažeidimo pasekmė.

Jei plaučiai pažeisti, gali pasunkėti kvėpavimas ir atsirasti auskultacinių bronchiolito požymių.

Jei pacientas serga poliserozitu, galima nustatyti požymius, rodančius efuzijos buvimą pleuros ertmės, duslūs širdies garsai su hidroperikarditu, laisvo skysčio buvimas pilvo ertmė.

Ginekologinės apžiūros metu gali būti nustatyta makšties gleivinės atrofija, galimi kaklo pakitimai.

Paprastai sunkus lėtinis GVHD yra patologinių simptomų kompleksas, susidedantis iš daugelio problemų. Tačiau galimi ir atskiri atskirų organų ir sistemų pažeidimai, todėl kiekvienas iš minėtų sutrikimų, nustatytų fizinės apžiūros metu, gali būti nepriklausomas. klinikinis pasireiškimas lėtinis GVHD.

2 .3 Laboratorinė diagnostika

Kepenų funkcinei būklei įvertinti rekomenduojama atlikti biocheminį kraujo tyrimą, remiantis bendrojo bilirubino ir jo frakcijų (tiesioginio ir netiesioginis bilirubinas), šarminė fosfatazė, AlT ir AsT, GGTP.

Komentarai: Pagrindiniai kepenų pažeidimo diagnostikos kriterijai sergant lėtine transplantato prieš šeimininką liga yra laboratoriniai tyrimai, rodantys jų funkcinę būklę. Biocheminių parametrų lygis taip pat yra kepenų pažeidimo sunkumo vertinimo kriterijus, kuris atitinkamai gali turėti įtakos lėtinio GVHD sunkumui (žr. B priedą).

Komentarai: šis tyrimas turi būti atliekamas reguliariai (kartą per 14 dienų) pacientams, gydomiems GVHD kalcineurino inhibitoriais (takrolimuzu, ciklosporinu A), siekiant laiku diagnozuoti toksinę nefropatiją ir imtis priemonių pakeisti GVHD gydymo algoritmą.

Rekomenduojama matuoti kalcineurino inhibitorių (takrolimuzo, ciklosoporino A) koncentraciją. Pacientams, gydomiems šios grupės vaistais, jį būtina atlikti kartą per 2 savaites (ne rečiau kaip kartą per 30 dienų). Šis tyrimas būtina koreguoti dozę ir užtikrinti terapinę vaistų koncentraciją.

Rekomenduojama atlikti bendrą klinikinį kraujo tyrimą. Hematopoezės būklės įvertinimas yra būtinas žingsnis laboratorinė diagnostika pacientui, sergančiam lėtiniu GVHD. Vienas iš nepalankių šios komplikacijos veiksnių yra trombocitopenija.

Komentarai: Įvertinta kraujodaros būklė svarbu sergančiam lėtiniu GVHD, bet ne visada lemiamas, nes beveik 50 proc klinikinė analizė kraujas pokyčių nėra.

Kraujo tyrimas imunoglobulino G lygiui nustatyti.

Komentarai: Tyrimas visų pirma būtinas pacientams, gydomiems dėl nustatytos GVHD diagnozės. Intensyvi imunosupresinė terapija yra veiksnys, kuris neigiamai veikia imunologinį atsistatymą. Šiuo atžvilgiu būtina kartą per mėnesį stebėti imunoglobulinų G lygį, kad būtų laiku diagnozuotas jų skaičiaus sumažėjimas žemiau normos, o tai turėtų būti priežastis pakaitinė terapija intraveniniai imunoglobulino preparatai.

2.4 Instrumentinė diagnostika

• Diagnozei patvirtinti arba diferencinė diagnostika su kitais patologinės būklės, rekomenduojami šie instrumentinės diagnostikos metodai:

FGDS su skrandžio gleivinės biopsija ir 12 dvylikapirštės žarnos. Endoskopinis tyrimas yra svarbus tyrimas, skirtas įvertinti gleivinės būklę, taip pat histologiškai patvirtinti virškinimo trakto pažeidimų diagnozę ir sunkumą, remiantis biopsijos medžiaga.

Kolonoskopija su gleivinės biopsija. At histologinis tyrimas Biopsija atskleidžia liaukų degeneraciją, lamina propria, submucosa ir serozinę fibrozę.

FVD vertinimas. Plaučių pažeidimą lydi FEV ir FEF sumažėjimas, taip pat vidutinės iškvėpimo jėgos sumažėjimas.

KT skenavimas. Vienas iš būdingų KT grafinių plaučių pažeidimo požymių lėtinio GVHD simptomų komplekse yra bronchiolito požymiai. Laikui bėgant gali atsirasti antrinių pokyčių plaučių fibrozės forma.

Dugno tyrimas naudojant plyšinę lempą. Ragenos smulkumas yra būdingas patologinio proceso požymis lėtinio GVHD simptomų komplekse.

Schirmerio testas. Akies „sausumo“ laipsnio diagnozė.

Komentarai: Kiekvienas iš šių instrumentiniai metodai atliekama atskirų organų ir sistemų pažeidimams diagnozuoti, todėl kiekvieno iš jų gautų rezultatų pakanka patvirtinti lėtinį GVHD ir patikrinti patologinio proceso lokalizaciją.

3. Gydymas

3.1 Konservatyvus gydymas

Pagrindinis lėtinio GVHD gydymo tikslas yra išgydyti šią komplikaciją.

Kai kuriais atvejais pacientams vis tiek reikalingas ilgalaikis (kartais visą gyvenimą trunkantis) gydymas, todėl GVHD kontroliuojamas naudojant minimalų imunosupresinių vaistų rinkinį (pasirinktinai), jei įmanoma, nenaudojant gliukokortikosteroidų kaip ilgalaikio gydymo.

3.1.1 Pirmosios eilės lėtinio GVHD gydymas

• Kaip pirmoji gydymo linija, rekomenduojamas kalcineurino inhibitorių ir gliukokortikosteroidų (metilprednizolono) derinys.

Komentarai:

Kalcineurino blokatoriai (takrolimuzas arba ciklosporinas A).

Ciklosporinas A (CsA). Vaisto vartojimas per burną pradedamas nuo 3 mg/kg dozės 2 kartus per parą (iš viso kasdieninė dozė 6 mg/kg); prireikus vartoti intraveninę vaisto formą, skiriama ciklosporino 2 mg/(kg?per parą) dozė (pailginta paros infuzija 24 val.).

Takrolimuzas. Vaisto vartojimas per burną pradedamas nuo 0,03 mg/kg dozės 2 kartus per parą (bendra paros dozė – 0,06 mg/kg); jei būtina vartoti intraveninę vaisto formą, skiriama takrolimuzo 0,015 mg/kg per parą dozė (pailginta paros infuzija 24 val.).

Klinikiniam pagerėjimui prednizolonas skiriamas 1 mg/kg doze, išnykus simptomams, gydymas palaipsniui nutraukiamas. Atšaukimas laipsniškai per 6 savaites

paskyrus kalcineurino blokatorius, būtina stebėti vaisto koncentraciją ir biocheminius parametrus (karbamidą, kreatininą, bilirubiną, ALT, AST), kad būtų palaikoma gydomoji koncentracija ir stebimas gydymo toksiškumas. Gydomoji ciklosporino koncentracija yra 100–400 ng/ml; Terapinė takrolimuzo koncentracija yra 5–15 ng/ml.

3.1.2 Antrosios eilės lėtinio GVHD gydymas

Platus antrosios eilės gydymo galimybių spektras yra susijęs su būtinybe parinkti veiksmingą ir saugią terapiją konkrečiam pacientui.

Antros eilės terapijos skyrimo priežastys:

būklės pablogėjimas,

naujo organo pažeidimo apraiškos,

klinikinio pagerėjimo nebuvimas praėjus 1 mėnesiui nuo gydymo pradžios,

nesugebėjimas sumažinti prednizolono dozės iki mažesnės nei 1 mg/kg po 1 mėnesio

Antrosios eilės terapiniai vaistai:

Komentarai: skiriant PMF, būtina prisiminti didelę pakartotinio aktyvavimo tikimybę virusinės infekcijos(pirmiausia CMV), taip pat galimybė išsivystyti į GVHD panašią enteropatiją, klinikinius ir histologinius pokyčius, kurie imituoja, tai yra, jie gali būti klaidingai laikomi GVHD pasireiškimais.

Komentarai: jei išsivysto citopenija, rekomenduojama pertrauką gydymą, kol kraujo rodikliai normalizuojasi (arba grįš į pradines vertes).

Lėtinės GVHD su odos pažeidimais sklerodermijos forma ir nejautrumu kalcineurino blokatoriams rekomenduojama skirti sirolimuzo 0,25–0,5 mg per parą dozę.

Komentarai: Gydymo vorikonazolu metu sirolimuzo dozę reikia sumažinti iki 0,1 mg per parą.

Lėtiniam GVHD kontroliuoti rekomenduojamas gydymas, skirtas B-ląstelių subpopuliacijai išnaikinti. Rituksimabo dozavimo režimas yra 375 mg/m2 x 1 kartą per savaitę, 4 dozių kursas.

R Sergant lėtinėmis odos ir žarnyno formomis, kartą per savaitę rekomenduojama skirti mažas metotreksato dozes 5-10 mg/m2. [ GVHD11, 23].

Komentarai: Jei leukocitų kiekis nukrenta žemiau 2 tūkst./μl, o trombocitų – žemiau 50 tūkst./μl, reikia daryti pauzę, kol rodikliai normalizuosis. Ateityje metotreksato dozę galima sumažinti, kad būtų išvengta mielotoksinio poveikio.

• Sergant bronchopulmoniniais pažeidimais, etanerceptą rekomenduojama skirti tokiu režimu: Dozavimas 0,8 mg/kg x 1 kartą per savaitę.

3.1.3 Kitas gydymas

Komentarai: Šis gydymo metodas gali būti atliekamas tik specializuotoje klinikoje, turinčioje patirties ir atitinkamą techninę pagalbą. Terapijos veiksmingumas vertinamas ne anksčiau kaip po 8 ECP procedūrų Technologija pagrįsta ekstrakorporiniu ultravioletiniu apšvitinimu mononuklearinėje kraujo ląstelių frakcijoje po įjautrinimo 8-metoksipsoralenu. Metodo veikimo mechanizmas yra branduolinių ląstelių apoptozės indukcija, priešuždegiminių citokinų gamybos slopinimas, priešuždegiminių citokinų gamybos padidėjimas, T-limfocitų aktyvacijos sumažėjimas ir limfocitų pirmtakų diferenciacijos į T- reguliuojančios ląstelės

Esant fascitui ir burnos gleivinės bei stemplės pažeidimams, rekomenduojamas torakoabdominalinis švitinimas.

Komentarai: Šis gydymo metodas gali būti atliekamas tik specializuotoje klinikoje, turinčioje patirties ir atitinkamą techninę pagalbą.

3.2 Papildoma terapija

• Rekomenduojama atlikti įprastinę lydimąją terapiją, kuria pirmiausia siekiama užkirsti kelią infekcinėms komplikacijoms, kurių rizika imunosupresinio gydymo fone yra itin didelė.

Komentarai: Gydymo tikslas – stabilizuoti būklę ir užkirsti kelią naujiems infekcinių epizodų pasirengimo HSCT laikotarpiui.

Imunosupresinis gydymas, net jei nėra infekcijos židinių, yra priežastis:

Priešgrybelinis gydymas flukonazolu, kurio dozė yra 4-6 mg/kg

Pneumocystis infekcijos profilaktika vartojant 5 mg/kg kotrimoksazolo dozę

Antibakterinis gydymas antibiotikais Platus pasirinkimas veiksmai. Pasirinktas vaistas yra azitromicinas 5 mg/kg.

Intraveniniai imunoglobulinų preparatai, kai imunoglobulinų kiekis serume sumažėja žemiau 4 g/l. Vienkartinė dozė- 400 mg/kg

4. Reabilitacija

Lėtinis GVHD dažnai riboja paciento funkciją. Tokiems pacientams rekomenduojama apriboti fizinė veikla. Leidžiama atlikti fizinę terapiją, kuria siekiama užkirsti kelią sąnarių kontraktūroms, kvėpavimo pratimai. Poilsio ir reabilitacijos procedūros gali būti atliekamos sanatorijose toje pačioje geografinėje vietovėje, kurioje pacientas gyvena. Insoliacija, saulės vonios ir maudynės atvirame vandenyje yra kontraindikuotini. Reabilitologas skiria individuali programa reabilitacinis gydymas, kuris gali apimti: fizioterapija, masažas, plaukimas, kineziterapija, kineziterapija, psichoterapija, muzikos terapija ir kt.

Tam tikroms pacientų grupėms, pavyzdžiui, turintiems neurologinių ir (arba) pažinimo sutrikimų, reabilitacinės terapijos kursą nustato neurologas. Tas pats pasakytina ir apie pacientus, sergančius širdies ligomis (kardiotrofinės terapijos kursas), osteopenija ir aseptine nekroze (bisfosfonatai, mankštos terapija). Pacientams, kuriems nustatytas selektyvus B ląstelių imunodeficitas, skiriama IVIG pakaitinė transfuzija. Pacientams, sergantiems neinfekcinėmis vėlyvosiomis plaučių komplikacijomis, planuojami inhaliacinės terapijos, mankštos terapijos ir drenažinio masažo kursai.

Variklio korekcijos blokas, ypač svarbus pacientams, sergantiems lėtiniu GVHD, apima diagnostikos ir korekcijos dalis. Diagnostinė dalis apima:

Brunincks-Ozeretsky motorinių įgūdžių testas,

Stabilometrinis tyrimas,

dinamometrija.

Pataisomojoje dalyje yra įvairios veiklos, skirtos:

motorinių įgūdžių korekcija,

lavinti pusiausvyrą ir koordinaciją,

Padidinti toleranciją anaerobiniams pratimams,

Padidėjęs propriorecepcijos lygis.

Tai kineziterapija grupėje ir individualiai, motorikos treniruotės, užsiėmimai baseine, užsiėmimai Gydomosios gimnastikos kabinete naudojant treniruoklius, robotinė mechanoterapija su biogrįžtamuoju ryšiu.

Paciento, sergančio lėtiniu GVHD, dispanserinis stebėjimas apima gydytojo darbą, bendradarbiaujant su šiomis tarnybomis:

klinikinės diagnostikos laboratorija,

funkcinės diagnostikos skyrius,

konsultuoja specialistus,

mankštos terapijos ir masažo skyrius,

Fizioterapijos skyrius,

psichologinės pagalbos skyrius,

Taikymo algoritmas medicinos paslaugos– Priimant pacientą, svarbiausia, kad apžiūrėtų HSCT gydytojas, kiekvienam pacientui keisdamas tyrimų spektrą.

Privalomi tyrimai pacientams, sergantiems lėtiniu GVHD stebėjimo metu:

bendras kraujo tyrimas (su leukocitų formulė, ESR),

išplėstas biocheminė analizė(įskaitant inkstų ir kepenų funkcijos rodiklius, elektrolitus, lipidų profilį, LDH)

bendra šlapimo analizė,

serumo imunoglobulino G kraujo tyrimas,

koagulograma;

EKG, pilvo ertmės ir inkstų, dubens echoskopija (mergaitėms), skydliaukės echoskopija, FVD (jei pakitus FVD, nurodomas plaučių KT tyrimas),

Konsultuoja specialistai: oftalmologas, odontologas, endokrinologas, ginekologas, gastroenterologas, psichologas, reabilitologas.

Paciento konsultacijos su kitais specialistais poreikį ir laboratorinės diagnostikos metodus gydytojas hematologas nustato individualiai kiekvienam pacientui.

5. Profilaktika ir klinikinis stebėjimas

Specialių prevencinių priemonių pacientams, sergantiems lėtiniu GVHD, nebuvo sukurta. Vienintelė prevencinė galimybė yra tinkamos suvaržančiosios terapijos pasirinkimas su kuo saugesniu profiliu.

6. Papildoma informacija, turinti įtakos ligos eigai ir baigčiai

Dietos reikalavimai ir apribojimai

Atliekant kombinuotą imunosupresinį gydymą, pacientams rekomenduojama laikytis mažai bakterijų turinčios dietos.

Vystantis netinkamai mitybai ir mitybos sutrikimams, dietologė siūlo naudoti šias mitybos palaikymo ir mitybos būklės koregavimo schemas (pagal pradinius mitybos būklės ir virškinimo trakto būklės rodiklius):

Normali pradinė mitybos būklė.

Mitybos palaikymas ir korekcija neteikiama

Mitybos trūkumas.

Paskirtas hiperkaloringas polimerinis vaistinis mišinys (jei toleruojamas)

Išrašomas izokalorinis polimerinis vaistinis mišinys (esant hiperkalorijų netoleravimui)

Skiriamas oligomerinis vaistinis mišinys (esant virškinimo/absorbcijos sutrikimams)

Audinių disbalansas (paslėptas baltymų ir energijos trūkumas arba paslėptas nutukimas). Rodikliai raumenų masė ir somatinių baltymų baseinas yra sumažintas, palyginti su gana didelėmis kūno riebalų masės vertėmis

Antsvoris ar nutukimas

Galima skirti izokalorinį arba hiperkalorinį (jei toleruojamas) polimerų mišinį

Medicininės pagalbos kokybės vertinimo kriterijai

Bibliografija

Sullivanas K.M. Transplantato prieš šeimininką liga. In: Forman S.J. ir kt., red. Kaulų čiulpų transplantacija. Bostonas: Blackwell moksliniai leidiniai; 1994 m.; 339-62. Zecca M., Prete A., Rondelli R. ir kt. Lėtinė vaikų transplantato prieš šeimininką liga: dažnis, rizikos veiksniai ir poveikis rezultatui. Kraujas 2002; 100 (4): 1192-200

Zecca M., Prete A., Rondelli R. ir kt. Lėtinė vaikų transplantato prieš šeimininką liga: dažnis, rizikos veiksniai ir poveikis rezultatui. Kraujas 2002; 100 (4): 1192-200

Atkinson K., Horowitz M.M., Gale R.P. ir kt. Lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos rizikos veiksniai po HLA identiško brolio ir sesers kaulų čiulpų transplantacijos. Kraujas 1990; 75:2459-64

Sullivan K.M., Agura E., Anasetti C. ir kt. Lėtinė transplantato prieš šeimininką liga ir kitos vėlyvosios kaulų čiulpų transplantacijos komplikacijos. Semin Hematol 1991; 28: 250-259

Shulman H.M., Sullivan K.M., Weiden P.L. Lėtinis transplantato prieš šeimininką sindromas žmogui – ilgalaikis klinopatologinis tyrimas, kuriame dalyvavo 20 Sietlo pacientų. Am J Med 1980; 69: 204-217

Filipovičius A, Weisdorfas D, Pavleticas S ir kt. Nacionalinio sveikatos instituto konsensuso plėtros projektas dėl klinikinių tyrimų kriterijų sergant lėtine transplantato prieš šeimininką liga: I. Diagnostikos ir stadijų darbo grupės ataskaita. Kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos biologija. 2005 m.; 11:945-955

Schubert M. M., Sullivan K. M., Morton T. H. ir kt. Lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos apraiškos burnoje. Arch Intern Med 1984; 144:1591-5

Vogelsang G.B. Lėtinė transplantato prieš šeimininką liga. British Journal of Hematology, 2004, 125, 435-454

Akpek G., Chinratanalab W., Lee L. ir kt. Virškinimo trakto įtraukimas į lėtinę transplantato prieš šeimininką ligą: klinikopatologinis tyrimas. Kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos biologija 2003 m.; 9, 46-51

Pavletic S, Lee S, Socie G ir kt. Lėtinė transplantato prieš šeimininką liga: Nacionalinio sveikatos instituto konsensuso plėtros projekto dėl klinikinių tyrimų kriterijų pasekmės. Bone Marrow Transplantation, 2006, 38(10):645-51

Wolf D, Schleuning M, von Harsdorf S ir kt. Konsensuso konferencija dėl lėtinės GVHD klinikinės praktikos: antrosios eilės lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos gydymas. Biol kraujo čiulpų transplantacija. 2011 m.; 17:1-17

Tomblyn M, Chiller T, Einsele H ir kt. Infekcinių komplikacijų prevencijos gairės tarp kraujodaros ląstelių transplantacijos recipientų: pasaulinė perspektyva. Biol kraujo čiulpų transplantacija. 2009;15(10):1143-238

Rumjantsevas A.G., Maschanas A.A. Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija vaikams. Vadovas gydytojams. M.: VRM, 2003 m

Lee SJ, Vogelsang G, Gilman A ir kt. Lėtinės GVHD diagnozės, valdymo ir klasifikavimo tyrimas. Biol kraujo čiulpų transplantacija. 2002;8:32-39

Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Ugniai atsparios lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos gydymas mikofenolato mofetiliu ir takrolimuzu. Kaulų čiulpų transplantacija. 1999;24:517-520

Mayer J, Krejci M, Doubek M ir kt. Impulsinis ciklofosfamidas, skirtas kortikosteroidams atspariai transplantato prieš šeimininką ligai gydyti. Kaulų čiulpų transplantacija. 2005;35:699-705

Jedlickova Z, Burlakova I, Cook A, Baurmann H, Schwerdtfeger R, Schleuning M. mTOR inhibitoriai, skirti sklerodermatinei lėtinei transplantato prieš šeimininką ligai gydyti po alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos. Kaulų čiulpų transplantacija. 2009; 43 (priedas): 123

Marty FM, Lowry CM, Cutler CS ir kt. Vorikonazolo ir sirolimuzo vartojimas kartu po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos. Biol kraujo čiulpų transplantacija. 2006;12:552-559

Szabolcs P, Reese M, Yancey KB, Hall RP, Kurtzberg J. Bulozinio pemfigoido kombinuotas gydymas anti-CD20 ir anti-CD25 antikūnais pacientui, sergančiam lėtine transplantato prieš šeimininką liga. Kaulų čiulpų transplantacija. 2002;30:327-329

Canninga-van Dijk MR, van der Straaten HM, Fijnheer R, Sanders CJ, van den Tweel JG, Verdonck LF. Anti-CD20 monokloninių antikūnų gydymas 6 pacientams, sergantiems terapijai atsparia lėtine transplantato prieš šeimininką liga. Kraujas. 2004;104:2603-2606

Ratanatharathorn V, Ayash L, Reynolds C ir kt. Lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos gydymas anti-CD20 chimeriniais monokloniniais antikūnais. Biol kraujo čiulpų transplantacija. 2003;9:505-511

Katleris C, Miklos D, Kim HT ir kt. Rituksimabas, skirtas steroidams atspariai lėtinei transplantato prieš šeimininką ligai gydyti. Kraujas. 2006; 108: 756-762

de Lavallade H, Mohty M, Faucher C, Furst S, El Cheikh J, Blaise D. Mažos dozės metotreksatas kaip gelbėjimo terapija atsparios transplantato prieš šeimininką ligai po sumažinto intensyvumo kondicionavimo alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos. Hematologica. 2006;91:1438-1440

Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda M. Rekombinantinis žmogaus tirpaus naviko nekrozės faktoriaus receptorių sulietas baltymas kaip steroidų atsparios transplantato prieš šeimininką ligos gydymas po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos. Am J Hematolis. 2007;82:45-52

Apisarnthanarax N, Donato M, Korbling M ir kt., Ekstrakorporinė fotoferezės terapija gydant steroidams atsparią arba nuo steroidų priklausomą odos lėtinę transplantato prieš šeimininką ligą po alogeninių kamieninių ląstelių transplantacijos: įgyvendinamumas ir rezultatai. Kaulų čiulpų transplantacija. 2003;31:459-465

Bisaccia E, Palangio M, Gonzalez J, Adler KR, Rowley SD, Goldberg SL. Ugniai atsparios lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos gydymas ekstrakorporine fotochemoterapija. Kaulų čiulpų transplantacija. 2003;31:291-294

Couriel DR, Hosing C, Saliba R ir kt. Ekstrakorporinė fotochemoterapija steroidams atsparaus lėtinio GVHD gydymui. Kraujas. 2006;107:3074-3080

Dall'Amico R, Messina C. Ekstrakorporinė fotochemoterapija transplantato prieš šeimininką ligai gydyti. Ten Aferas. 2002; 6:296-304

Foss FM, DiVenuti GM, Chin K ir kt. Perspektyvus ekstrakorporinės fotoferezės tyrimas steroidams atsparios arba steroidams atsparios ekstensyvios lėtinės transplantato prieš šeimininką ligos atveju: atsako ir išgyvenimo analizė, įskaitant prognostinius veiksnius. Kaulų čiulpų transplantacija. 2005;35:1187-1193

Gorgun G, Miller KB, Foss FM. Ekstrakorporinės fotochemoterapijos imunologiniai mechanizmai sergant lėtine transplantato prieš šeimininką liga. Kraujas. 2002; 100:941-947

Greinix HT, Volc-Platzer B, Kalhs P ir kt. Ekstrakorporinė fotochemoterapija gydant sunkią steroidams atsparią ūminę transplantato prieš šeimininką ligą: bandomasis tyrimas. Kraujas. 2000; 96: 2426-2431

Bullorsky EO, Shanley CM, Stemmelin GR ir kt. Visiškas limfoidinis švitinimas vaistams atsparaus lėtinio GVHD gydymui. Kaulų čiulpų transplantacija. 1993;11:75-76

Bredeson C, Rumble R.B., Varela N.P. ir kt. Ekstrakorporinė fotoferezė gydant transplantato prieš šeimininką ligą. Curr Oncol, Vol 21: e310-325

Rumjantsevas A.G., Maschanas A.A., Samočatova E.V. Ligonių, po kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos, papildomo gydymo pagrindimas. Papildoma terapija ir infekcijų kontrolė hematologinėse ir onkologinės ligos; Medpraktik, Maskva 2006, 109-118 p

A1 priedas. Darbo grupės sudėtis

Rumjantsevas Aleksandras Grigorjevičius - Federalinio vaikų ortopedijos ir ortopedijos mokslinio centro generalinis direktorius. Dmitrijus Rogačiovas; Rusijos mokslų akademijos akademikas, medicinos mokslų daktaras, profesorius

Maschan Aleksejus Aleksandrovičius - Generalinio direktoriaus pavaduotojas moksliniam darbui, Hematologijos, imunologijos ir imunologijos instituto direktorius ląstelių technologijos(IGIKT), medicinos mokslų daktaras, profesorius

Balašovas Dmitrijus Nikolajevičius – Federalinio vaikų ir kraujodaros instituto mokslinio centro Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos skyriaus vedėjas. Dmitrijus Rogačiova, medicinos mokslų daktaras

Julija Valerievna Skvorcova – Federalinio vaikų ir kraujodaros instituto mokslinio centro Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacijos skyriaus vedėjo pavaduotoja. Dmitrijus Rogačiovas, medicinos mokslų kandidatas

Interesų konfliktas nėra.

Hematologai 01.14.21

Pediatrai 2008-01-14

Bendrosios praktikos gydytojai 54-08-31

Terapeutai 2049-08-31

P1 lentelė– Įrodymų lygiai

P2 lentelė– Rekomenduojami stiprumo lygiai

Priedas B. Pacientų valdymo algoritmai

Taikymo algoritmas vaistai dėl lėtinio GVHD.

Lėtinės GVHD išsivystymo atveju, teisingai diagnozavus, gydymas skiriamas atsižvelgiant į pažeidimo laipsnį: esant ribotam procesui, tik vietinis gydymas arba vienas pagrindinis vaistas (pvz., takrolimuzas ar ciklosporinas), tačiau esant dideliems pažeidimams, reikalinga kombinuota imunosupresinė terapija (IST) pagal toliau pateiktą planą:

Kalcinureino inhibitoriai (CsA arba takrolimuzas) + 1 mg/kg (ne daugiau kaip) prednizolonas 2 savaites, esant klinikiniam pagerėjimui - pereiti prie kintamo kurso (0,5 mg/kg kas antrą dieną) ir palaipsniui nutraukti gydymą simptomų (nutraukimo trukmė – mažiausiai 6 savaitės). Lėtinis GVHD yra jautrus mažoms steroidų dozėms.

Jei būklė pablogėja, pasireiškė naujo organo pažeidimas, klinikinio pagerėjimo nebuvimas po 1 mėnesio nuo gydymo pradžios, nesugebėjimas sumažinti prednizolono dozės iki mažesnės nei 1 mg/kg po 2 gydymo mėnesių - vartoti 40 mg/kg mikofenolato mofetilo kaip trečiojo gydymo komponento.

Esant prognostiškai nepalankiems simptomams (daugiau nei 50% odos pažeidimas, leukoplakija, trombocitopenija mažiau nei 100 tūkst./μl, padidėjęs bilirubino kiekis virš 30 μmol/l), pradinė triguba imunosupresija (steroidai, CNI, MMF) yra privalomas.

Pažeidus sąnarius ir (arba) plaučius, perspektyvus ciklofosfamido vartojimas po 200-400 mg/m2 per savaitę (dozė ir dažnis skiriasi priklausomai nuo kraujodaros).

Visais kompleksinio lėtinio GVHD gydymo atvejais gydymo trukmė turi būti nuo 3 iki 6 mėnesių, imunosupresijos mažinimas pradedamas nutraukus steroidų vartojimą, o vėliau, jei GVHD nepasireiškia, laipsniškas CNI panaikinimas. (10 % per savaitę), paskutinis PRF panaikinamas praėjus mėnesiui po CNI gydymo nutraukimo, nesant neigiamos dinamikos.

Jei simptomai progresuoja dėl trigubo imunosupresijos, pakeiskite ciklosporiną A arba pridėkite sirolimuzo. Pavieniai odos pažeidimai yra ekstrakorporinio ECP indikacija;

Kai atsiranda bronchus obliteruojantis plaučių pažeidimas, racionalu taikyti kombinuotą imunosupresiją, pridedant etanercepto 0,8 mg/kg kas savaitę arba metotreksato 10 mg/m2 kas savaitę. Galima naudoti ciklofosfamidą ir ekstrakorporinę fotoferezę.

Išsivysčius dideliems pažeidimams, nurodoma ekstrakorporinė fotochemoterapija ECP

Atsparioms formoms šiuo metu priimtina vartoti Rituksimabą 375 mg/m2 doze Nr. 4 kas savaitę, po to pereinama prie kas mėnesį;

Fascito buvimas ir stemplės gleivinės pažeidimas rodo krūtinės ir pilvo ertmės švitinimą (švitinimo laukai nuo smakro iki šlaunų vidurio) 2 Gy doze. Po švitinimo MMF vartojimą reikia nutraukti dviem savaitėms (agranulocitozės rizika).

P 3 lentelė. Pažeidimo laipsnio įvertinimo skalė sergant lėtine transplantato prieš šeimininką liga

P4 lentelė

Lėtinės GVHD sunkumo nustatymas remiantis duomenimis, gautais iš skalė, skirta įvertinti pažeidimo sunkumą sergant lėtine transplantato prieš šeimininką liga (žr. I priedą).

B priedas: Informacija pacientui

Transplantato prieš šeimininką liga (GVHD) yra viena iš kliniškai reikšmingų komplikacijų po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos (HSCT).

Lėtinio GVHD gydymas yra ilgas procesas ir ne visada baigiasi pasveikimu. Tokiais atvejais pacientui taikomas ilgalaikis (kartais visą gyvenimą) imunosupresinis gydymas, pasirinkus veiksmingiausią gydymą su minimaliu (kiek įmanoma) šalutinio poveikio profiliu.

Be imunosupresinio gydymo, taip pat atliekama ilgalaikė lydinčioji terapija, skirta infekcinių komplikacijų prevencijai. Papildomos terapinės priemonės gali skirtis priklausomai nuo paciento turimų problemų ir ateities tikslų.

Medicininės paslaugos pacientams, sergantiems lėtiniu GVHD, teikiamos tiek ambulatoriškai, tiek stacionare, atsižvelgiant į konkrečiame stebėjimo / gydymo etape nustatytas užduotis.

Dažniausiai paslaugai suteikti pakanka ambulatorinio stebėjimo režimo. Tačiau kai kuriais atvejais hospitalizacija stacionare yra absoliučiai būtina, ypač tais atvejais, kai priimamas sprendimas dėl terapijos, kurios negalima (arba negali būti tinkamai) atlikti ambulatoriškai.

Transfuzijos transplantato prieš šeimininką liga (PT-GVHD) yra labai reta, bet mirtina komplikacija, atsirandanti po kraujo komponentų perpylimo. Gydytojai, dirbantys su kraujo komponentų perpylimu, turėtų turėti omenyje, kad po perpylimo gali išsivystyti transplantato prieš šeimininką reakcija, kad būtų galima laiku diagnozuoti ir pradėti specifinį šios komplikacijos gydymą.

Istorinė nuoroda

Transplantato prieš šeimininką ligą (GVHD) pirmą kartą 1916 m. pastebėjo amerikiečių tyrinėtojas B. Murphy. Jis nustatė, kad viščiukų embrionų audiniuose susidarė neįprasti mazgeliai, kai buvo inokuliuojamos suaugusių gyvūnų ląstelės ir todėl iš tikrųjų buvo pirmasis aprašęs imuninį uždegimą.

Vėliau, 1957 m., R. Billingham ir L. Brentas, taip pat M. Simonsen, nepriklausomai vienas nuo kito, eksperimentuodami su pelėmis, pastebėjo, kad subrendusių gyvūnų limfoidinių ląstelių injekcija į pelių embrionus sukelia ligą, kuriai būdinga specifinė klinikinė būklė. vaizdas ir didelis mirtingumas. Dauguma gyvūnų mirė nuo sindromo, panašaus į ūminį GVHD, o mažumai gyvūnų išsivystė sindromas, vadinamas runt liga.

1959 m. R. Terasaki nustatė, kad pagrindinės efektorinės ląstelės, atsakingos už imuninį uždegimą GVHD reakcijoje, buvo donoro limfocitai. 1955 m. Japonijoje T. Shimoda užregistravo 12 pacientų, sergančių „pooperacine eritrodermija“. Ši nauja liga pasižymėjo odos eritema, karščiavimu, sunkia pacientų būkle po širdies operacijų ir kraujo perpylimo. Iš 12 atvejų 6 buvo mirtini. Visi šie atvejai gali būti pirmasis klinikinis transplantato prieš šeimininką ligos (PT-GVHD) aprašymas.

Kadangi recipientų periferinio kraujo limfocitų kultūroje po kraujo perpylimo buvo dvi limfocitų populiacijos – donoro ir recipiento, sindromas buvo apibūdintas kaip „galimas GVHD“. Pirmąjį PT-GVHD atvejį, įrodytą odos biopsija ir audinių tipizavimu, 1968 metais aprašė R. Hongas.

1984 metais Y. Aoki ir kt. pirmą kartą pranešė apie „pooperacinės eritrodermijos“ išsivystymą imunokompetentingam pacientui ir nustatė donoro limfocitų infiltraciją į paciento odą ir kaulų čiulpus. Buvo padaryta išvada, kad „pooperacinė eritroderma“ ir GVHD turi tas pačias atsiradimo sąlygas ir mechanizmus. Šis tyrimas turėjo įtakos tolesnei transfuziologijos raidai.

T. Sakakibara ir kt. 1986 m. jie įrodė, kad paciento periferiniame kraujyje yra limfocitų, turinčių kitokį ŽLA fenotipą (žmogaus leukocitų antigenai – histokompatibilumo antigenai) nei paciento, sergančio PT-GVHD, limfocitų. K. Ito ir kt. parodė, kad eritema imunokompetentingiems pacientams pooperaciniu laikotarpiu yra vienas iš PT-GVHD simptomų, remiantis tuo, kad homozigotinio donoro limfocitų fenotipas skyrėsi nuo paciento heterozigotinio fenotipo.

1988 metais N. Matsushita ir kt. pranešė, kad dviejų pacientų, sergančių PT-GVHD, odoje, blužnyje ir kaulų čiulpuose yra limfocitų su lyties Y-chromatinu iš vyrų donorų. 1989 m. Japonijoje buvo atlikta 63 257 pacientų po širdies operacijos (1980–1985 m.) medicininių įrašų peržiūra. Buvo nustatyti 96 PT-GVHD atvejai (1 iš 658 pacientų). Iš 14 naujagimių kraujo perpylimo atvejų 13 iš jų gavo savo tėvų kraują. Šis stebėjimas buvo pagrindas užkirsti kelią PT-GVHD rizikai perpylus kraują iš artimų giminaičių.

Epidemiologija

PT-GVHD dažnis svyruoja nuo 0,1 iki 1% perpylimo metu rizikos grupėse. Matematinis rizikos modelis, pasiūlytas remiantis serologinių ir molekulinių genetinių tyrimų deriniu, parodė, kad tikimybė susirgti PT-GVHD yra tokia: JAV baltiesiems – 1 iš 17 700 iki 39 000, vokiečiams – 1 iš 6 900–48 500, japonams – 1 1600–7900 Perpylus kraujo komponentų (BC) iš tėvų, PT-GVHD rizika JAV baltiesiems padidėja 21 kartą, vokiečiams – 18 kartų, o japonams – 11 kartų. Tarp visų komplikacijų po kraujo perpylimo PT-GVHD užima paskutinę vietą – 0,14 proc.

Patogenezė

Pagrindiniu PT-GVHD mechanizmu laikomas gyvybingų donoro limfocitų, esančių CK, poveikis recipiento audiniams ir šeimininko imuninės sistemos nesugebėjimas atpažinti ir pašalinti limfocitus dėl ląstelinio imuniteto defekto arba dėl bendro HLA haplotipo. tarp donoro ir recipiento. Paprastai gyvybingus donoro limfocitus atpažįsta ir sunaikina recipiento imuninė sistema.

Įprasto haplotipo atveju donoro limfocitai turi tuos pačius ŽLA antigenus kaip ir recipiento, todėl jie nėra atpažįstami kaip svetimi. Tuo pačiu metu recipiento kraujo ląstelės ir audiniai skiriasi ŽLA antigenais, todėl sukelia imuninį atsaką iš donoro limfocitų. Esant imunodeficito būsenoms, donoro limfocitų imuninio atsako sunkumas yra didesnis nei recipiento, todėl vyksta nekontroliuojamas jų dauginimasis.

Tolesnė patogenezė pagrindinėse stadijose atitinka GVHD po alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos (allo-HSCT), kuri buvo gana gerai ištirta. Donoro limfocitai sąveikauja su antigeną pateikiančiomis recipiento ląstelėmis, dauginasi ir diferencijuojasi į šias T ląstelių subpopuliacijas: Tconl, kurios turi tiesioginį citotoksiškumą dėl granzimų ir perforinų sekrecijos, 1, 2 ir 17 T pagalbininkų tipai, kurie sukelti apoptozę daugiausia per signalizacijos sistemą Fas ligandą.

Aktyvuotos T ląstelės taip pat išskiria daug citokinų, iš kurių pagrindiniai yra naviko nekrozės faktorius, gama interferonas, interleukinai 2, 6, 8, 17, kurie palaiko GVHD išlikimą, taip pat gali pritraukti mieloidines ląsteles recipientes į uždegimas. Tipiškas odos, kepenų, virškinimo trakto ir kraujodaros sistemos pažeidimas atsiranda dėl to, kad šiuose organuose yra daug antigenus pateikiančių ląstelių.

Be to, donoro B ląstelių klonai buvo gauti klonuojant periferinio kraujo limfocitus iš pacientų, sergančių PT-GVHD. B ląstelės gamino citotoksinį IgG, nukreiptą prieš paciento ŽLA II klasės ląsteles. Dėl to sunaikinami tiksliniai audiniai, o tai atsispindi klinikiniame PT-GVHD paveiksle.

Šis sindromas, kai donoro limfocitai atakuoja šeimininko audinį ir sukelia ūminį imuninį uždegimą, yra pagrindinė alogeninių kaulų čiulpų recipientų problema. Tai vadinama transplantato prieš šeimininką liga. PT-GVHD dažniau pasireiškia po kraujo perpylimo pacientams, kurių imunitetas nusilpęs. Tam tikromis aplinkybėmis pacientui gali išsivystyti įgytas ląstelinis imuninis defektas dėl ligos arba dėl gydymo (chemoterapijos, spindulinės terapijos, terapijos gliukokortikosteroidais (GCS) ir kt.).

PT-GVHD taip pat gali pasireikšti imunokompetentingiems pacientams, kai HLA heterozigotinis recipientas gauna kraują iš donoro, homozigotinio pagal vieną iš paciento haplotipų. Šiuo atveju recipientas yra tolerantiškas donoro ląstelėms, kurios įsišaknija, dauginasi ir reaguoja į recipiente esantį antigeną.

Populiacijose, turinčiose mažesnę ŽLA įvairovę, pavyzdžiui, Japonijos populiacijoje, yra didesnis PT-GVHD dažnis, nes yra didesnė tikimybė susidurti su nesusijusiu donoru, turinčiu homozigotinį haplotipą, ir heterozigotiniu pacientu. PT-GVHD dažnis Japonijos populiacijoje yra 10-20 kartų didesnis nei Šiaurės Amerikoje.

Klinikinis vaizdas

Klinikinis PT-GVHD ir GVHD vaizdas po allo-HSCT turi daug bendro. Pralaimėjimas yra daugiasistemio pobūdžio. Tiksliniai organai: oda, virškinimo traktas (GIT), kepenys ir kaulų čiulpai. Pirmieji ligos požymiai, kaip taisyklė, yra karščiavimas virš 38°C (67,5% pacientų) ir odos bėrimas (80,2% pacientų).

Vidutinis intervalas nuo perpylimo iki karščiavimo pradžios yra 4-10 dienų. Vaikams intervalas nuo perpylimo iki karščiavimo pradžios yra vidutiniškai 28 dienos.

Klinikinis odos pažeidimo vaizdas gali būti įvairus – nuo ​​makulopapulinio, eriteminio bėrimo iki hemoraginio pūslinio bėrimo. Bėrimo elementai gali susijungti ir paveikti didelius odos plotus. Dažniau bėrimas atsiranda ant liemens, vėliau išplinta į galūnes, delnų ir padų paviršius.

PT-GVHD pasireiškimai iš virškinimo trakto: pilvo skausmas, įvairaus sunkumo viduriavimas (43,1% pacientų), anoreksija, pykinimas, vėmimas, diskomfortas epigastriniame regione. Kepenų pažeidimas yra periodiškas simptomas. Hepatomegalija sergant PT-GVHD pasireiškia 13,5 % atvejų, citolizės sindromas (padidėjęs transaminazių kiekis) ir (arba) intrahepatinė cholestazė (padidėjęs šarminės fosfatazės, tiesioginio bilirubino kiekis) – 66,4 % pacientų.

Nepaisant PT-GVHD apraiškų ryškumo odoje, virškinimo trakte ir kepenyse, pagrindinis donoro limfocitų organas yra recipiento kaulų čiulpai. Su pancitopenija susijusios komplikacijos yra dažniausia pacientų mirties priežastis. Kaulų čiulpų nepakankamumas pirmiausia pasireiškia leukopenija, neutropenija ir, kaip taisyklė, yra vėlyvas (vidutiniškai 16 dienų) PT-GVHD simptomas. Vaikams intervalas nuo transfuzijos iki leukopenijos yra ilgesnis nei suaugusiems (mediana 43 dienos).

Diagnostika

PT-GVHD diagnozė pagrįsta būdingų klinikinių duomenų deriniu, audinių biopsijos rezultatais pagal GVHD kriterijus, leukocitų chimerizmo ir donoro limfocitų nustatymu recipiento audiniuose. PT-GVHD diagnozė turėtų būti atliekama visiems pacientams, kuriems simptomai pasireiškia per 1–2 mėnesius. po KK perpylimo atsiranda: aukšta temperatūra, odos bėrimai, virškinimo trakto ir kepenų tulžies sistemos simptomai, pancitopenija.

Odos, kepenų, storosios žarnos gleivinės histologiniai tyrimai atliekami, kai dalyvauja šie organai. Diferencinė patologinė ir anatominė diagnozė turi būti atliekama su toksikodermija ir alergine reakcija į vaistus.

Odos pokyčių su GVHD charakteristikos: epidermio bazinių ląstelių vakuolizacija (I laipsnis); mononuklearinių ląstelių infiltracija ir bazinės epidermio membranos degeneracija (II laipsnis); bulių susidarymas (III laipsnis); opiniai odos pokyčiai (IV laipsnis). I ir II laipsnio odos GVHD yra labiausiai paplitę PT-GVHD. Histologinis odos GVHD tyrimas pasižymi apoptozinių figūrų buvimu, T reguliuojančių ląstelių (dažytų FOXP3) ir Langerhanso ląstelių (dažytų CD 1a) kiekio sumažėjimu uždegimo vietoje, o tai išskiria šią dermatozę nuo toksikodermijos. ir reakcija į vaistus.

Histologinis kepenų tyrimas atskleidžia degeneracinius tulžies latakų pokyčius ir periportalinę mononuklearinę infiltraciją.

Storosios žarnos gleivinės histologiniai pokyčiai apima limfocitų infiltraciją su epitelio ląstelių apoptoze arba visišku atskirų kriptų praradimu sunkiomis formomis.

Histologinis kaulų čiulpų tyrimas. Kaulų čiulpų aplazija pasireiškia 22,7% pacientų. Hipoceliuliniai kaulų čiulpai su limfocitine arba histiocitine infiltracija – 17,2% pacientų, sergančių PT-GVHD. Sunki hemofagocitozė yra dažna.

HLA tipavimas Naudojant polimerazės grandininę reakciją (PGR), labai svarbu diagnozuoti PT-GVHD. Paciento periferiniame kraujyje, kaulų čiulpuose ar ląsteliniuose infiltratuose (tiksliniuose audiniuose) esančių donorų ląstelių arba donoro DNR (dezoksiribonukleino rūgšties) aptikimas kartu su klinikiniu vaizdu patvirtina PT-GVHD diagnozę. Paciento donoro DNR identifikavimas patvirtina svetimų ląstelių įsisavinimą.

Kai kuriais atvejais, kai pacientui, sergančiam PT-GVHD, išsivysto neutropenija ir kaulų čiulpų aplazija, neįmanoma gauti „grynos“ DNR (tik paciento DNR) iš periferinio kraujo ir kaulų čiulpų. Tokiais atvejais kaip šeimininko DNR šaltinis yra naudojami alternatyvūs audiniai, tokie kaip odos fibroblastai, plaukai, nagai arba ląstelės, gautos išgraibant žandą. Jei vis tiek neįmanoma išskirti DNR iš recipiento, paciento giminaičiai (tėvai ir broliai) gali būti naudojami kaip alternatyvus DNR šaltinis.

Alelinės diskriminacijos vertinimas labai polimorfiniai žymenys. Donoro chimerizmo nustatymas atliekamas naudojant labai polimorfiškus žymenis – mikrosatellitinius tandeminius kartojimus (STR). Po amplifikacijos reakcijos atliekama kapiliarinė elektroforezė, po kurios analizuojama alelinė diskriminacija naudojant fragmentų analizę.

Ląstelių kariotipo tyrimas pacientas ir donoras. Y chromosomų aptikimas PGR būdu pacientų, kuriems įtariama PT-GVHD, audinių mėginiuose. Limfocitai, perpilti ląstelių CC, gali išlikti gyvybingi, išlikti šeimininko organizme ir nesukelti klinikinių PT-GVHD apraiškų. Šis reiškinys vadinamas mikrochimerizmu. Donoro limfocitų buvimas recipiento organizme be klinikinio vaizdo nepatvirtina PT-GVHD diagnozės.

Mišrus chimerizmas, ty donoro kraujodaros ląstelių buvimas šeimininko organizme, registruojamas pacientams po alogeninės HSC transplantacijos, o tai yra laukiamas gydymo rezultatas. Mikrochimerizmas buvo nustatytas kietųjų organų transplantacijos recipientams, tačiau šiems pacientams GVHD požymių nerasta. Donoro limfocitų buvimas iki 7 dienų be GVHD požymių buvo tiriamas pacientams, kuriems po operacijos buvo perpiltas kraujo produktų.

Diferencinė diagnostika

PT-GVHD yra liga, kurią reikia labai įtarti. Kadangi PT-GVHD yra itin reta komplikacija, gydantys gydytojai klinikinius simptomus pirmiausia sieja su reakcija į vaistus, virusų egzantemus ir autoimuninėmis ligomis.

Dažnai pagrindinė gretutinė diagnozė, kuri yra PT-GVHD pasekmė, yra infekcinės komplikacijos agranulocitozės fone: sunkus sepsis, septinis šokas su dauginiu organų nepakankamumu. Be to, įprastinėje klinikinėje praktikoje PT-GVHD diagnozė nustatoma pavėluotai arba visai nenustatoma teisinga diagnozė.

Todėl PT-GVHD reikia įtarti visiems pacientams, kuriems po neseniai (60 dienų) perpylusio kraujo yra buvę odos bėrimų, karščiavimo, kepenų funkcijos sutrikimo, pancitopenijos ir viduriavimo. Ypač sunku įtarti PT-GVHD naujagimiams. Šios kategorijos pacientų odos bėrimai yra labai dažni (eritema pasireiškia 9-12 proc. pacientų) dėl naujagimio fiziologinės eritemos, inkubatorių naudojimo kūno temperatūrai palaikyti ir fototerapijos. Odos paraudimas ir odos bėrimas gali būti neįvertinti. Ir ilgas laikotarpis nuo transfuzijos iki pirmųjų PT-GVHD pasireiškimų (vidutinis intervalas 4 savaitės) verčia mus laikyti PT-GVHD simptomus neišnešiotumo ar pagrindinės ligos požymiais.

Gydymas

PT-GVHD gydymui tradiciškai naudojami tie patys vaistai, kaip ir GVHD po alo-HSCT: HCT, kalcineurino inhibitoriai (ciklosporinas A, takrolimuzas), antitimocitinis globulinas, intraveninis imunoglobulinas G. Vienas sėkmingo alo-HSCT atvejis. aprašyta literatūroje.

Nepaisant bandymų naudoti naujus vaistus, tokius kaip naviko nekrozės faktoriaus alfa antagonistai ir interleukino-2 receptorių antikūnai, tai reikšmingai nepagerino pacientų, sergančių PT-GVHD, prognozės. Tiek 1990-aisiais, tiek 2000-aisiais išgyvenamumas neviršijo 10 proc.

Allo-HSCT gali būti radikalus gydymo metodas. Tačiau, atsižvelgiant į greitą ligos progresavimą ir prastą pacientų fizinę būklę, HLA tipavimui ir potencialių GCS donorų paieškai dažnai nepakanka laiko. Taip pat yra pavienių pranešimų, kad esant anksčiau surinktiems autologiniams kaulų čiulpams, gali būti taikomas gydymas: GCS, ciklosporinas A, tada kondicionavimas naudojant dideles ciklofosfamido dozes, antitimocitinį globuliną, po to auto-HSCT.

Mirtingumas ir mirties priežastis

Nekontroliuojamos infekcijos – sepsis, kraujavimas ir daugelio organų disfunkcija yra dažniausia mirties priežastis. Mirties laikas yra apie 3 savaites. po pirmųjų PT-GVHD simptomų atsiradimo arba 51 dieną po CC perpylimo. Pacientų, sergančių PT-GVHD, mirtingumas svyruoja nuo 90 iki 100%.

Kraujo komponentai, susiję su PT-GVHD

Iki šiol nebuvo įrodyta, kad užšaldyti CK gali sukelti PT-GVHD, nors juose yra gyvybingų limfocitų po atšildymo. Šviežio kraujo naudojimas yra papildomas PT-GVHD vystymosi rizikos veiksnys. Šviežio kraujo perpylimas (laikymo laikas trumpesnis nei 3 dienos) sukėlė PT-GVHD dažniau nei kraujas, kuris buvo laikomas ilgą laiką (daugiau nei 7 dienas).

Taip gali būti dėl to, kad gyvybingi limfocitai patiria apoptozę ir praranda proliferacinį pajėgumą. Limfocitų skaičius nemažėja, tačiau limfocitų populiacijos paviršinių antigenų CD3, CD4, CD28, CD2, CD45 aktyvumas greitai sumažėja per pirmąsias 24 valandas ir toliau mažėja iki 20% pradinio lygio iki 9 dienos. laikymo sąlygos 4°C temperatūroje. Po 3 savaičių Laikytame kraujyje nebuvo aptikta gyvybingų T ląstelių. 62% pacientų, sergančių PT-GVHD, gavo kraujo, kurio galiojimo laikas buvo trumpesnis nei 72 valandos.

Perpilant ląstelių produktus, pvz., trombocitus, kurių galiojimo laikas yra iki 5 dienų, ir granulocitus, kurie buvo perpilti per 24 valandas po paėmimo, kyla PT-GVHD rizika. Granulocitų perpylimas padidina PT-GVHD išsivystymo riziką, nes jame yra daug (5-10 x 10 x 9) gyvybingų limfocitų. Paprastai granulocitų perpylimai atliekami pacientams, sergantiems neutropenija ir imunosupresija.

Šviežios plazmos perpylimas su palyginti nedideliu limfocitų skaičiumi (1,5 x 10 x 5) taip pat gali sukelti AT-GVHD. Šviežiai užšaldytos plazmos, krioprecipitato, frakcionuotų produktų, tokių kaip albuminas, krešėjimo faktoriaus koncentratai ir intraveninis imunoglobulinas, perpylimas nekelia pavojaus susirgti PT-GVHD.

Nepaisant didelio limfocitų skaičiaus (1 x 10 x 7/l), perpylus krioprezervuotų raudonųjų kraujo kūnelių, nėra dokumentuotų PT-GVHD atvejų.

Bet koks susijusių donorų CC turi didesnę riziką susirgti PT-GVHD dėl bendro donoro ir recipiento haplotipo. Skaičiavimai parodė, kad antrojo laipsnio donorai kelia didesnę riziką susirgti PT-GVHD nei pirmojo laipsnio donorai (broliai, seserys, tėvai, vaikai). Ši rizika padidėja populiacijose, kurių HLA haplotipai yra ne tokie įvairūs, kaip Japonijos populiacija. Tai paaiškina visišką giminaičių kraujo perpylimo Japonijoje draudimą.

Prevencija

Kadangi nėra veiksmingo gydymo, PT-GVHD prevencija yra labai svarbi. Būtina nustatyti rizikos grupės pacientus, kuriems reikia perpilti tik apšvitintų CC. Radiacija slopina donoro limfocitų dauginimąsi ir yra vienintelis veiksmingas būdas užkirsti kelią PT-GVHD.

Švitinimas atliekamas naudojant specialius prietaisus, kuriuose yra gama spinduliuotės šaltinis, kurio pusinės eliminacijos laikas yra ilgas, arba rentgeno spinduliuotė naudojant tiesinį greitintuvą. Švitinimo dozė parenkama taip, kad nepakenktų raudonųjų kraujo kūnelių, trombocitų ir granulocitų funkcijai, tačiau kartu ji turėtų slopinti limfocitų reaktyvumą. Limfocitai yra jautresni radiacijai nei kitos kraujo sudedamosios dalys.

Tyrimai parodė, kad CB švitinimas 25-50 Gy doze yra saugus recipientams ir visiškai slopina T ląstelių dauginimąsi bei apsaugo nuo PT-GVHD. Tačiau spinduliuotė vis dar gali paveikti eritrocitų membraną, o tai pasireiškia kalio ir hemoglobino išsiskyrimu iš ląstelės, kurių koncentracijos žymiai padidėja (K+ nuo 55 iki 100 mmol/l) iki 35 švitinto produkto laikymo dienos. .

Dėl šios priežasties vaikų perpylimo ar mainų transfuzijos CC turėtų būti švitinami tik prieš naudojant. Šis ląstelių kraujo produktų švitinimo poveikis yra rekomendacijos, kad raudonieji kraujo kūneliai būtų švitinami iki 14 dienų nuo gavimo ir saugomi dar 14 dienų po švitinimo, pagrindas. Jei raudonieji kraujo kūneliai apšvitinami per pirmas 24 valandas po gavimo, raudonųjų kraujo kūnelių tinkamumo laikas yra 28 dienos (neapšvitintas kraujas saugomas 42 dienas). Švitinimas 25-35 Gy doze nuo 1 iki 5 dienos neturi įtakos trombocitų kokybei, laikant 7 dienas. Granulocitai gali vidutiniškai susilpninti savo chemotaktinę funkciją vartojant mažas 5 Gy dozes, o šis poveikis tampa kliniškai reikšmingas tik vartojant didesnes nei 10 Gy dozes. Fagocitozė ir granulocitų baktericidinė funkcija sumažėja, kai spinduliuotės dozės didesnės nei 40 Gy.

Rekomendacijos dėl kraujo produktų švitinimo dozių ir indikacijų skirtingoms pacientų grupėms Jungtinėje Karalystėje, JAV ir Japonijoje šiek tiek skiriasi. JAV (American Association of Blood Banks (AABB) ir Didžiojoje Britanijoje (British Council for Standards in Hematology (BCSH) 2010)) reikalinga dozė kraujagyslėms apšvitinti yra 25 Gy, Japonijoje – nuo ​​15 iki 50 Gy. jo švitinimo indikacijos Japonijoje yra daug platesnės nei JAV ir Europoje.

Japonijoje CB švitinimas rekomenduojamas perpylimų metu: pacientams po širdies ir kraujagyslių operacijų – nuo ​​1992 m., onkologinių operacijų – nuo ​​1995 m., recipientams, vyresniems nei 65 metų, pacientams, patyrusiems didelį kraujo netekimą ar patyrusiems sunkią traumą. Prevencinės spinduliuotės veiksmingumas matyti iš Japonijos duomenų. 1981–1986 metais daugiau nei 60 000 pacientų buvo atlikta širdies operacija, iš kurių 96 pacientai sirgo PT-GVHD (0,15%). Susirgimų skaičius didėjo iki 1990 m. Sugriežtinus prevencines priemones, pastebėtas PT-GVHD sumažėjimas.

Leukocitų filtrų naudojimas negali būti laikomas CC švitinimo alternatyva, nepaisant to, kad filtras sulaiko iki 99,9 % leukocitų. Pirmasis pranešimas apie PT-GVHD po leukofiltracijos Hodžkino liga sergančiam pacientui buvo gautas 1992 m. Kaip alternatyva švitinimui, šiuo metu kuriami protokolai naudojant fotocheminius metodus, kuriais siekiama slopinti donoro limfocitų proliferaciją. Ultravioletinis kraujo plazmos ir trombocitų, apdorotų psoralenu, švitinimas sukelia patogenų (virusų ir bakterijų) inaktyvavimą ir T-ląstelių proliferacijos slopinimą.

Išvada

CC perpylimas yra neišvengiamas terapinis įvykis daugelio žmonių gyvenime. Siekiant garantuoti transfuzijų saugumą, visų pirma būtina žinoti klinikinį vaizdą, diagnozę, patogenezę, terapiją ir komplikacijų, galinčių lydėti šį gydymo metodą, prevencijos metodus.

Iki XX amžiaus 90-ųjų. iš 14 083 Japonijoje apklaustų gydytojų 47,4 % nesuprato, kad PT-GVHD gali pasireikšti imunokompetentingiems recipientams. Siekiant užkirsti kelią PT-GVHD, gydytojams buvo išplatinta šimtai tūkstančių brošiūrų, apibūdinančių PT-GVHD sindromą, kopijų.

Nepaisant daugelio patofiziologinių ir terapinių gydymo metodų, PT-GVHD lydi didelis mirtingumas. Todėl informacijos sklaida tarp gydytojų apie PT-GVHD etiopatogenezę, klinikinį vaizdą ir prevencinių priemonių taikymą yra vienintelis būdas sumažinti šios potransfuzinės komplikacijos dažnį.

O. V. Gološčapovas, I. S. Moisejevas, D. E. Pevcovas